2021, Vol. 30
2 河南省人民医院(郑州大学人民医院)心脏重症监护室 450003
2 Coronary Care Unit, Henan Provincial People's Hospital(People's Hospital of Zhengzhou University), Zhengzhou 450003, China
不稳定性心绞痛(unstable angina, UA)是一种常见的急性冠脉综合征，其病理机制主要是冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发血栓形成的心脏急性缺血事件，在我国其发病率呈逐年增长态势[1]。低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)是斑块形成的核心，也是影响斑块稳定与否的主要因素。目前对于这类患者调脂治疗国内外指南存在争议，美国指南建议"强化他汀"治疗，即对于该类患者起始用高强度最大耐受量的他汀类药物，中国指南建议"强化降脂"治疗，使LDL-C达标(治疗后极高危患者LDL-C＜1.8mmol/L，超高危患者LDL-C＜1.4mmol/L，或较基线降低50%以上)[2]；欧洲也要求使该类患者LDL-C达标，其标准更严格，要求治疗后LDL-C＜1.4mmol/L且较基线降低50%以上[3]。但何种调脂方案对患者更获益，更适合我国目前现状，目前仍不甚清楚。血管内皮功能障碍是冠状动脉粥样硬化性心脏病的始动因素，贯穿动脉粥样硬化全过程，也是动脉硬化向严重心血管终点事件进展的重要因素，能够反映斑块的稳定状态，对预后及不良事件的发生有一定预测价值。本研究对不同调脂方案干预的不稳定性心绞痛患者进行随访，观察降脂效果、缺血事件发生及血管内皮功能和炎症指标的变化，并对安全性指标进行比较，探索适合这类患者的降脂方案。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为前瞻性研究，遵循入选标准和排除标准，连续入选2018年9月至2019年5月河南省人民医院就诊的不稳定性心绞痛患者375例，根据随机数字表法随机分为三组，分别为常规治疗组、强化他汀组和强化降脂组，每组125例。常规治疗组给予阿托伐他汀20mg/d或瑞舒伐他汀10mg/d；强化他汀组给予阿托伐他汀40mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d；强化降脂组起始给予阿托伐他汀20mg/d或瑞舒伐他汀10mg/d，1个月随访不达标者给予阿托伐他汀40mg/d或瑞舒伐他汀20mg/d，3个月随访仍不达标者加用依折麦布10mg/d治疗。
纳入标准：①年龄≥18岁；②符合中华医学会心血管病学分会制定的《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南(2016)》的诊断标准[4]。
排除标准：①感染、肿瘤、全身免疫性疾病、严重肝肾疾病；②难治性高血压；③严重心肺肾功能不全；④除糖尿病外其他内分泌疾病者；⑤2个月内服用叶酸、B族维生素者；⑥正在参与其他临床试验者；⑦正在接受强化他汀和强化降脂治疗者；⑧对他汀过敏者。
本研究已通过河南省人民医院伦理委员会审核。伦理批号：(2020)伦审第(01)号。
1.2 资料收集所有患者入院后均收集其病史及一般资料，包括性别、年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)，收缩压、舒张压、既往疾病史(包括高血压、糖尿病史等)、既往行冠脉血运重建情况以及用药情况。患者入院时，清晨空腹静脉采血，检测肝肾功能、肌酶、血脂四项、糖化血红蛋白(HbA1c)、超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein, hs-CRP)等指标。1个月、3个月和6个月随访时记录用药情况、肌痛、药物不耐受及心血管事件发生情况等，应用无创血管内皮功能检测仪(EndoPAT-2000)检测血管内皮功能。清晨空腹静脉采血，检测肝肾功能、肌酶、血脂四项、hs-CRP等指标。血脂四项检测包括LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterin, HDL-C)、甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)。
LDL-C达标定义为LDL-C＜1.8mmol/L或较基线降低50%以上。
心血管事件定义为发生急性心肌梗死、不明原因猝死或缺血性胸痛发作频繁需要再次住院治疗。
1.3 血管内皮功能检测患者晨起空腹，停止静脉应用血管活性药物至少12h，平卧于检查床上休息30min以上。双手臂放松平放于身体两侧与心脏相同的高度，将充气袖带佩戴在非惯用侧上臂，再将两个生物传感器分别佩戴在双手食指上，仪器自动通过管道为探针指套充气，使其压力均匀地包裹于食指指端，此时软件会记录下通过探针内传感器的指端动脉血管床血流信号，待指端血管床血流信号稳定后，开始15min的血管内皮细胞功能测定，首先记录5min指端血管床血流作为基线信号，然后快速充气袖带使压力维持>200mmHg(1mmHg=0.133kPa)，阻断肱动脉血流，使一侧指端血流信号消失，记录5min，再快速将袖带放气使压力归零，指端血流信号恢复后再记录5min，测试结束，利用仪器专用软件计算内皮功能评估指数，即反应性充血指数(reactive hyperemia index, RHI)，RHI≥1.67为正常，RHI越小，表示血管内皮功能障碍越重。
1.4 统计学方法应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。计数资料以频数(百分率)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 三组患者临床一般资料比较如表 1所示，本研究共入组375例，其中男性289例(77.1%)，女性86例(22.9%)。年龄(63.9±10.03)岁，人群中高血压患者205例(54.7%)，糖尿病患者96例(25.6%)，25例(6.7%)曾有心肌梗死病史，14例(3.7%)曾行冠状动脉搭桥术。三组患者从年龄、性别、BMI、高血压病史及血压水平、糖尿病史、吸烟史、既往血运重建情况和用药情况比较均差异无统计学意义。经过半年随访，常规治疗组124例完成随访，完成率为99.2%；强化他汀组119例完成随访，完成率95.2%；强化降脂组108例完成随访，完成率为86.4%。
| 指标 | 常规治疗组(n=125) | 强化他汀组(n=125) | 强化降脂组(n=125) | 统计值 | P值 |
| 男性(例，%) | 96(76.8) | 99(79.2) | 94(75.2) | 0.573 | 0.751 |
| 年龄(岁, Mean±SD) | 63.6±10.9 | 64.3±9.4 | 63.9±9.8 | 0.150 | 0.859 |
| BMI(kg/m2) | 22.9±3.1 | 22.5±3.2 | 22.8±3.2 | 0.540 | 0.584 |
| 高血压(例，%) | 68(54.4) | 66(52.8) | 71(56.8) | 0.409 | 0.815 |
| 收缩压(mmHg, Mean±SD) | 131±22 | 130±19 | 129±28 | 0.230 | 0.795 |
| 舒张压(mmHg, Mean±SD) | 76±11 | 76±10 | 75±13 | 0.320 | 0.726 |
| 糖尿病(例，%) | 31(24.8) | 33(26.4) | 32(25.6) | 0.084 | 0.959 |
| 既往心梗史(例，%) | 8(6.4) | 6(4.8) | 6(4.8) | - | 0.810 |
| HbA1c(%, Mean±SD) | 6.63±1.81 | 6.59±2.09 | 6.62±2.14 | 0.010 | 0.987 |
| 既往服用他汀(例，%) | 32(25.6) | 29(23.2) | 27(21.6) | 0.564 | 0.754 |
| 吸烟(例，%) | 62(49.6) | 65(52) | 63(50.4) | 0.149 | 0.928 |
| 介入(例，%) | 105(84) | 103(82.4) | 108(86.4) | 0.764 | 0.682 |
| 冠脉搭桥(例，%) | 5(4) | 6(4.8) | 5(4) | - | 0.937 |
| 药物情况(例，%) | |||||
| 阿司匹林 | 115(92) | 118(94.4) | 116(92.8) | 0.579 | 0.749 |
| ADP受体抑制剂 | 107(85.6) | 101(80.8) | 103(82.4) | 1.055 | 0.590 |
| 抗凝药物 | 64(51.2) | 58(46.4) | 61(48.8) | 0.576 | 0.750 |
| ACEI/ARB | 57(45.6) | 54(43.2) | 61(48.8) | 0.795 | 0.672 |
| β受体阻滞剂 | 59(47.2) | 61(48.8) | 56(44.8) | 0.407 | 0.816 |
| 钙通道阻滞剂 | 7(5.6) | 8(6.4) | 10(8) | - | 0.741 |
| 硝酸酯类 | 76(60.8) | 69(55.2) | 74(59.2) | 0.856 | 0.652 |
| 注：BMI为体质量指数，HbA1c为糖化血红蛋白，ADP为二磷酸腺苷，ACEI为血管紧张素转化酶抑制剂，ARB为血管紧张素受体拮抗剂 | |||||
如表 2所示，随着治疗时间的延长，三组患者LDL-C水平均逐渐下降。治疗1个月、3个月和6个月，常规治疗组LDL-C降幅分别为13.6%、25.4%和28.4%；其达标率分别为16.8%、26.6%和31.5%。强化他汀组LDL-C降幅分别为16.1%、35.0%和39.9%；其达标率分别为27.2%、40.2%和43.7%。强化降脂组LDL-C降幅分别为13.9%、35.6%和43.0%；其达标率分别为16.3%、39.1%和48.1%。三组LDL-C降幅，强化他汀组和强化降脂组在治疗3个月时均明显优于常规治疗组(q=8.862, P＜0.01和q=9.699, P＜0.01)，在6个月时也较常规治疗组明显降低，且强化降脂组降幅优于强化他汀组(q=4.332, P＜0.01)；三组LDL-C达标率，强化他汀组在1个月时明显高于常规治疗组(χ2=3.939, P=0.047)和强化降脂组(χ2=4.63, P=0.031)，3个月后强化他汀组和强化降脂组之间差异无统计学意义，均优于常规治疗组。由此可见，强化他汀组降低LDL-C更快，而强化降脂组降低LDL-C降幅更明显。
| 指标 | 治疗前 | 治疗1个月 | 治疗3个月 | 治疗6个月 | |||||||||||||||||||
| 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | ||||
| 人数 | 125 | 125 | 125 | - | - | 125 | 125 | 123 | - | - | 124 | 122 | 115 | - | - | 124 | 119 | 108 | - | - | |||
| LDL-C(mmol/L) | 3.08±0.68 | 3.11±0.73 | 3.09±0.72 | 0.06 | 0.944 | 2.66±0.41 | 2.61±0.53 | 2.66±0.57 | 0.40 | 0.668 | 2.29±0.29 | 2.02±0.37a | 1.99±0.35a | 29.1 | ＜0.01 | 2.21±0.25 | 1.87±0.29a | 1.76±0.27ab | 89.21 | ＜0.01 | |||
| LDL-C达标率(例，%) | 11（8.8） | 8（6.4） | 10（8） | 0.523 | 0.77 | 21（16.8） | 34（27.2）a | 20（16.3）b | 5.90 | 0.052 | 33（26.6） | 49（40.2）a | 45（39.1）a | 6.11 | 0.047 | 39（31.5） | 52（43.7）a | 52（48.1）a | 7.32 | 0.026 | |||
| HDL-C(mmol/L) | 0.97±0.21 | 1.00±0.22 | 0.99±0.19 | 0.68 | 0.507 | 1.12±0.20 | 1.18±0.23 | 1.16±0.21 | 2.55 | 0.079 | 1.3±0.25 | 1.37±0.28 | 1.35±0.29 | 2.14 | 0.119 | 1.25±0.20 | 1.61±0.21a | 1.56±0.22a | 104.68 | ＜0.01 | |||
| TC(mmol/L) | 4.35±0.76 | 4.32±0.86 | 4.37±0.66 | 0.14 | 0.873 | 3.98±0.89 | 3.99±0.80 | 4.01±0.82 | 0.04 | 0.96 | 3.69±0.91 | 3.69±0.62 | 3.63±0.67 | 0.25 | 0.777 | 3.63±0.69 | 3.57±0.53 | 3.46±0.60a | 3.92 | 0.207 | |||
| TG(mmol/L) | 1.86±0.77 | 1.86±0.85 | 1.83±0.91 | 0.05 | 0.949 | 1.66±0.61 | 1.64±0.55 | 1.64±0.62 | 0.05 | 0.954 | 1.69±0.69 | 1.57±0.67 | 1.56±0.74 | 1.30 | 0.273 | 1.57±0.55 | 1.51±0.52 | 1.39±0.49a | 3.51 | 0.031 | |||
| hs-CRP(mg/L) | 8.11±5.14 | 8.14±4.66 | 8.13±4.34 | 0 | 0.998 | 6.95±3.74 | 5.73±2.26a | 6.47±3.69 | 4.34 | 0.014 | 6.65±2.44 | 5.39±2.76a | 5.64±2.36a | 8.54 | 0.002 | 6.12±2.89 | 5.01±2.48a | 5.12±2.52a | 6.47 | 0.02 | |||
| RHI | 1.35±0.27 | 1.39±0.22 | 1.32±0.33 | 2.01 | 0.136 | 1.47±0.35 | 1.57±0.29a | 1.49±0.34 | 3.26 | 0.04 | 1.56±0.25 | 1.66±0.21a | 1.62±0.17a | 6.84 | 0.001 | 1.64±0.18 | 1.79±0.32a | 1.75±0.26a | 10.95 | ＜0.01 | |||
| 缺血事件发生率(例, %) | - | - | - | 0 | 0 | 0 | 4（3.2） | 0 | 1（0.9） | 5.01 | 0.082 | 6（4.8） | 2（1.7） | 3（2.8） | 2.06 | 0.357 | |||||||
| 注：LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，TC为总胆固醇，TG为甘油三酯，hs-CRP为超敏C反应蛋白，RHI为内皮功能评估指数；与常规治疗组相比，aP＜0.05；与强化他汀组相比，bP＜0.05 | |||||||||||||||||||||||
对于HDL-C，治疗6个月时，强化他汀组和强化降脂组均明显高于常规治疗组(q=18.913, P＜0.01和q=15.884, P＜0.01)，其两组间差异无统计学意义(q=2.537, P>0.05)。对于TC和TG，强化降脂组在6个月时降低幅度明显高于常规治疗组(q=3.864, P＜0.05和q=3.705, P＜0.05)，与强化他汀组相比差异无统计学意义。
对于hs-CRP和RHI，强化他汀组在治疗1个月时已经改善明显，优于常规治疗组(q=4.133, P＜0.05和q=3.412, P＜0.05)，与强化降脂组比较差异无统计学意义。治疗3个月和6个月时，这两个指标在强化他汀组和强化降脂组均与常规治疗组差异有统计学意义(均P＜0.01)。
对于心血管事件发生率，从治疗3个月开始强化他汀组和强化降脂组显示出发生率降低的趋势，但三组相比差异无统计学意义(均P>0.05)。
2.3 三组患者治疗前后安全性比较治疗期间，停药比例在治疗6个月时，强化他汀组和强化降脂组明显高于常规治疗组(χ2=4.488, P=0.03和χ2=5.039, P=0.02)。随访期间，谷丙转氨酶及肌痛发生率三组比较差异均无统计学意义，三组随访均未发现肌酸激酶升高，见表 3。
| 指标 | 治疗1个月 | 治疗3个月 | 治疗6个月 | ||||||||||||||
| 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | 常规治疗组 | 强化他汀组 | 强化降脂组 | 统计值 | P值 | |||
| 人数 | 125 | 125 | 123 | - | - | 124 | 122 | 115 | - | - | 124 | 119 | 108 | - | - | ||
| ALT升高3倍以上 | 0 | 1(0.8) | 0 | 2.005 | 0.367 | 0 | 1(0.8) | 1(0.9) | 1.055 | 0.59 | 1(0.8) | 2(1.7) | 1(0.9) | 0.475 | 0.789 | ||
| 肌痛发生率 | 0 | 2(1.6) | 0 | 1.995 | 0.369 | 1(0.8) | 2(1.6) | 1(0.9) | 0.477 | 0.788 | 1(0.8) | 2(1.7) | 2(1.9) | 0.533 | 0.766 | ||
| CK升高4倍以上 | 0 | 0 | 0 | - | - | 0 | 0 | 0 | - | - | 0 | 0 | 0 | - | - | ||
| 停药率 | 0 | 0 | 0 | - | - | 0 | 1(0.8) | 1(0.9) | 1.055 | 0.59 | 0 | 6(5.04)a | 6(5.56)a | 6.832 | 0.033 | ||
| 注：ALT为谷丙转氨酶，CK为肌酸激酶；与常规治疗组相比，aP＜0.05;与强化他汀组相比，bP＜0.05 | |||||||||||||||||
ACS是急性心脑血管疾病中病死率最高的一类。过去几十年来，ACS发病率和病死率持续攀升，目前已成为我国主要的疾病死因[5]，UA是ACS的主要组成部分。长期以来，虽然在其救治方面取得一定成绩，但是目前仍未扭转其高发病率和高病死率的现状。研究表明，仅通过开通血管，无论是介入治疗还是行冠脉搭桥对UA的发病率和病死率影响均是有限的[6]，而针对病因的治疗尤为重要。UA主要病理机制是冠脉内斑块不稳定所致，而LDL-C是斑块形成的核心[7]，先前临床试验表明升高的LDL-C是UA的主要原因之一，且LDL-C每降低1mmol/L，其病死率降低20%~30%[8]。所以，降低LDL-C成为治疗UA的主要方法，他汀是降低LDL-C的主要药物，国内外指南均为一类推荐[9]。然而，对于如何进行降脂治疗目前国内外争议较大，美国指南建议对于UA患者使用高强度他汀治疗或最大耐受剂量的他汀治疗以降低LDL-C，LDL-C水平越低风险降幅越大，被称为"强化他汀"治疗[10]。欧洲和中国指南建议对LDL-C设定达标标准，即"强化降脂"治疗。最新的欧洲指南建议对这类患者降脂达标提出了更严格的标准，这类患者LDL-C目标值设为＜1.4mmol/L，且LDL-C至少较基线水平下降50%，2年内如再发心血管事件可考虑将LDL-C降至＜1.0mmol/L，并且强调降脂药物联合治疗[3]。中国无论是血脂异常指南还是非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南均建议对于UA患者尽早启动降脂治疗，且设定目标LDL-C＜1.8mmol/L，如果基线值较高达不到目标值至少降低50%，并且推荐使用中等强度降脂药物[4, 11]。显然，国内外指南对这一问题存在较大分歧，对于我国人群UA患者究竟如何降脂更有效更安全是一个重要课题。
血管内皮功能障碍在ACS发生、发展中起着重要作用，内皮功能障碍对心血管疾病不良事件预测价值明显优于传统危险因素[12]，尤其能反映ACS患者斑块稳定情况[13]。因此，无创内皮功能检测成为热点，但目前大多数无创检测方法受外界和心理因素影响导致重复性差。本研究采用的Endo-PAT技术通过计算RHI值评价内皮功能，以自身为对照排除了干扰，灵敏度和特异度均在80%以上，是目前唯一通过美国FDA认证的无创血管内皮功能诊断系统[14]。业已明确，炎症反应在ACS的形成中起到决定性作用。炎症反应时，相关炎症因子刺激肝脏产生的C反应蛋白(CRP)能够促进粥样斑块巨噬细胞对内源性LDL-C的摄取，诱导泡沫细胞的产生，因此，hs-CRP被认为是急性冠脉事件发生的强有力的、独立的预测因子[15]。
本研究比较了常规治疗、强化降脂和强化他汀治疗，随访半年发现，强化他汀治疗能够更早地降低LDL-C，在1个月时已经显示其LDL-C达标率明显高于常规治疗和强化降脂治疗，后两组1个月时降脂幅度和达标率均未见明显差异。在3个月时，强化他汀组和强化降脂组降脂幅度和达标率明显高于常规治疗组，两组间比较未见明显差异。6个月时，强化降脂组和强化他汀组降低LDL-C幅度和达标率仍均优于常规治疗组，强化降脂组降幅比强化他汀组更大。hs-CRP和RHI值的变化与LDL-C基本吻合。与常规治疗组相比，强化他汀组1个月已经显示出明显的改善，强化降脂组此时无此优势。在3个月和6个月随访中，强化他汀组和强化降脂组在内皮功能和炎症改善方面均明显优于常规治疗组。在缺血事件发生率方面，强化他汀组和强化降脂组在3个月时已经显示出了较常规治疗组明显的优势。因此，可以看出强化他汀治疗能够使不稳定心绞痛患者尽早获益，1个月能显示出其优势，无论从对LDL-C降幅、达标率，以及对内皮功能和炎症指标的影响，甚至在缺血事件发生率方面亦如此。
然而，我国ACS患者降脂达标率不到一半[16]，大部分患者选择常规固定剂量治疗，很大的原因是担心其不良反应。虽然他汀药物很少引起严重的肌肉损伤和肝损伤，但可引起较轻的肌肉症状，称之为他汀"不耐受"，其是患者停药的主要原因。然而一些安慰剂随机对照试验表明真正的他汀不耐受是罕见的，绝大多数可以继续使用，并无危害。本研究同样发现，在严重肝酶、肌酶增高，肌痛发生率方面三组在随访期间差异无统计学意义，且发生率非常低，只有在随访半年时，强化他汀和强化降脂组表现出停药发生率的增加，其原因可能是综合的，与不耐受、经济原因、服药依从性可能都有关系。
综上所述，本研究结果提示，对于UA患者强化他汀治疗优于常规治疗，建议尽早给予强化他汀治疗，起始最大耐受量他汀能够尽早达标，使患者尽早获益，且安全性可靠。如果半年后仍不达标可以联合应用他汀以外的降脂药物。当然，本研究存在样本量小和随访时间短等局限，仍需要增加样本量和延长随访时间，从而进一步证实治疗方案的有效性和安全性。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | 中国医师协会急诊医师分会, 国家卫健委能力建设与继续教育中心急诊学专家委员会, 中国医疗保健国际交流促进会急诊急救分会. 急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)[J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(4): 421-428. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.04.003 |
| [2] | 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2020, 48(4): 280-286. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20200121-00036 |
| [3] | Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk[J]. Russ J Cardiol, 2020, 25(5): 3826. DOI:10.15829/1560-4071-2020-3826 |
| [4] | 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)[J]. 中华心血管病杂志, 2017, 45(5): 359-376. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2017.05.003 |
| [5] | Sun L, Clarke R, Bennett D, et al. Causal associations of blood lipids with risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage in Chinese adults[J]. Nat Med, 2019, 25(4): 569-574. DOI:10.1038/s41591-019-0366-x |
| [6] | Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials[J]. Eur Heart J, 2018, 39(14): 1172-1180. DOI:10.1093/eurheartj/ehx566 |
| [7] | Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis[J]. N Engl J Med, 2011, 364(3): 226-235. DOI:10.1056/NEJMoa1002358 |
| [8] | Vani A, Underberg JA. Lowering LDL-cholesterol and CV benefits: is there a limit to how low LDL-C needs to be for optimal health benefits?[J]. Clin Pharmacol Ther, 2018, 104(2): 290-296. DOI:10.1002/cpt.1133 |
| [9] | Ye ZL, Lu HL, Su Q, et al. RETRACTED: Short-term and long-term effects of a loading dose of atorvastatin before percutaneous coronary intervention on major adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome: a meta-analysis of 13 randomized controlled trials[J]. Eur Heart J, 2019, 40(9): e1-e10. DOI:10.1093/eurheartj/ehy833 |
| [10] | Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation, 2019, 139(25): e1082-e1143. DOI:10.1161/CIR.0000000000000625 |
| [11] | 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 血脂异常基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2019, 18(5): 406-416. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2019.05.003 |
| [12] | Reriani MK, Lerman LO, Lerman A. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors[J]. Biomark Med, 2010, 4(3): 351-360. DOI:10.2217/bmm.10.61 |
| [13] | Nakamura T, Kitta Y, Uematsu M, et al. Ultrasound assessment of brachial endothelial vasomotor function in addition to carotid plaque echolucency for predicting cardiovascular events in patients with coronary artery disease[J]. Int J Cardiol, 2013, 167(2): 555-560. DOI:10.1016/j.ijcard.2012.01.064 |
| [14] | Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44(11): 2137-2141. DOI:10.1016/j.jacc.2004.08.062 |
| [15] | Koskinas KC, Windecker S, Buhayer A, et al. Design of the randomized, placebo-controlled evolocumab for early reduction of LDL-cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS) trial[J]. Clin Cardiol, 2018, 41(12): 1513-1520. DOI:10.1002/clc.23112 |
| [16] | Zhang WD, Ji FS, Yu X, et al. Factors associated with unattained LDL-cholesterol goals in Chinese patients with acute coronary syndrome one year after percutaneous coronary intervention[J]. Medicine, 2017, 96(1): e5469. DOI:10.1097/md.0000000000005469 |