华法林是一种双香豆素类衍生物，其疗效明确、价格相对低，一直是临床应用最为经典和广泛的口服抗凝药^[1-2]。因其治疗窗小，易受药物、食物影响，个体差异大等缺点，导致华法林相关出血时有发生^[3-5]。据报道服用华法林抗凝治疗的患者相关出血发生率高达5%~12%，甚至可成为因药物不良反应就诊的主要人群^{[3, 6-9]}。急诊科往往可能是华法林相关出血首诊场所，急诊抢救室更是华法林相关致命性出血主要救治地。迄今，文献报道的急诊科华法林相关出血仍较少^[9-10]，现将温州医科大学附属第一医院急诊科抢救室2017年1月至2020年2月期间收治的华法林相关致命性出血114例作回顾分析，以期引起临床的进一步重视。

共纳入2017年1月至2020年2月期间收治的华法林相关致命性出血患者114例，其中男性72例，女性42例，年龄44~93岁，(69.69±11.39) 岁。病例纳入标准：①18岁以上；②3 d内仍在服用华法林；③急诊抢救收治原因为出血。排除标准：①近期有外伤史；②急性心力衰竭；③脓毒症；④药物或毒物中毒；⑤近1周使用过肝素、低分子肝素等抗凝针剂。本研究已通过温州医科大学附属第一医院伦理审查委员会批准(批件号：2020-114)。

华法林相关致命性出血指服用华法林期间出现的致死性出血和(或)有症状的重要器官或部位出血，如：胃肠道出血、颅内出血、腹腔出血等，和(或)出血需要住院或侵入性操作治疗，和(或)出血导致血红蛋白(hemoglobin，Hb) 水平下降20 g/L，和(或)需要输注超过2个单位红细胞^[10-11]。华法林治疗国际标准化比值(international normalized ratio，INR) 合适目标范围为2.0~3.0^[1]。INR测定值在目标范围内为“达标”，未达到目标范围值下限者为“未达标”，超过目标范围值上限者为“超范围”。按照2019年更新的指南标准^[12]，对患者进行CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分。CHA2DS2-VASc评分总分值9分，其中：充血性心力衰竭1分、高血压1分、年龄≥75岁2分、糖尿病1分、卒中/短暂性脑缺血发作/血栓史2分、血管病变1分、年龄65~74岁1分、性别(女性) 1分^[13]。HAS-BLED评分最高9分，其中：高血压1分、异常的肝肾功能各1分、卒中1分、出血1分、INR值不稳定1分、年龄 > 65岁1分、药物/饮酒各1分^[14]。

使用贝克曼库尔特UniCel DXI800全自动化学发光免疫分析仪测定凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、INR、Hb。PT正常值为11.5~14.6 s；INR正常值为0.85~1.15；Hb正常值为115~150 g/L。

设计表格，记录一般情况、既往脑梗死、基础疾病、既往服药情况、抗凝原因、抗凝种类、服用抗凝药时间、服用抗凝药情况、出现部位、本次就诊时首次化验检查(PT、INR、Hb、血肌酐、转氨酶)、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分等。

应用SPSS 19统计软件，所有计量资料均行正态性检验，正态数据用均数±标准差（Mean±SD）表示，非正态数据用中位数(四分位数)[M（Q_L, Q_U）]表示；计数资料用频数(百分率)表示。计量资料正态数据用t检验；计量资料非正态数据用非参数检验(Wilcoxon秩和检验)。计数资料样本数≥40及理论频数≥5，用卡方检验；样本数≥40及理论频数≥1且 < 5，用校正卡方检验。四格表资料的卡方检验、两样本t检验和两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验用于对比INR超范围组和非超范围组的区别。两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验和两样本t检验用于消化道出血和脑出血特点分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2017年1月至2020年2月期间共收治急诊抢救患者32 040例，其中有正在服用华法林的患者1 158例(3.61%)。华法林相关致命性出血114例分别占急救病例的0.36%(114/32 040)、服用华法林病例的9.84%(114/1 158)。华法林相关致命性出血114例中，消化道出血40例，占急救病例中消化道出血患者的1.25%(40/3 205)；脑出血21例，占急救病例中脑出血患者的0.54%(21/3 857)。

华法林相关致命性出血114例的抗凝病因：①单病因94例，包括心房颤动(atrial fibrillation，AF) 58例，CHA2DS2-VASc评分为3.0 (2.0，4.0)；心瓣膜置换术后22例；起搏器术后2例；肢体血栓3例；肺栓塞6例；左房血栓1例；右室血栓1例；主动脉夹层术后1例。②复合病因20例，包括AF并心瓣膜置换术后10例，AF并起搏器术后4例，AF并肢体血栓3例，AF并左房血栓1例，AF并肠系膜血栓1例，肺栓塞伴肢体血栓1例。因此，抗凝病因中与AF相关77例(67.5%)，CHA2DS2-VASc评分为3.0 (1.5，4.0)；与心瓣膜置换术后相关32例(28.1%)。

114例患者中，女性42例(36.8%)，年龄 > 65岁77例(67.5%)，年龄≥75岁37例(32.5%)，既往使用药物史84例(73.7%)，既往抗血小板治疗37例(32.5%)，不定期监测INR 65例(57.0%)，服用华法林时间≤1个月20例(17.5%)，近期增加剂量29例(25.4%)，HAS-BLED评分4.0(3.0，5.0)。

为明确出血易感因素与INR之间的关系，根据出血就诊首次化验检查INR有无超范围，分为INR超范围组(n=86）和INR未超范围组(n=28），INR未超范围组中INR达标13例，INR未达标15例。INR超范围组较INR未超范围组在既往抗血小板治疗、近期增加剂量、HAS-BLED评分和出血部位上差异有统计学意义(均P < 0.05)，见表 1。

本组病例按主要出血部位分为7类，出血部位分类及特点分析见表 2。出血部位分别为：①消化道出血40例(35.1%)，该组患者PT偏短，INR偏低，Hb最低，HAS-BLED评分最高；Hb和HAS-BLED评分较非消化道出血病例差异有统计学意义(均P < 0.05)，见表 3。②脑出血21例(18.4%)，其中脑干出血2例，小脑出血3例，蛛网膜下腔出血1例，基底节出血6例，端脑出血9例，该组患者PT最短，INR最低，Hb最高，HAS-BLED评分最低；PT、INR、Hb和HAS-BLED评分较非脑出血病例差异有统计学意义(均P < 0.05)，见表 3。③骨骼肌出血14例(12.3%)，其中下肢骨骼肌出血10例，上肢骨骼肌出血3例，腹壁骨骼肌出血1例，该组患者Hb偏低。④口腔出血12例(10.5%)，该组患者PT最长，INR最高，Hb偏高，HAS-BLED评分偏高。⑤腹腔出血11例(9.6%)，该组患者年龄最大，Hb偏低，HAS-BLED评分偏低。⑥咯血10例(8.8%)，该组患者PT偏长，INR偏高，Hb也相对较高。⑦泌尿、生殖道出血6例(5.3%)，其中泌尿道出血5例，阴道出血1例，该组患者年龄最小，抗血小板治疗史比例最高，CHA2DS2-VASc评分偏高。此外，有多部位出血12例，其中2个部位出血11例，3个部位1例，均按患者病情突出的出血部位分别归类到上述7类之中。

114例患者均暂停华法林抗凝治疗，并给予支持、对症治疗。按照华法林相关出血处理要求^{[1-2, 15]}，均酌情应用维生素K1、凝血酶原酶复合物(prothrombin complex concentrate，PCC) 或新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)治疗。其中33例(28.9%)因贫血较重给予输注红细胞。患者经急诊救治后，分别按出血部位、危重程度转相应专科或重症监护室继续治疗。114例患者中死亡或最终因病情危重家属放弃治疗的共12例(10.5%)，其中脑出血6例、消化道出血5例、咯血1例。

华法林目前仍广泛应用于需长期抗凝AF、心瓣膜置换术后、深静脉血栓、肺栓塞等患者中^{[1, 4, 16-18]}。孙永华等^[17]分析102例长期使用华法林患者，前3位抗凝原因分别是AF、下肢静脉血栓、心瓣膜置换术后。白国玉等^[19]分析339例使用华法林患者，抗凝前2位原因为心瓣膜置换术后和AF。朱琳等^[4]分析399例使用华法林患者，抗凝前3位原因为非瓣膜性AF、静脉血栓和心瓣膜病。本研究中使用华法林抗凝前2位病因为AF和心瓣膜置换术后，分别占67.5%和28.1%。2019更新的指南推荐^[12]，当CHA2DS2-VASc评分≥2(男性)或≥3(女性)时口服抗凝治疗(Ⅰa推荐)；当CHA2DS2-VASc评分=1(男性)或=2(女性)时口服抗凝治疗(Ⅱb推荐)。本研究中单病因AF抗凝患者CHA2DS2-VASc评分为3.0(2.0，4.0)，均有很强的抗凝指征。

口服抗凝药发生出血并发症研究已逐渐受到急诊临床关注^[20-23]。华法林相关出血是因药物不良反应就诊的重要原因^{[3, 6-10]}，Budnitz等^[9]报道华法林位列因治疗导致急诊入院的药物之首。本研究显示华法林相关致命性出血的发生率较高，占服用华法林病例的9.84%(114/1 158)。华法林相关出血受年龄、合并症、肾功能、肝功能、体质量指数、PT-INR值、食物中维生素K含量、同时服用药物、环境、种族、基因等多种因素影响^{[1, 3, 5, 10, 24]}。临床上，未按规定监测INR是导致华法林出血最基本的原因之一，医师开具华法林时必须向患者说明按医嘱规定服用并定期监测INR。有研究显示^[6]前6个月稳定INR的患者，仅有38%在后期能维持稳定的INR。本研究病例中未定期监测INR的占57.0%。华法林相关出血易发生在治疗早期或增加剂量时。Shukla等^[24]报道76%的出血发生在治疗后的前3个月。Landefeld等^[7]报道出血并发症第1个月时最高，为3%，1年后下降至0.3%。Majeed等^[25]报道第1个月出血发生率高达11%(281例)。本研究中17.5%患者发生于治疗后的1个月内，25.4%发生于增加剂量时。Comoretto等^[26]分析显示华法林所致出血50%以上患者同时服用的某些药物，如磺胺类(3%)、胺碘酮(21%)、喹诺酮类(21%)、大环内酯类(9%)、血小板聚集抑制剂(14%)、5-羟色胺再摄取抑制剂(6%)、非甾体抗炎药(10%)和降脂药(8%)。本研究中既往使用药物有84例(73.7%)，既往抗血小板治疗有37例(32.5%)。Penttilä等^[27]报道华法林相关出血中男女比例为1 591/958。本研究出血患者男女比例为72/42。

本研究华法林相关致命性出血患者HAS-BLED出血评分高达4.0(3.0，5.0)，属于华法林出血高危人群。分析显示INR超范围组与INR未超范围组比较，在既往抗血小板治疗、近期增加剂量和HAS-BLED评分上差异有统计学意义，提示既往抗血小板治疗、近期增加剂量、HAS-BLED评分高更容易导致INR超范围。INR未超范围组消化道出血比例与INR超范围组相近，脑出血比例高于INR超范围组，提示服用华法林患者尽管INR值在低水平也可能发生致命性消化道出血和脑出血。Singer等^[28]对342例服用华法林致出血(消化道出血和脑出血各占37%和34%)的患者进行分析，发现INR未超范围患者高达66%。

华法林相关的出血报道中，出血部位以消化道出血最多见。Delate等^[29]报道57例华法林相关出血中消化道出血24例，占42.1%。Bleker等^[30]报道消化道出血在华法林相关致命性出血中占39%。本组病例中消化道出血比例为35.1%，分析显示其Hb最低、HAS-BLED评分最高。Singer等^[28]报道脑出血占华法林所致出血的34%，认为脑出血患者Hb含量虽比消化道出血患者高，但具有更高的ICU住院率和病死率。本研究中脑出血占18.4%，Hb最高，病死率最高(6/21)，在死亡(或病危放弃治疗)患者中占比也最高(6/12)。Arachchillage等^[31]报道华法林出血中骨骼肌出血占34/264(12.9%)。本研究病例骨骼肌出血占12.3%，Hb偏低。骨骼肌出血往往不易引起重视，部分患者曾误诊为风湿性关节病，予NSAID药和（或）激素治疗，可能导致出血加重。本研究患者中腹腔出血占9.6%，该组年龄最大，Hb和HAS-BLED评分偏低。王君松等^[32]报道8例小肠壁内血肿合并腹腔出血的服用华法林患者，认为对这一类患者不可轻易手术。

对于华法林相关致命性出血，应立即停用华法林并选用注射维生素K1、PCC、FFP等迅速逆转抗凝^{[1-2, 15]}，调整INR水平。同时应积极找出并治疗出血的病因(如积极的抗溃疡治疗)。对于需要行侵入性操作治疗出血的患者，应先调整INR至安全范围再进行操作。PCC较FFP及维生素K1可更快纠正异常的INR^[33]。

综上所述，华法林是临床较为经典和广泛应用的口服抗凝药，华法林相关致命性出血具有发生率和病死率均较高特点，AF和心瓣膜置换术后是服用华法林抗凝的主要原因。在华法林相关致命性出血中，消化道出血最常见，此类患者Hb最低、HAS-BLED评分最高；脑出血次之，此类患者PT最短、INR最低、Hb最高。INR超范围组与INR未超范围组相比，既往抗血小板治疗、近期增加剂量和HAS-BLED评分高是引起INR超范围主要原因。

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