2021, Vol. 30
2 南京医科大学附属儿童医院急诊科，南京 210008
严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency, SCID）为一组危及生命的遗传性疾病，因不同基因异常导致严重T细胞缺乏或功能异常，并伴B细胞功能异常[1-2]，发病率约1/100 000~1/75 000活产新生儿[2]。SCID有两种遗传方式，X-连锁隐形遗传和常染色体隐性遗传，其中X-连锁严重联合免疫缺陷病（X-linked severe combined immunodeficiency, X-SCID）最常见，占SCID的50%~60%[3]。1993年，IL2RG基因突变被证实是X-SCID的主要病因[3]。
儿童急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是弥漫性肺泡-毛细血管膜损伤导致的以非心源性肺水肿和炎症为特征的急性呼吸衰竭[4]，以进行性低氧血症和呼吸窘迫为主要表现。ARDS在儿童中发病率不高，但病死率较高为17%，其中重度ARDS病死率高达33%[5]。ARDS病因复杂，免疫功能低下是儿童ARDS预后不良的主要危险因素[6]。
本文报道自2016年01月01日至2018年12月31日南京医科大学附属儿童医院收治的4例以ARDS为主要表现的X-SCID患儿，归纳其临床资料并行家系分析。本研究经本院医学伦理委员会批准（202012093-1），征得患儿监护人知情同意。
1 资料与方法 1.1 一般情况四例患儿均为男婴，9月龄以内发病，三例既往有感染性疾病病史，两例在ARDS发病前有丙种球蛋白输注史，四例均无阳性家族史（见表 1）。
| 病例 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 性别 | 男 | 男 | 男 | 男 |
| 就诊年龄 | 8个月15天 | 5个月20天 | 3个月18天 | 3个月17天 |
| 主诉 | 咳嗽6 d，加重1 d | 咳嗽1月，气急1周，纳差呕吐5 d | 发热咳嗽7 d，呼吸费力、精神差6 d | 纳差4 d，精神差伴气促、口唇发绀1 d |
| 既往病史 | 2月龄肠炎5月龄肛周脓肿6月龄重症肺炎、类百日咳样综合征、脓毒症、鹅口疮 | 口腔溃疡腹泻病 | 无 | 上呼吸道感染肝功能损害 |
| 个人史 | G2P1（首胎自然流产），足月顺产 | G2P1（首胎社会因素流产)，足月剖宫产 | G1P1，足月顺产 | G1P1，足月顺产 |
| 主要阳性体征 | 气促 | 烦躁、气促、面色青紫、吸气三凹，两肺啰音，心音低钝，肝脾肿大 | 气促、颜面部肿胀、两肺啰音，肝脾肿大 | 精神萎靡、气促、肝脾肿大 |
| 受累脏器 | 肺、肠、肝 | 肺、心 | 肺、心、肝、血液 | 肺、肝 |
| 氧指数 | 18.3 | 22.2 | 26.2 | 30.5 |
| 氧饱和度指数OSI | 12.1 | 15.2 | 16.0 | 23.8 |
| 机械通气时间（d） | 22 | 30 | 30 | 1 |
| 随访时间 | 2个月 | 6个月 | 1 d | 1 d |
| 结局 | 至外院拟行骨髓移植，后失访 | 外院骨髓移植后失访 | 放弃治疗后死亡 | 放弃治疗后死亡 |
四例患儿发病均以肺部感染为主要表现。其中3例起病在1周以内，发展迅速，从支气管炎进展至ARDS仅数小时至2 d。其中例2起病相对较缓，但症状明显加重在1周以内。四例患儿均符合儿童ARDS的诊断标准，且氧指数均≥16或者OSI≥12.3，符合重度儿童ARDS标准[4-7]。四例患儿均呈多脏器功能受损表现，除肺部感染外，3例合并肝功能损害；2例合并心功能不全；1例合并腹泻；一例合并嗜血细胞综合征（见表 1）。
1.3 辅助检查四例患儿中两例表现为白细胞明显增高，两例表现为白细胞降低。排除输血及血制品因素，体液免疫均表现为IgG、IgM、IgA明显下降，细胞免疫表现为T细胞、NK细胞减少和B细胞增多（见表 2）。四例患儿都存在病毒、细菌等多重病原的感染（见表 3），感染灶主要位于肺部，表现为重度ARDS（影像表现见图 1）。另外，例1、例3和例4合并出现转氨酶增高，例3出现胆红素增高；例2和例3出现心肌酶增高；例3病程中出现血红蛋白、血小板下降、铁蛋白升高、纤维蛋白降低、铁蛋白增高，骨髓嗜血现象。
| 病例 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 检查时间 | 丙球后 | 丙球前 | 丙球后5 d | 输血丙球后15 d | 丙球前 | 丙球后14 d |
| 血常规 | ||||||
| 白细胞（×109/L） | 26.74 | 28.17 | 3.98 | 4.59 | 1.17 | 7.88 |
| 淋巴细胞百分比(%) | 64.9 | 21.3 | 14.6 | 23.7 | 37.6 | 9.5 |
| 血红蛋白(g/L) | 105 | 114 | 95 | 102 | 87 | 69 |
| 血小板（×109/L） | 256 | 179 | 117 | 50 | 218 | 134 |
| 体液免疫 | ||||||
| IgG (3.05-6.87）g/L | 2.92 | 1.47 | 11.8 | 2.79 | ＜1.39 | 3.51 |
| IgM（0.31-0.85）g/L | 0.631 | ＜0.189 | ＜0.18 | ＜0.175 | ＜0.175 | ＜0.175 |
| IgA (0.11-0.45) g/L | 0.33 | ＜0.067 | 0.0997 | ＜0.065 | ＜0.065 | ＜0.065 |
| C3 (0.88-2.01) g/L | 0.924 | 1.19 | 1.07 | 1.08 | 1.24 | 1.4 |
| C4 (0.16-0.47) g/L | 0.268 | 0.467 | 0.254 | 0.355 | 0.481 | 0.467 |
| 细胞免疫 | ||||||
| T细胞（59-84）% | 39.28 | 45.04 | 11.79 | 71.98 | 15.23 | 7.14 |
| CD4+T cell（31-60）% | 3.49 | 7.39 | 2.79 | 63.9 | 2.75 | 8.67 |
| CD8+T cell（13-38）% | 31.69 | 38.24 | 8.32 | 16.61 | 10.22 | 2.73 |
| CD4+CD8+细胞（0-3）% | 0.00 | 0.64 | 0.71 | 8.62 | 0.09 | 1.95 |
| NK细胞（6-27）% | 3.22 | 1.07 | 3.69 | 0.24 | 4.12 | 2.67 |
| B细胞（7-22）% | 54.56 | 51.75 | 72.1 | 26.94 | 76.22 | 82.33 |
| CD4+/ CD8+（0.9-3.6） | 0.11 | 0.19 | 0.33 | 3.85 | 0.27 | 3.18 |
| 肝功能 | ||||||
| 谷丙转氨酶（U/L） | 196 | 46 | 8 | 31 | 79 | 129 |
| 谷草转氨酶（U/L） | 191 | 106 | 102 | 66 | 126 | 206 |
| 总胆红素（μmol/L） | 2.15 | 7.65 | 4 | 134.9 | 7.19 | 5.4 |
| 直接胆红素(μmol/L） | 0.63 | 1.99 | 2.2 | 128 | 4.11 | 3.4 |
| 病例 | 病原学检查 | 主要抗感染药物 | 丙种球蛋白 | 抗感染疗程（d） |
| 1 | 巨细胞病毒抗体（CMV-IgM）阳性痰CMV-DNA 7.22×107 copies/mL血CMV-DNA 8.33×103 copies/mL血培养：嗜麦芽寡养单胞菌 | 美罗培南、夫西地酸、更昔洛韦、卡泊芬净 | 使用 | 38 |
| 2 | 血CMV-DNA：2.84×106 copies/mL气管插管末端培养：洋葱伯克霍尔德菌 | 美罗培南、夫西地酸、伏立康唑、万古霉素、更昔洛韦、复方磺胺甲噁唑 | 使用 | 46 |
| 3 | 痰-感染病原高通量基因检测：鲍曼不动杆菌、医院不动杆菌、铜绿假单胞菌、耶氏肺孢子虫、人类疱疹病毒痰培养：阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌血CMV-DNA 6.67×103 copies/mL | 美罗培南、帕拉韦米、复方磺胺甲噁唑、更昔洛韦、伏立康唑、卡泊芬净 | 使用 | 33 |
| 4 | CMV-IgM阳性血CMV-DNA 7.9×105 copies/mL；痰培养：阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌 | 美罗培南、更昔洛韦 | 使用 | 2 |
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| A：例1胸片及胸部CT；B：例2胸片及胸部CT；C：例3胸片及胸部CT；D：例4两次胸片 图 1 4例X-SCID合并ARDS患儿影像学结果 |
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四例患儿均予强有力的抗感染，镇静、镇痛，气管插管机械通气，丙种球蛋白等治疗。存活的两例患儿抗感染时间均超过30 d（见表 3）。病例3持续血液净化共36 h，胸片曾一过性好转，呼吸机参数下调，但持续高热，出现嗜血细胞综合征，加用地塞米松抗炎，症状仍不改善，家长放弃治疗，当日死亡。病例4在入院45 h出现心率下降，家长放弃治疗，拔管15 min后死亡。另两例患儿治疗后症状体征改善出院，随访情况见表 1。
2 分子诊断及家系分析取患儿及家系成员外周血行全外显子或免疫缺陷相关基因检测。分子诊断结果(见表 4)提示例1，例2，例3为IL2RG基因的半合子点突变，均有文献报道过[8-9]。例1和例2的母亲为该致病基因的携带者。例3母亲为正常野生型，该患儿为新发突变。例4先证者为外显子1~4的大片段缺失，其母亲、阿姨、外祖母均存在该基因的杂合缺失。家系分析系谱图见图 2。
| 病例 | 突变基因 | 突变类型 | 突变区域 | 核苷酸 | 氨基酸 | 致病性 | 来源 | 文献是否报道 |
| 1 | IL2RG | 半合子点突变 | exon5 | c.664C > T | p.R222C | 致病 | 母亲 | 有 |
| 2 | IL2RG | 半合子点突变 | exon5 | c.677G > A | p.R226H | 致病 | 母亲 | 有 |
| 3 | IL2RG | 半合子点突变 | exon6 | c.854G＞A | p.R285Q | 可能致病 | 新发突变 | 有 |
| 4 | IL2RG | 半合子大片段缺失 | exon1-4 | del(exon1-4) | 致病 | 母亲 | 无 |
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| 图 2 本研究的四个家系系谱图(A：家系一，B：家系二，C：家系三，D：家系四) |
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X-SCID为一种发病率低、表现凶险、病死率高的一种先天性遗传性疾病，表现为3~6个月龄出现反复严重的感染，如不接受及时的诊治，死亡年龄常小于2岁[9]。本研究四个家系的先证者9月龄以内起病，表现为反复感染、严重的肺部感染并迅速发展为ARDS。其中两例患儿经强有力长时间的抗感染、免疫支持、合理的通气策略及液体平衡维持[10-11]等综合治疗症状改善。病例3在重症感染的基础上并发嗜血细胞综合征加速了病情的恶化，既往国外亦有X-SCID合并嗜血细胞综合征的报道，报道中的患儿死于4月龄[12]。例4为外显子大片段缺失，疾病发展最为迅速，起病2天即死亡。国内外均有文献指出免疫功能低下是儿童ARDS预后不良的主要独立危险因素[4、6]。
IL2RG基因位于Xq13.1，有8个外显子，编码全长为369个氨基酸的蛋白质，为多种细胞因子受体包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体所共有，又被称为共同γ链（common γ chain, γc），分为胞外区、跨膜区及胞内区[3]。目前HGMD数据库共收录IL2RG基因突变200多种，主要发生在IL2Rγ链的胞外区，第3、4、5外显子的突变率较高[13]。本研究中例1、例2及例4的突变位于胞外区，例3突变位于胞内区。IL2RG基因突变导致γC功能缺失，影响细胞膜表面细胞因子结合区域与下游胞内信号分子之间的信号传递，从而影响T细胞发育导致T细胞缺如。但因B细胞活化成熟需T细胞参与，故患儿虽存在一定数量的B细胞，但却无法正常产生免疫球蛋白，故临床上表现为细胞免疫和体液免疫的联合缺陷。正常人外周血淋巴细胞70%为T细胞。X-SCID患儿因T细胞缺乏，一般表现为淋巴细胞绝对值减少、中性粒细胞比例升高[13]。本研究中，剔除血及血制品输注影响外，患儿淋巴细胞绝对值均下降，免疫球蛋白均降低，细胞免疫呈T-B+NK-表型，与大部分X-SCID患儿免疫表型一致[1]。其中例3在多次使用丙种球蛋白后IgG仍明显低于正常。影像学上，该类患儿因T细胞发育受阻，胸部除严重感染外还可表现为无胸腺或小胸腺。本研究中的例3和例4胸片、CT均提示胸腺较小。故对于小年龄男童，肺部感染严重而影像学表现无胸腺或小胸腺者需高度警惕X-SCID的可能。
X-SCID为X连锁隐形遗传，本研究的四个先证者均为男性，家系中其他成员均为无反复重症感染的正常表型，例1母亲曾有自然流产史一次，其他未见胚停、早夭病例。除例3先证者为新发突变外，其他先证者母亲均携带致病基因，例4家系中，先证者外祖母、同卵双生的阿姨同样存在IL2RG基因的大片段杂合缺失，故建议其怀孕前进行遗传咨询，选择产前诊断或第三代辅助生殖技术规避风险。
目前对于X-SCID的治疗主要为造血干细胞移植或基因治疗[14-15]。有研究表明3.5月龄前行造血干细胞移植的成功率是3.5个月龄后移植的4倍[14]，故X-SCID尽早明确诊断十分重要。X-SCID患儿易发生感染，肺部感染易进展为ARDS。ARDS的早期识别、合适的通气策略、合理的药物选择有助于为X-SCID患儿接受造血干细胞移植或基因治疗赢得机会[4]。因X-SCID发病率低，基因筛查难以广泛推广，但对于有家族史、反复或重症感染的患儿应尽早行基因诊断[16]，尤其对于小年龄ARDS男童，需警惕X-SCID的可能性。早期诊断一方面指导预后，尽早行造血干细胞移植或基因治疗，另一方面为家系提供可靠的产前诊断依据作为该病的预防。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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