2021, Vol. 30
2 南华大学第一临床学院，衡阳 421001
深镇静增加ICU患者谵妄发生、延长机械通气时间和ICU停留时间、深静脉血栓、增加病死率[1-2]。2013年PAD指南提出的维持浅镇静可缩短气管插管拔管时间及ICU停留时间[3]。相比标准镇静，早期目标导向的浅镇静（EGDS）策略，可更早更好地维持浅镇静[4]。但浅镇静包括EGDS策略并不能减少ICU谵妄发生率[4-5]，甚至存在部分患者躁动引发医疗不良事件发生、延长机械通气和ICU停留时间延长的风险[6]。2016年Jean-Louis Vincent提出了eCASH理念，即早期舒适化镇痛，最小剂量的镇静剂和最大程度的人文护理[7]，但目前ICU无eCASH理念切实可推行的实施方案，对镇静镇痛药物使用、谵妄的影响到目前为止还没有相关研究报道。本研究以EGDS为对照，通过整合eCASH理念相关要素，观察eCASH理念下的镇静策略对镇静药物使用比率和剂量、谵妄发生、ICU停留时间、ICU费用的影响，探讨其临床可行性和优越性。
1 资料与方法 1.1 伦理证明本研究是一个单中心前瞻性队列研究，该研究得到南华大学附属第一医院伦理委员会赞成批准（伦理编号：LL20200706012）。纳入本研究患者或患者授权代表均签署知情同意书。
1.2 研究设计及人群本研究入选2019年8月至2019年12月入住南华大学附属第一医院综合ICU、适合浅镇静的患者。纳入标准：①入住ICU 18岁以上的患者；②研究开始前未使用镇痛镇静药物。排除标准：①重症颅脑损伤患者；②脑卒中、颅内感染等所致昏迷；③休克患者经复苏及使用升血管活性药后收缩压仍低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或平均动脉压较基础血压下降40 mmHg以上；④妊娠或哺乳期；⑤急性重症肝炎或严重肝疾病（Child-Pugh分级C级）；⑥下列心脏疾患：左心室射血量低于30%，心率低于50次/min；Ⅱ~Ⅲ度心脏传导阻滞；⑦脊柱、不稳定骨盆骨折未外科手术固定患者。剔除标准：①入组后疗程不足24 h的患者；②中途退出。
1.3 镇静方案将入选患者根据相应镇静方案分成对照组和干预组，两组患者镇静之前先评估疼痛。有创机械通气患者采用重症监护疼痛观察工具（critical care pain observation tool, CPOT）评估镇痛，清醒患者采用数字评分法（numeric rating scale, NRS）评估镇痛，镇痛目标NRS或CPOT评分0~2分，即认为已达到充分镇痛，每6 h评估一次。两组患者谵妄评估采用ICU意识模糊评估表（CAM-ICU），每12 h评估一次。镇痛镇静药物经静脉微量泵持续输注。对照组患者镇静目标为12 h内达到里士满躁动镇静评分（Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS）评分-2~+1分，每6 h评估一次。采用以右美托咪定为基础镇静药物，如右美托咪定泵入速度达到0.7 μg/（kg·min）时未达到预期镇静目标，加用丙泊酚进行补救。干预组患者具体方案如下：整合eCASH理念相关要素（早期充分镇痛，最小剂量的镇静剂和最大程度的人文护理），实施舒适充分镇痛、肢体移动/活动、增加医患交流互动、早期开放家属陪护、促进睡眠，如仍有不适或躁动，即RASS评分 > 1分，在此基础上采用右美托咪定或联合丙泊酚按需镇静的策略。具体实施如下：疼痛评估后予充分镇痛，即NRS或CPOT评分为0~2分；早期肢体移动/活动，即入科24 h内物理治疗师每日9：00及15：00行床上四肢肢体运动，无禁忌证者指导患者床上使用脚踏车运动10~15 min，过渡到床旁短时站立，直至下床6~12 min行走，有序开展早期下肢活动；医护每日通过日常查房、疼痛及谵妄评估与患者充分交流；每日10：00-12：00和15：00-17：00各2 h开放家属陪护及交流；集中时段护理以减少夜间对患者的医疗干扰，每日22：00至次日8：00关掉病房照明灯，使用眼罩及耳塞，减少刺激，促进睡眠；以RASS评分-2~+1分为镇静目标，如不能达标，采用右美托咪定为基础的镇静，丙泊酚调节镇静深度，每6 h评估一次。
1.4 结果变量本研究的主要结局指标为各组镇痛镇静药物使用比率及累计每公斤体质量镇痛镇静药物剂。其他次要指标包括：（1）入组后7 d内每日镇静目标RASS -2~+1分达标率；（2）ICU停留期间谵妄发生率，有经过培训的专人于每日上午9点及晚上9点采用CAM-ICU评估工具对入选患者进行评估；（3）各组ICU停留时间及ICU费用。
1.5 统计学方法本研究数据采用IBM SPSS 19.0统计软件包进行处理，正态分布计量资料以均数±标准差（Mean ± SD）表示，组间比较采用采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数[四分位间距][M(IQR)]表示，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitey U）；两组率的比较采用χ2检验或Fisher概率法检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者筛查入组及人口学特征共筛查了2019年8月至2019年12月入住综合ICU的患者，纳入分析的病例为对照组51例，干预组55例。两组患者年龄、体质量、性别构成、病种构成等基线指标相似，数据具有可比性（P > 0.05），见表 1。
| 指标 | 对照组(n=51) | 干预组(n=55) | t/Z/χ2 | P值 |
| 年龄(岁) | 63±16 | 64±14 | -0.390 | 0.697 |
| 性别(男/女, n) | 21/30 | 20/35 | 0.258 | 0.611 |
| 体质量[M(Qr)] | 61.1±10.8 | 60.7±11.7 | 0.164 | 0.870 |
| ALB(g/L) | 32.1±5.4 | 32±6.3 | 0.179 | 0.858 |
| Child-Pugh评分[分, M(Qr)] | 7[6~8] | 7[6~8] | -0.141 | 0.888 |
| 总胆红素[μmol/L, M(IQR)] | 16.4[10.7~26.1] | 14.4[7.9~23.3] | -1.353 | 0.176 |
| ALT[mmol/L, M（IQR）] | 19.5[9.1~38.3] | 17.0[11.6~32.0] | -0.117 | 0.907 |
| AST[mmol/L, M(IQR)] | 28.5[17.0~47.1] | 23.6[16.8~52.6] | -0.537 | 0.591 |
| APACHE-Ⅱ评分(12 h) [分, M(Qr)] | 12.0[10.0~17.0] | 12.0[9.0~15.0] | -0.460 | 0.645 |
| APACHE-Ⅱ评分(24 h) [分, M(Qr)] | 12.0[10.0~15.0] | 12.0[9.0~16.0] | -0.120 | 0.904 |
| SOFA评分(M(Qr), 分) | 7.0[4.0~9.0] | 6.0[4.0~9.0] | -1.302 | 0.193 |
| 病种构成(n, %) | 1.019 | 0.797 | ||
| 脓毒症 | 27(52.9) | 29(52.7) | 0.859 | 0.930 |
| 肺炎 | 6(22.2) | 7(24.1) | ||
| 胆道感染 | 6(22.2) | 9(31.0) | ||
| 腹膜炎 | 10(37.0) | 9(31.0) | ||
| 血流感染 | 2(7.4) | 2(6.9) | ||
| 其他部位感染 | 3(11.1) | 2(6.9) | ||
| 多发伤 | 10(19.6) | 9(16.4) | 0.653 | 1.000 |
| 颅脑外伤 | 2(20.0) | 2(22.2) | ||
| 肺挫伤 | 4(40.0) | 4(44.4) | ||
| 肾挫伤 | 2(20.0) | 1(11.1) | ||
| 软组织挫裂伤 | 2(20.0) | 2(22.2) | ||
| 消化道出血 | 3(5.9) | 2(3.6) | ||
| 其他病因 | 11(21.6) | 15(27.3) | ||
| 合并症(n, %) | 0.735 | 0.918 | ||
| ARDS | 6(31.6) | 8(34.8) | ||
| 感染性休克 | 7(36.8) | 6(26.1) | ||
| 急性肾损伤 | 4(21.1) | 6(26.1) | ||
| 失血性休克 | 2(10.5) | 3(13.0) |
两组患者镇痛目标达标率100%，且两组镇痛目标分值构成比（0分、1分和2分）差异无统计学意义（Z=-1.603，P=0.109）。两组患者镇痛镇静药物使用情况见表 2。结果提示干预组可减少每公斤布托菲诺剂量和镇静药物右美托咪定使用的比率。
| 指标 | 对照组（n=51） | 干预组(n=55) | t/χ2/Z | P |
| 镇痛(n, %) | 24(47.1) | 30(54.5) | 0.593 | 0.441 |
| 布托菲诺(n, %) | 23(45.1) | 28(50.9) | 0.377 | 0.539 |
| 累计每公斤布托菲诺剂量(mg) | 0.40±0.26 | 0.25±0.16 | 2.425 | 0.019 |
| 使用布托菲诺天数[d, M(Qr)] | 3.0[2.0~3.2] | 2.0[2.0~3.0] | -0.131 | 0.258 |
| 镇静(n, %) | 19(37.3) | 9(16.4) | 5.942 | 0.015 |
| 右美托咪定(n, %) | 14(27.5) | 4(7.3) | 7.643 | 0.006 |
| 累计每公斤右美托咪定剂量[μg, M(Qr)] | 5.36[2.30~14.77] | 4.75[1.36~14.56] | -0.425 | 0.671 |
| 使用右美托咪定天数[d, M(Qr)] | 2.0[1.0~2.2] | 1.0[1.0~1.8] | -1.217 | 0.223 |
| 丙泊酚(n, %) | 11(21.6) | 6(10.9) | 2.222 | 0.135 |
| 累计每公斤丙泊酚剂量[mg, M(Qr)] | 10.3[4.1~33.2] | 6.3[4.5~11.6] | -0.905 | 0.366 |
| 使用丙泊酚天数[d, M(Qr)] | 1.0[1.0~3.0] | 1.5[1.0~2.3] | -0.055 | 0.956 |
对照组和干预组患者ICU停留期间发生谵妄例数均为5例，两组谵妄发生率分别为9.8%和9.1%，差异无统计学意义（χ2 =0.016，P =0.900）。相比对照组，干预组谵妄发生的相对风险度（RR）为0.911, 95%CI（0.280~2.964），组间差异无统计学意义。对照组和干预组ICU停留期间无谵妄发生天数分别为1.0(1.0~4.5) d和3.0(1.0~7.5) d，组间差异无统计学意义（Z=-0.849, P=0.396）。
2.4 非机械通气与机械通气亚组分析 2.4.1 非机械通气与机械通气亚组患者镇痛镇静药物使用及谵妄发生情况在非机械通气亚组和机械通气亚组中，ICU停留期间谵妄发生率差异无统计学意义(均P > 0.05)。在非机械通气亚组中，干预组镇静药物使用率及右美托咪定使用率均低于对照组(均P=0.000)。在机械通气亚组中，干预组累计每公斤布托菲诺剂量低于对照组(P=0.004)；其次，干预组右美托咪定使用率及累计每公斤丙泊酚剂量均低于对照组(P < 0.05)。见表 3。
| 指标 | 非机械通气亚组(n=75) | 机械通气亚组(n=31) | |||||
| 对照组(n=34) | 干预组(n=41) | P值 | 对照组(n=17) | 干预组(n=14) | P值 | ||
| 24 h APACHE-Ⅱ评分(分) | 13.3±6.1 | 12.8±4.4 | 0.642 | 13.2±4.5 | 14.1±5.6 | 0.621 | |
| 24 h SOFA评分(分) | 7.8±3.2 | 6.5±2.8 | 0.079 | 6.9±2.8 | 6.2±3.4 | 0.515 | |
| 谵妄发生率(n, %) | 4(11.8) | 2(4.9) | 0.277 | 1(5.9) | 3(21.4) | 0.206 | |
| 镇痛(n, %) | 10(29.4) | 16(39) | 0.000 | 14(82.4) | 13(92.9) | 0.607 | |
| 布托菲诺(n, %) | 9(26.5) | 14(34.1) | 0.000 | 14(82.4) | 13(92.9) | 0.607 | |
| 累计每公斤布托菲诺剂量[mg/kg, M(Qr)] | 0.15[0.13~0.31] | 0.21[0.15~0.30] | 0.311 | 0.48±0.25 | 0.24±0.13 | 0.004 | |
| 使用布托菲诺天数(d) | 2.0±0.8 | 2.8±1.5 | 0.205 | 3.2±1.5 | 2.7±1.4 | 0.419 | |
| 镇静(n, %) | 8(23.5) | 3(7.3) | 0.000 | 11(64.7) | 6(42.9) | 0.224 | |
| 右美托咪定(n, %) | 6(17.6) | 3(7.3) | 0.000 | 8(47.1) | 1(7.1) | 0.021 | |
| 累计每公斤右美托咪定剂量(μg/kg) | 8.29±10.01 | 6.64±8.87 | 0.817 | 13.1±17.0 | 7.6 | - | |
| 使用右美托咪定天数[d, M(Qr)] | 1.5(1~2.5) | 1.0(1~1.5) | 0.564 | 2.1±1.0 | 1 | - | |
| 丙泊酚(n, %) | 3(8.8) | 1(1.3) | 0.000 | 8(47.1) | 5(35.7) | 0.524 | |
| 累计每公斤丙泊酚剂量(mg) | 2.5±1.6 | 24.2 | - | 21.6±13.4 | 5.6±1.9 | 0.025 | |
| 使用丙泊酚平均天数(d) | 1 | 2 | - | 1.9±0.8 | 1.4±0.5 | 0.286 | |
根据RASS评分-2~+1分定为镇静目标，如24 h内RASS评分≥1次未在目标评分范围定义为未达到目标镇静。结果显示，在非机械通气和机械通气亚组中，入组后第1天至第7天，对照组和干预组患者目标RASS评分-2~+1分达标率差异无统计学意义(P > 0.05)。各亚组除第1天目标RASS评分达标率稍低外，在随后的时间内目标RASS评分达标率均有增高。具体见图 1，图 2。另外，在各亚组中，对照组和干预组每日RASS评分达标各分值（-2分、-1分、0分和+1分）构成差异无统计学意义（均P > 0.05）。
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| 条图中数字代表当日达到目标RASS评分（-2~+1分）的总例数。 图 1 非机械通气患者目标RASS评分达标率 |
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| 条图中数字代表当日达到目标RASS评分（-2~+1分）的总例数。 图 2 机械通气患者目标RASS评分达标率 |
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在非机械通气亚组和机械通气亚组中，对照组和干预组患者ICU停留时间和ICU费用组间差异无统计学意义（P > 0.05），见表 4。
| 指标 | 非机械通气亚组(n=75) | 机械通气亚组(n=31) | |||||
| 对照组（n=34） | 干预组(n=41) | P值 | 对照组（n=17） | 干预组(n=14) | P值 | ||
| ICU停留时间[M(IQR), h] | 58.8(40.8~93.0) | 62.3(45.8~110.6) | 0.422 | 76.5(50.5~115.3) | 57.0(42.1~107.1) | 0.331 | |
| ICU费用[M(IQR), 万元] | 1.51(1.14~1.91) | 1.55(1.02~2.90) | 0.664 | 1.95(1.58~3.53) | 1.57(1.25~2.96) | 0.219 | |
eCASH代表了一个以患者为中心的ICU治疗的范例[7]。本研究结果提示，对于适合浅镇静的患者，相比EGDS策略，以eCASH理念为基础的镇静策略可以减少ICU患者镇痛药物剂量及右美托咪定物使用率；其中尤其可以减少机械通气患者镇痛镇静药物剂量；同时并没有显著增加谵妄发生、ICU停留时间及医疗成本。这可能得益于增加的人文关怀措施及康复措施。
有研究显示谵妄发生率在32%~87%[8-9]。谵妄发生与疾病严重程度、是否机械通气、ICU停留时间等因素相关[10-12]。其显著增加危重患者病死率、ICU停留时间、机械通气时间及长期认知行为功能障碍[13-15]。本研究中，干预组和对照组患者谵妄发生率分别为9.8%和8.9%，显著低于现有研究报道，可能与以下因素有关：①纳入研究的病例病情相对较轻，两组APACHE-Ⅱ评分分别为12.0[10.0~15.0]和12.0[9.0~16.0]。②两组机械通气患者病例数所占比例不高，均未超过相应各组的1/3。③两组患者ICU停留时间均较短，中位数约60 h。提示随上述危险因素减少，谵妄发生亦相对减少。目前浅镇静对谵妄的影响还存在争议，有研究提示浅镇静不能降低ICU患者谵妄发生率[4-5, 16]，有引发医疗不良事件发生、延长机械通气的风险。本研究干预组和对照组谵妄发生率均显著低于现有研究报道，除以上提到的三种因素外，可能还存在都运用了右美托咪定实施了浅镇静的原因。研究认为右美托咪定可一定程度上预防谵妄发生，但具体机制目前还不清楚，动物研究发现右美托咪定通过能减轻脑组织炎症反应、氧化应激及细胞凋亡等机制发挥脑保护作用[17]。
近年早期康复理念开始运用于各类患者治疗方案中，从神经康复到ERAS（外科术后快速康复）均有推荐。2018年《神经重症康复中国专家共识》ABCDEF超早期标准化康复理念提出早期移动和\或运动练习[18-20]；2010年NICE指南、2013年英、美胸科协会肺康复指南[21, 22]都指出肺康复锻炼主要是肢体训练，下肢训练更重要。我们在本研究中有序开展早期下肢活动，由于ICU患者病情较重、护理难度大、家属缺乏足够培训、患者的依存性不够等原因，难以达到“至少每次30 min，每周5次”的目标。下一步制定可实施的重症患者早期下肢移动和运动方案仍需探讨。
本研究提出的充分镇痛、肢体移动/活动、增加医患交流互动、早期开放家属陪护、促进睡眠、按需镇静，拟实现eCASH理念，达到最小化镇静药物，最大化人文关怀。镇静药物使用比率和剂量减少可能与本镇静方案增加了较多非药物措施有关，同时提示部分ICU患者可能对镇静药物无明显需求。可能本方案只注重了eCASH概念舒适化镇痛，最小剂量镇静及最大人文关怀相关要素，但未有效整合成临床可实施的集束化方案，仍需在临床实施过程进一步优化。同时也存在相应措施单一，加强疼痛管理培训等需要从多方面着手处理[23-24]。
当然，本研究为前瞻性队列研究，难以控制可能存在偏倚，样本量相对偏少，还需进一步随机对照研究进一步证实。相比EGDS策略，以eCASH理念为基础的镇静策略可以减少ICU患者镇痛药物剂量及右美托咪定物使用率；其中尤其可以减少机械通气患者镇痛镇静药物剂量；同时并没有显著增加谵妄发生、ICU停留时间及医疗成本。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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