急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）后的主要毒性在于对胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）的抑制，有机磷（organophosphorus，OPs）进入体内可与ChE结合，形成稳定的磷酰化ChE，使ChE分解乙酰胆碱的能力丧失^[1-2]，从而导致乙酰胆碱在体内大量蓄积，胆碱能神经持续冲动，产生一系列毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状^[3]，严重者常死于呼吸衰竭。ChE活性不仅是AOPP患者病情分级的标准，也是临床判断AOPP患者恢复及治疗效果的一个指标，其值越高，提示患者恢复越快，治疗效果越好。血液灌流（hemoperfusion，HP）治疗可以通过吸附、清除血中毒物，对AOPP患者起到治疗作用^[4]。目前已有研究证实HP治疗是AOPP治疗的有效手段，可有效降低AOPP患者的病死率、保护脏器功能、减少患者并发症的发生、减少住院时间，加速ChE的恢复^[5]。然而，尚不明确的是，对于重度AOPP患者，入院后行几次HP治疗最为理想，是否HP治疗次数越多，患者ChE恢复速度是否越快。因此，本研究通过回顾性分析宁夏医科大学总医院急诊ICU收治的重度AOPP患者临床资料，通过对比未行HP治疗、单次HP治疗和多次HP治疗的AOPP患者体内ChE变化的情况，探讨不同HP治疗策略对AOPP患者的救治价值。

收集自2010年1月至2019年12月在宁夏医科大学总医院急诊ICU救治的187例重度AOPP患者临床资料，诊断符合急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识（2016）^[4]中重度AOPP的诊断标准。本研究通过宁夏医科大学总医院伦理委员会审查（伦理编号：2018-270）。

纳入标准：①中毒至就诊时间≤24 h；②治疗方式符合AOPP诊治临床专家共识中的推荐治疗方案（包含或不包含HP治疗）。

排除标准：①病历资料不完整；②合并其他毒物中毒；③入院前已经在其他医院行HP治疗的患者；④入院前或入院后行心肺复苏的患者；⑤合并外伤患者；⑥既往存在肝脏疾病、肾脏疾病、心脏病史、COPD等慢性病史者；⑦入院前及入院后输注红细胞悬液患者。

采用回顾性病例对照研究，病历的回顾筛选分别由两名具有丰富急性中毒救治临床经验、研究方向为急性中毒的主治医师交叉筛选，筛选条件符合纳入及排除标准。收集的信息包括患者性别、年龄、口服OPs量，入院时及入院后第1、3、5天血清ChE值等。

所有纳入患者的治疗方案包含一般治疗和HP治疗，其中部分患者因患者及家属因素未行HP治疗而单纯给予一般治疗。

一般治疗方案：所有纳入病历的药物治疗方案符合AOPP诊治临床专家共识^[4]中的推荐治疗方案。包括：清水洗胃、药用炭片吸附、20%甘露醇口服导泻、氯解磷定和戊乙奎醚、补液等。

HP治疗方案：入院后4 h内行第一次HP治疗，后续每次HP与前一次HP时间间隔为12 h。

采用R语言（Ver 3.6.3）进行统计分析。由于OPs口服剂量存在部分缺失，为避免直接排除缺失值带来的统计检验效能降低，本研究通过多重插补法（“mice”包）对缺失值进行估算。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）[M(IQR)]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。通过“geepack”包建立广义估计方程（generalized estimating equation，GEE），分析HP次数对ChE的影响，“multcomp”包进行事后多重比较。

如表 1所示，本研究最终纳入159例患者，其中男性60例(37.74%)，女性99例(62.26%)。年龄中位数为33岁，（范围13~75岁）。OPs口服量共有37例数据缺失，未进行缺失值替换前其中位数为75（IQR，60）mL，多重插补后其中位数为80（IQR，70）mL，（范围15~500 mL）。入院时ChE值为290 U/L，最低200 U/L，最高为912 U/L。口服农药种类以敌敌畏最多，乐果次之。

根据AOPP患者入院后HP次数的不同，将患者分为未行HP治疗、1次HP治疗、2次HP治疗、3次HP治疗四组，经多组间的比较结果发现仅有PSS评分及是否死亡组间差异有统计学意义（P < 0.05）。

以AOPP患者入院时、入院后第1、3、5天ChE值为因变量，HP次数、口服OPs量、年龄以及中毒严重度评分（poisoning severity score，PSS）为自变量建立不同GEE，结果发现在未调整的GEE中，单次HP治疗AOPP患者较未行HP治疗的患者ChE水平高745.6 U/L，2次HP治疗者较未行HP者ChE水平高565.81 U/L，3次HP治疗者较未行HP者ChE水平高743.86 U/L，其差异均有统计学意义。考虑到入院时口服OPs量、年龄及PSS评分可能会对AOPP患者胆碱酯酶恢复速度有影响，笔者分别调整入院时口服OPs量、年龄及PSS评分后建立多个GEE，结果发现无论是调整还是不调整口服OPs量、年龄及PSS评分，行HP治疗的AOPP患者ChE恢复速度均较未行HP治疗的患者快（表 3）。然而多重比较结果显示，3次HP治疗和1~2次的HP治疗相比其差异并无统计学意义，而2次HP治疗和1次HP治疗相比，其平均差值亦无统计学意义（图 1~4）。从不同HP次数治疗AOPP患者不同时间点ChE变化的折线图来看，所有患者胆碱酯酶在入院后均呈上升趋势，这种趋势在治疗后1 d更为明显，而行HP治疗的患者上升趋势则较未行HP治疗的患者更为明显（图 5）。

图 1 不同HP次数对AOPP患者胆碱酯酶影响的成对比较（未调整） Fig 1 Paired comparison of the effects of cholinesterase in different HP times AOPP patients(unadjusted)

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图 2 不同HP次数对AOPP患者胆碱酯酶影响的成对比较（调整OPs口服量） Fig 2 Paired comparison of the effects of cholinesterase in different HP times AOPP patients (Adjust the oral dose of OPs)

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图 3 不同HP次数对AOPP患者胆碱酯酶影响的成对比较（调整OPs口服量、年龄） Fig 3 Paired comparison of the effects of cholinesterase in different HP times AOPP patients (Adjust the oral dose of OPs and age)

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图 4 不同HP次数对AOPP患者胆碱酯酶影响的成对比较（调整OPs口服量、年龄及PSS评分） Fig 4 QPaired comparison of the effects of cholinesterase in different HP times AOPP patients (Adjust the oral dose of OPs, age and PSS score)

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图 5 不同HP次数、不同时间点AOPP患者胆碱酯酶变化 Fig 5 Cholinesterase changes in AOPP patients with different HP times and different time points

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本研究通过对重度AOPP患者HP治疗后胆碱酯酶变化的观察，结果发现，无论是否行HP治疗，AOPP患者ChE活力均在治疗后1 d开始明显上升。而无论是单次HP治疗还是多次HP治疗，行HP治疗的患者的ChE恢复速度要明显高于未行HP治疗的患者，这也和相关研究结果一致。HP在AOPP患者中的治疗虽仍有一定的争议，但国内大量血液净化治疗AOPP的病例经验提示，血液净化治疗AOPP效果明显^[6-7]。冉晓等^[8]通过Meta分析结果提示HP可降低AOPP患者的病死率，缩短昏迷时间，以及减少并发症等。在2016年发布的AOPP专家共识中也明确指出，对于重度AOPP患者，应尽早行HP治疗。OPs对胆碱酯酶的抑制机制主要为其进入体内，与胆碱酯酶结合，形成化学性质稳定的磷酰化胆碱酯酶，使胆碱酯酶分解乙酰胆碱的能力丧失，最终导致体内乙酰胆碱大量蓄积，产生先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状。除此之外，已吸收的OPs还可残留在胃肠道、脂肪组织、肝脏等组织器官中，二次释放入血，进一步与胆碱酯酶结合，导致ChE上升缓慢。在这个过程中，HP治疗则通过清除血中残余的OPs成分，阻断OPs与胆碱酯酶继续结合，故而HP治疗的AOPP患者ChE恢复速度更快。这也从另一个侧面证实HP对OPs的吸附作用及治疗作用。目前国内对于AOPP的血液净化治疗方案差异性较大，有研究显示，HP联合血液滤过、血液透析的治疗效果优于单纯行HP治疗的效果，其在胆碱酯酶活力恢复时间、中间综合征发生率、迟发性周围神经病发生率、心肌损伤治疗效果上临床疗效较好^[9-12]。牛军等^[13]通过血浆置换联合HP治疗重度AOPP患者，结果发现重度AOPP患者胆碱酯酶恢复时间缩短，肝肾功能及心肌酶指标的异常有明显的恢复作用。但这些研究并无统一的治疗方案，血液净化治疗方式及频次不统一，实验设计中存在不同程度未考虑的混杂因素，对照组和治疗组初始指标和主要结局差异较大等诸多问题，循证学证据等级低。

虽然HP能够加速AOPP患者ChE的恢复速度，但目前对HP治疗的方案并不统一，治疗频次也无统一标准。在AOPP患者胆碱酯酶的恢复上，多次HP治疗是否优于单次HP治疗也并无明确答案，有研究显示多次HP治疗效果要优于单次HP治疗效果^[14-16]。而本研究结果显示，无论是单次HP治疗还是2~3次HP治疗，在ChE恢复速度上的差异并无统计学意义，提示多次反复HP治疗并不能更进一步提升ChE的恢复速度。而在AOPP并发症的发生上，不同HP治疗次数的AOPP患者间差异亦无统计学意义。不同次数HP治疗的AOPP患者病死率整体上差异有统计学意义，但多重比较结果显示各组间差异无统计学意义。考虑可能与目前AOPP治疗方案的逐渐成熟，并发症以及病死率的发生率相对较低有关。李国强^[17]在综合国内中毒血液净化治疗现状基础上，通过化血液净化治疗中毒的循证依据，提出强化血液净化治疗过犹不及。OPs理化性质、毒物代谢动力学及个体化差异等都会使血液净化治疗的效果出现较大的差异。Roberts等^[18]也通过分析诸多HP治疗AOPP的相关文献中存在的不足，对HP治疗的方式、方法以及其治疗效果提出了疑问。而根据OPs在体内的代谢过程，结合本研究结果，对于大多数重度AOPP的患者，单次的HP治疗可能已经能够达到治疗所需。多次的HP治疗是否价值更大，目前尚无更多的循证学依据支持，需要更进一步的前瞻性研究加以明确。

综上所述，本研究显示HP治疗可加快AOPP患者ChE的恢复速度，但多次反复HP治疗并未显示出更为理想的治疗效果。由于本研究为回顾性的病例对照研究，病例资料来源时间跨度较大，研究设计虽然考虑了不同的混杂因素，但依然可能存在其他未校正的混杂因素以及病例数偏少等缺点，故尚需更多的前瞻性研究来探讨不同HP治疗方案在AOPP治疗中的价值。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突