2021, Vol. 30
2 浙江大学医学院附属第二医院心内科，杭州 310009
细胞自噬（autophagy）是真核细胞内的一种降解过程，其在抵抗致病微生物感染的发生发展过程中也发挥了一定作用。然而，一些病原体如金黄色葡萄球菌、鼠伤寒杆菌、福氏志贺氏菌等进化出了避免自噬或主动破坏其成分的策略，甚至利用自噬体逃避机体免疫应答，以促进自身的存活和复制。金黄色葡萄球菌作为一种常见的细菌病原体，可引起心内膜炎、骨髓炎、肺炎和脑膜炎等多种疾病，具有较高的发病率和病死率。在本篇综述中重点阐述细胞自噬与金黄色葡萄球菌的相互作用及其作用机制，为能否以自噬为靶点建立新型的抗感染策略提供理论基础并做一阐述。
1 细胞自噬的概述细胞自噬是指真核细胞通过生物膜结构包裹自身细胞质中的蛋白质、细胞器等物质，经溶酶体介导降解，从而实现大分子物质回收利用的生物现象[1]。目前自噬通常分为三种不同类型，包括大自噬（形成双膜泡）、伴侣蛋白介导的自噬和微自噬（溶酶体直接吞噬底物）。其中，大自噬（以下简称自噬）受到最广泛的关注。自噬在机体的正常发育以及感染、炎症、肿瘤等多种疾病的发生发展中发挥重要作用[2]。近年来，由于抗生素耐药性的增加和新病原体的出现，以自噬为靶点来调控细菌感染的分子靶向疗法是否有望作为一种替代/辅助治疗策略，引起人们极大的兴趣。继Rikihisa等1984年第一次发现细菌可以诱导自噬之后，细菌感染与细胞自噬之间的关系不断得以阐述[3]。这些研究提示：细胞自噬可能是宿主抵抗细菌病原体的重要防御机制[3-5]，同时，细菌也进化出不同的机制来对抗自噬[6-10]。因此，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S.aureus）感染和细胞自噬之间的相互作用存在争议。鉴于S.aureus感染和细胞自噬之间相互作用的系统性综述目前还未有报道以及S.aureus在社区/院内感染的重要性，我们将着重探讨S.aureus感染和细胞自噬二者之间的关系和相互作用，为能否靶向细胞自噬进而防治S.aureus感染做一阐述。
2 细胞自噬在S.aureus感染过程中的表达当S.aureus感染细胞后胞内自噬水平将会发生何种变化呢？Schnaith等[4]发现，以附属基因调节系统（accessory gene regulation，Agr）基因阳性的野生型S.aureus菌株感染Hela细胞后1.5 h内，细菌定位在rab7阳性的内体中，随后内体表面出现多层膜状结构并发生膜融合，直至感染后3 h细胞内出现特征性的双层膜结构，与自噬体的主要形态标准相符。以自噬标记物LC3来检测细菌的亚细胞分布，发现90%含Agr阳性S.aureus的囊泡在感染后3 h内与LC3发生显著共定位。而使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine, 3-MA）和渥曼青霉素（wortmannin）预处理受感染细胞，这种共定位现象几乎完全被消除[4]。同样，Agr缺失突变导致S.aureus诱导的囊泡，既没有双层膜包裹，也没有与LC3共定位；而使用自噬诱导剂雷帕霉素后，恢复了S.aureus诱导的囊泡与自噬标记物LC3的共定位[4]。这些数据表明，Hela细胞的自噬机制对Agr阳性的S.aureus的感染反应迅速，而Agr缺陷的金黄色葡萄球菌株则难以诱导宿主细胞自噬体的形成。Mauthe及其同事采用相同的金黄色葡萄球菌株分类方法进行研究也得出了相似的结论，相比Agr阴性菌株（sa113），Agr阳性的金黄色葡萄球菌（usa300，hg001）菌株能更有效地被自噬体样空泡所隔离[5]。值得注意的是，S.aureus感染在诱导自噬表达的同时可能影响自噬过程的完整性，即自噬通量（autophagic）。自噬通量涵盖自噬的整个过程，代表自噬过程的流畅性和完整性。在Liu及其同事进行的动物实验中，通过将野生型（wide type, WT）或免疫显性表面抗原B缺失（Δisab）的S.aureus注射至小鼠耳朵，以评估宿主细胞自噬通量水平。研究发现S.aureus感染增加了自噬相关蛋白sqstm1（也称p62）和LC3-II的表达，而isab缺失的菌株则进一步增加小鼠自噬通量水平[6]。综上，入侵的S.aureus和宿主细胞发生相互作用，促进细胞自噬的表达，而这种细胞自噬的产生以及完整性与特定基因如Agr以及isab相关。
3 细胞自噬与S.aureus感染的相互作用及其作用机制S.aureus感染后引起宿主细胞自噬表达增强这种现象的意义，是宿主拟通过细胞自噬来抵抗S.aureus感染，还是S.aureus利用细胞自噬进而逃避宿主的杀伤呢？本文对此进行阐述。
3.1 细胞自噬抵抗S.aureus感染侵入机体的大多数细菌，通过吞噬作用和内吞作用以囊泡（吞噬体/内体）形式进入细胞，后传递至溶酶体进行有效清除。然而一些病原体已经进化出逃离该溶酶体降解的生存策略[7]。在这种情况下，机体通过其他途径消除入侵病原微生物就显得格外重要。研究发现，受感染的宿主细胞能够利用自噬对受损囊泡内和细胞质中游离的病原体进行“二次清除”，这种途径被称为“异种噬菌体”（xenophagy）[8]。A组链球菌（group A streptococcus, GAS）侵入人类上皮细胞后，其利用溶血素O（streptolysin, SLO）[9]从囊泡中逸出，但随后进入细胞质内的GAS诱发细胞自噬增强，通过LC3阳性的自噬体样结构（GcAVS）选择性隔离，并进一步被自噬溶酶体降解[10]。这种自噬消除同样适用于S.aureus，当S.aureus感染人骨肉瘤细胞株时，细胞内自噬体形成，捕获并降解侵入的S.aureus [5]。此外，Zhang及其同事探讨了瑞香素（daphnetin, 一种天然香豆素衍生物）、细胞自噬与S.aureus感染之间的关系。与对照组相比，经瑞香素预处理的小鼠，其肺组织和外周血中的细菌负荷显著降低，肺泡损伤和炎性浸润明显减轻，而自噬抑制剂巴弗洛霉素A1（bafilomycin A1）则会导致瑞香素的这种保护作用的消失。这些结果提示，瑞香素对小鼠金黄色葡萄球菌性肺炎的保护作用与其增强细胞自噬，进而抑制炎症反应及减少细菌负荷相关[11]。因此，在S.aureus感染宿主时，机体利用完整的自噬过程增强对S.aureus的杀伤和降解，减轻感染的严重程度，起到一定的防御作用。
3.2 细胞自噬抵抗S.aureus感染的作用机制细胞自噬作为宿主防御体系组成部分，通过固有免疫应答和适应性免疫应答发挥防御细菌感染的作用。
3.2.1 固有免疫细胞自噬与模式识别受体（pattern recognition receptor, PRRs）在固有免疫反应中相互作用，模式识别受体参与细胞自噬激活，加强机体防御能力，而细胞自噬通过调节PRRs介导的天然免疫信号通路，负性调节炎症反应。据报道，Toll样受体-2 (Toll-like receptor, TLR2)和Toll样受体-6 (Toll-like receptor, TLR6)协同参与了巨噬细胞对S.aureus的识别[12]；其中，TLR2在宿主防御S.aureus感染方面发挥着关键作用[13]。识别细菌后，TLR2除了招募髓样分化因子88（MyD88）活化NF-κB外[14]，还激活巨噬细胞中包括PI3K/Akt和rac1在内的吞噬信号通路，同时活化诱导自噬[15]。进一步研究发现，TLR2的细胞溶质结构能和PI3K亚单位p85（PI3K由p85和p110两个亚单位组成）及rac1结合，通过Akt调节NF-κB的转录激活[16]。而自噬的激活，一方面显著增强巨噬细胞对S.aureus的吞噬作用，另一方面明显下调S.aureus感染诱导的巨噬细胞炎症反应，这与其下调NF-κB依赖的TNF-α/IL-1β的产生有关[17]。此外，细胞内自噬对非专业吞噬细胞的NF-κB活化和炎症也具有负性调节作用[18]。
PRRs的第二个家族Nod样受体（nod-like receptor，NLRs）也和自噬密切相关。在志贺氏菌和单核细胞增多性李斯特氏菌感染过程中，NOD1和NOD2可在质膜处招募Atg16L1，进而诱导自噬体形成抵御细菌入侵[19]。尽管有研究表明，TLR和NOD2的合作可增强宿主对S.aureus感染的防御反应[20], 然而目前尚不清楚在S.aureus感染过程中是否存在相同的机制。至于机体是否可以利用其他PRRs调节细胞自噬进而防御S.aureus感染，还有待于进一步的研究。
3.2.2 适应性免疫细胞自噬增强抗原提呈细胞的MHC-Ⅱ类分子递呈途径，活化CD4+ T细胞，促进适应性免疫反应的发生，进而加强病原菌的清除[21]。除了影响抗原呈递外，细胞自噬能直接作用于T细胞，包括调节T细胞内环境稳定、活化、分化和死亡[22]。当T细胞特异性自噬相关基因Atg7缺陷时，加剧CD4+ T细胞凋亡，下调Th17细胞分化，导致盲肠结扎穿孔术（cecal ligation plus puncture，CLP）诱导的脓毒症小鼠病死率增加[23]。然而，细胞自噬在革兰氏阳性菌如S.aureus引起的脓毒症中是否也同样发挥重要的保护作用目前还不清楚。基于S.aureus感染过程中，Th17细胞及其分泌的效应因子如IL-17A、IL-22等在机体有效控制感染过程中起到重要的作用[24-25]以及细胞自噬能够调节CD4+T细胞的活化以及向Th17的分化，推测细胞自噬可能通过调节CD4+T细胞向Th17细胞分化进而参与机体对S.aureus感染的防御可能是合理的，但需待进一步体内外和（或）细胞实验来证实。
3.3 细胞自噬促进S.aureus感染起初研究者们认为S.aureus是一种经典的细胞外病原体[26]，但后来发现其是一种兼性细胞内病原体，能够侵入并持续存在于多种非专业的吞噬细胞中[27]，导致感染反复发作和迁延不愈。有研究发现，在自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤和渥曼青霉素存在下，S.aureus在Hela细胞内的复制大幅减少，而通过雷帕霉素增强细胞自噬后，因为缺乏Agr导致复制缺陷的S.aureus，其复制功能得到恢复。此外，相比含有Agr缺失突变菌株的囊泡，内含Agr阳性S.aureus的自噬泡与溶酶体关联膜蛋白2（Lysosome-associated membrane protein 2，LAMP-2）共定位降低，提示自噬泡酸化减弱；并且在感染后8~12 h发现，大多数S.aureus（不包括agr缺陷型菌株），主要出现在细胞溶胶中，提示Agr阳性S.aureus抑制自噬体成熟并最终允许细菌从自噬体逃逸到宿主细胞胞质中[4]。值得注意的是，S.aureus也可以操纵专业的吞噬细胞，研究发现S.aureus可以逃避单核细胞、巨噬细胞甚至中性粒细胞等吞噬系统，以促进自身胞内存活并繁殖[28-29]。与组织细胞不同，吞噬细胞是可移动的，这将有助于细菌从感染病灶向全身部位传播。Kate等[30]发现，S. aureus在吞噬细胞内建立生存壁龛以逃避吞噬细胞杀伤并存活，最终有助于传播。这在动物模型中也得到佐证，在MRSA诱导的小鼠肺炎模型中，感染后第1天小鼠肺组织损伤明显，第3天可见明显细菌聚集和肺泡大量炎症浸润；使用3-甲基腺嘌呤阻断细胞自噬后，MRSA感染的肺组织中巨噬细胞数量显著增加，细菌负荷明显减少，肺损伤明显减轻[31]。综上，S.aureus不仅可以利用自噬体完成自我繁殖并延长细菌生存期，还可以破坏自噬体逃逸至胞质溶胶中，增加细菌潜在传播机会。
3.4 细胞自噬促进S.aureus感染的机制S.aureus逃离宿主细胞自噬防御功能并能在细胞内生存和复制的策略，主要集中在以下几方面：
3.4.1 参与调节自噬启动信号通路Natalia等发现，S.aureus胞内感染后，与宿主细胞争夺营养资源，引起细胞内代谢重组，导致宿主细胞出现饥饿状态，从而激活AMPK信号通路进而激活自噬。有趣的是，被感染细胞中检测到的大多数自噬体内不含细菌，而当使用多索霉素（Dorsomorphin）抑制宿主细胞AMPK通路时，细胞自噬水平降低，S.aureus存活率显著下降。这些结果提示自噬的激活是由细胞内病原体诱导的饥饿状态引起，而激活自噬的主要目的是产生能量和获取营养，有利宿主细胞内的细菌存活[32]。此外，研究发现成孔毒素α-溶血素作为S.aureus分泌的外产物，可损伤质膜导致钾外流，引起氨基酸饥饿和能量损失，从而触发氨基酸敏感的一般性调控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2，gcn2），使真核细胞翻译起始因子2α（eukaryotic initiation factor alpha 2, eIF2α）磷酸化，并激活能量传感器AMPK，导致mTORC1失活，最终通过翻译停止和自噬激活来克服穿孔过程中的细胞营养不足[33]。这种反应，一方面帮助宿主细胞在成孔毒素的攻击下存活下来；另一方面，也可能使宿主细胞无意中成为细菌的包容所。以上表明，S.aureus诱导形成的自噬体可以加强宿主细胞的能量产生，并为细菌的复制和生长提供了稳定的营养供给。
3.4.2 阻断自噬溶酶体形成S.aureus释放的α-溶血素通过负性调节环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）及其下游因子鸟嘌呤核苷酸转化因子交换蛋白（exchange proteindirectly activated by cAMP，EPAC）和小GTP酶Rap2b的非典型方式激活自噬[34]，诱导形成具有非酸性特征的自噬体，而这种酸化的丧失有助于避免自噬体与溶酶体的融合，进而保护内化细菌在非降解和非酸性环境中主动复制[35]。此外，S.aureus还可表达免疫显性表面抗原B，抑制自噬体和溶酶体融合[6]。免疫显性表面抗原B是一种细胞表面相关毒力因子，广泛存在于大多数S.aureus[36-37]。另外，Neumann等[38]研究者发现S.aureus能够通过激活MAPK14磷酸化ATG5，从而抑制自噬体与溶酶体的融合以逃避自噬性降解。S.aureus利用上述自噬机制为自身提供复制空间；相反，在自噬不足的细胞中，这些内吞的S.aureus表现出复制缺陷[4]。这些研究提示，S.aureus在宿主细胞中的复制以自噬激活为前提，进而通过阻断自噬溶酶体形成为自身复制创造条件。
3.4.3 从自噬体中逃逸一些S.aureus能以Agr依赖性破坏自噬体，并逃逸到宿主细胞的胞质溶胶中[4]。在Agr调节的相关蛋白中，α-溶血素被认为是介导这种逃逸的主要因素，是允许细菌从自噬体中逃逸所必需的细菌毒力因子[35]。然而，在部分S.aureus中，α-溶血素的表达与细菌的自噬体逃逸能力无关[30]。因此，其他Agr调节因子是否能够操纵S.aureus进行自噬体逃逸，值得进一步研究。
总之，在S.aureus感染过程中，细胞自噬与细菌感染的相互作用可能表现为拮抗或协同，主要取决于以下方面：（1）自噬过程的完整性自噬过程的完整性对于宿主防御尤为重要，当某些S.aureus利用α-溶血素[35]、免疫显性表面抗原B[6]等毒力因子破坏自噬过程，如阻断自噬体成熟，抑制溶酶体融合，妨碍自噬体降解等，自噬体的形成反被病原体所利用，导致感染加重。相反，部分S.aureus感染后诱导的正常细胞自噬通量，则有助于减轻机体感染和组织损伤[30]；（2）细胞自噬的水平细胞自噬的适度激活可增强宿主细胞对病原体的吞噬以及抑制炎症反应[11]，而自噬相关基因缺失引起的细胞自噬水平抑制，将导致机体炎症反应失调以及对病原微生物的敏感性增加[23, 39]。另外，细胞自噬的过度表达也可能对细胞本身造成损伤[40]。由此可见，细胞自噬是一个精密的反应系统，其与S.aureus感染的关系异常复杂，两者的相互作用见图 1。
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| 图 1 细胞自噬与金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus, S.aureus）感染的关系示意图。当S.aureus成功被宿主细胞内化后，部分细菌经吞噬体/内体溶酶体降解途径消除，另一部分细菌利用毒力因子破坏囊泡膜并扩散至胞质溶胶。宿主细胞以受损囊泡内和细胞质中游离的细菌启动自噬途径，同时自噬有助于MHCII类抗原呈递以增强适应性免疫反应。然而，一些S.aureus通过多种机制阻断正常自噬过程，最终避免自噬过程的“二次清除”。注：虚线框为自噬有利致病菌因素，实线框为自噬有利宿主因素。 |
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S.aureus感染与细胞自噬之间呈现出两面性，一方面，机体通过细胞自噬清除S.aureus达到防御作用；另一方面，S.aureus也能通过细胞自噬，在细胞内存活、复制乃至远处传播。总之，细胞自噬与S.aureus感染之间有着复杂的相互作用，进一步深入的研究将为细胞自噬是否可以靶向抗感染带来新的见解。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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