2020, Vol. 29
急性肾损伤是重症烧伤患者常见且严重的并发症之一，其发生率及病死率高达30%和80%[1]，且烧伤面积大小是急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的独立预测因子[2]。引起早期（烧伤后0 ~3 d）AKI的原因包括低血容量、低灌注、TNF-α循环抑制、活化蛋白沉积，晚期（烧伤后4 ~14 d）原因包括脓毒症、多器官功能衰竭及肾毒性药物使用[1]，其中脓毒症和脓毒症休克引起的AKI占87%[3]。脓毒症相关AKI的病理生理学是多因素的，它始于外周血管阻力降低(高流量、低压状态)引起的全身动脉血管舒张，细菌激活脓毒症相关的细胞因子，然后导致内皮损伤、血管麻痹和促凝状态，血管麻痹进一步导致低血压。晚期脓毒症由炎症性肾小管和微血管损伤介导，使肾小动脉血管收缩、肾小管压力升高，从而导致肾小球滤过率下降[4]。
oXiris滤器以集肾脏支持、细胞因子去除、内毒素去除和局部抗凝四种功能于一身[5]，是一种新型的滤器，近年来被广泛应用于脓毒症相关急性肾损伤患者的肾脏替代治疗。多项研究证实oXiris滤器能有效清除循环中炎性介质，显著改善血流动力学状况[6-8]。Tan等[9]在治疗一例继发于革兰氏阴性细菌感染的脓毒症相关性急性肾损伤危重患者时采用了每12 h更换oXiris滤器的新方案，在连续治疗4 d后该患者停用血管活性药物并顺利转出ICU。为此，本文针对10例需要肾替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）的重症烧伤合并脓毒性AKI的患者采用了强化血液净化方案：即根据病情需要连续使用，即使没有凝血下机或管路压力异常，也每12 h更换滤器。对治疗方案进行总结、效果进行分析，以期对重症烧伤所致脓毒症AKI患者的CRRT治疗有所指导。
1 资料与方法 1.1 一般资料本中心收治的15例油罐车爆炸导致的特重型烧伤(TBSA≥50%)患者，设计并进行观察研究（伦理编号浙大二院2020-652），其中符合2007年美国烧伤脓毒症(bSIRS)定义的烧伤脓毒症休克诊断标准[10]且应用oXiris滤器进行CRRT的有10例患者（表 1），记录患者的临床、生化和微生物学数据、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分，连续监测患者去甲肾上腺素用量、平均动脉压、中心静脉压、心率、血气分析、乳酸和氧合指数。去甲肾上腺素剂量以μg/(kg·min)为单位。使用白介素6检测试剂盒（罗氏诊断产品（上海）有限公司）通过电化学发光法检测血浆IL-6和IL-10水平；使用全自动免疫分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 ）通过化学发光对降钙素原(PCT)检测项目进行检测；使用微生物快速动态检测系统-MB-80(S)（北京金山川公司）通过光电转换原理检测由革兰阴性菌产生的细菌脂多糖内毒素，记录CRRT的次数和使用时间，分别在基础时间(T0)、治疗后24 h（T1）、48 h（T2）和72 h（T3）评价循环及肾功能指标。治疗期间由重症医学科、烧伤科及感染科专家组成的核心专家组把握抗生素的使用及剂量调整。
| 性别（男） | 8（10） |
| 年龄（岁） | 71（48~88） |
| 体质量指数（kg/m2） | 23.35（18.29~30.8） |
| APACHE Ⅱ评分 | 25.5（22~30） |
| SOFA评分 | 12（6~16） |
| 总烧伤面积TBSA（%） | 92.5（50~96） |
| 机械通气 | 10（10） |
| 乳酸（mmol/L） | 3.4（1.1~8.9） |
| 去甲肾上腺素[μg/(kg · min)] | 0.2（0-0.6） |
| 感染部位 | |
| 创面 | 10（10） |
| 肺部 | 10（10） |
| 泌尿系 | 0（10） |
| 血流 | 10（10） |
| 革兰氏阴性杆菌血流感染 | 10（10） |
10例患者的治疗方案见表 2。
| 上机指征 | 根据KDIGO指南，符合AKI诊断标准即使用oXiris滤器进行CRRT治疗 |
| 置管 | 视全身创面情况，根据KDIGO AKI指南推荐[11]，在超声引导下留置右颈内静脉或股静脉临时透析导管(11.5 F)作为血管通路 |
| 治疗模式 | 使用百特PrismaFlex机型(美国)，oXiris滤器，连续性静脉-静脉血液滤过（Continuous VenoVenous Hemofi ltration, CVVH）前后稀释或连续性静脉-静脉血液透析滤过（Continuous VenoVenous Hemodiafi ltration, CVVHDF）前后稀释治疗模式，初始治疗剂量35~40mL/（kg · h） |
| 置换液 | 置换液为成品置换液4 L(成都青山利康药业有限公司)，超滤速度根据患者液体需求调整 |
| 血流量 | 血流速度为150~200 mL/min |
| 抗凝方案 | 不常规使用抗凝 |
| 滤器更换频率 | 每12 h更换 |
数据表示为变量的绝对数和百分比，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，非正态分布变量以的M（Qr）呈现。符合正态分布的数值型变量通过独立样本t检验进行比较，非正态分布数据通过比较使用秩和检验进行比较，计数型数据通过χ2检验进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。所有分析采用SPSS Version 26(IBM，Armonk，NY，USA)。
2 结果 2.1 患者一般情况10例患者中80%为65岁以上老人，均为50%以上Ⅲ度烧伤，其中8例为90%以上Ⅲ度烧伤，所有患者均合并革兰氏阴性杆菌血流感染所致的脓毒症或脓毒性休克，所有患者均发生了脓毒症相关AKI，其中7例根据肌酐诊断，其余根据尿量诊断。CRRT模式由主治医师决定，共使用oXiris滤器CRRT治疗183次，其中CVVH 32次（17.49%），CVVHDF 151次（82.51%），其中前稀释131次（71.58%），后稀释52次（28.42%），平均血流量190.49（100-200）mL/min，治疗剂量35 mL/kg/h，除1例因下肢深静脉血栓及肺栓塞形成使用了低分子肝素及阿加曲班抗凝外，其余患者均未接受局部或全身抗凝，无1例因管路凝血下机。
2.2 治疗前后循环与呼吸情况oXiris滤器治疗后循环与呼吸情况，治疗24 h后循环情况好转，去甲肾上腺素剂量需求减少由0.12 μg/(kg·min)减至0.11 μg/(kg·min)，治疗48 h及72 h后乳酸下降由5.74 mmol/L分别下降至3.00 mmol/L及2.93 mmol/L，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗前后氧和指数无明显变化，见表 3。
| 指标 | T0 | T1 | T2 | T3 | P值1 | P值2 | P值3 |
| HR（次/min） | 96.00（63.44~128.56） | 99.25(57.77~140.73) | 101.89（84.96~118.81） | 96.6（74.38~118.82） | |||
| MAP（mmHg） | 83.75（75.10~92.40） | 83.25(70.10~96.40) | 82.22（75.41~89.03） | 79.80（70.37~89.23） | |||
| CVP（mmHg） | 15.50（2.87~28.13） | 16.25(6.85~25.65) | 12.22（9.59~14.85） | 10.80（6.04~15.56） | |||
| NE[μg/(kg · min)] | 0.12（0.00~0.24） | 0.11(0.04~0.18) | 0.49（0.00~0.99） | 0.34（0.00~0.67） | 0.038 | ||
| Lac（mmol/L） | 5.74（2.86~14.39） | 5.81（0.51~12.13） | 3.00（2.24~3.75） | 2.93（2.26~3.59） | 0.02 | 0.039 | |
| P/F值 | 212.95（122.75~303.15） | 237.18（110.31~364.04） | 288.81（238.22~339.40） | 215.12（180.79~249.45） | |||
| 注：HR:心率MAP:平均动脉压CVP:中心静脉压NE:去甲肾上腺素P/F:氧合指数；P值1，P值2，P值3为T1，T2，T3与T0比较 | |||||||
经过oXiris滤器表 3显示了oXiris滤器治疗后炎症指标、细胞因子及内毒素情况，治疗后24 h至72 h，患者降钙素原及内毒素均有显著下降（P < 0.01），在72 h节点伴随C反应蛋白及白介素2、4、6下降（P < 0.05），见表 4。
| 指标 | T0 | T1 | T2 | T3 | P值1 | P值2 | P值3 |
| WBC(109/L) | 19.23（12.66~25.79） | 16.38（9.80~22.95） | 12.06（9.69~14.421） | 15.86（4.47~27.25） | |||
| PCT(ng/mL) | 9.32（2.48~16.17） | 5.58（2.72~8.43） | 5.72（2.81~8.62） | 3.93（0.89~8.76） | 0.001 | 0.005 | 0.005 |
| CR(mg/L) | 145.53（96.24~194.82） | 100.55（7.44~193.66） | 135.21（84.15~186.27） | 135.22（33.80~236.64） | 0.021 | ||
| IL2(pg/mL) | 1.75（0.64~4.14） | 0.85（0.02~1.68） | 0.93（0.67~1.20） | 1.74（0.79~2.69） | 0.021 | ||
| IL4(pg/mL) | 1.90（0.87~4.67） | 1.28（0.48~2.07） | 1.02（0.60~1.44） | 1.88（0.92~2.84） | 0.028 | ||
| IL6(pg/mL) | 155.55（221.82~532.92） | 205.13（336.61~746.86） | 1749.60(416.01~3915.21) | 2506.80(517.60~4496.00) | 0.042 | ||
| IL10(pg/mL) | 9.68（1.97~21.32） | 12.00（3.11~27.11） | 11.8（2.96~20.64） | 35.58（12.62~83.78） | |||
| TNF-α(pg/mL) | 1.68（0.57~2.78） | 1.53（1.20~1.85） | 1.23（0.92~1.55） | 1.54（0.27~3.35） | |||
| INF-γ(pg/mL) | 2.00（0.65~4.65） | 1.38（0.88~1.87） | 1.18（0.89~1.47） | 1.4（0.15~2.95） | |||
| Endotoxin(pg/mL) | 7.29（4.01~10.57） | 3.34（1.07~5.60） | 3.94（1.54~6.35） | 3.42（1.12~5.71） | 0.014 | 0.039 | 0.022 |
| 注：WBC:白细胞PCT:降钙素原CRP：C反应蛋白IL2：白介素2 IL4：白介素4 IL6：白介素6 IL10：白介素10 TNF-α：肿瘤坏死因子-α INF-γ：干扰素-γ Endotoxin:细菌内毒素定量；P值1，P值2，P值3为T1，T2，T3与T0比较 | |||||||
oXiris滤器治疗24 h、48 h及72 h后患者肾功能均有显著改善，SOFA评分在24 h和48 h后均下降，差异有统计学意义（P < 0.05），见表 5。
| 指标 | T0 | T1 | T2 | T3 | P值1 | P值2 | P值3 |
| Cr（μmol/L） | 125.00（18.31~231.69） | 119.75（27.69~211.81） | 96.89（69.83~123.95） | 54.80（12.42~97.18） | 0.002 | 0.00 | 0.00 |
| BUN(mmol/L) | 23.00（4.44~41.56） | 21.75（3.54~39.96） | 18.91（11.89~25.94） | 7.90（3.10~18.90） | 0.004 | 0.002 | 0.00 |
| pH | 7.36（7.29~7.42） | 7.39（7.32~7.46） | 7.39（7.36~7.43） | 7.34（7.22~7.47） | |||
| HCO3(mmol/L) | 23.28（19.38~27.16） | 25.05（19.97~30.13） | 24.32（22.01~26.64） | 23.16（18.85~27.47） | |||
| SOFA | 17.00（12.50~21.50） | 17.00（11.97~22.03） | 13.78（12.03~15.53） | 14.40（10.13~18.67） | 0.015 | 0.023 | |
| 注：Cr：肌酐BUN：尿素氮PH:血液酸碱度HCO3：碳酸氢根浓度SOFA：序贯器官衰竭评分；P值1，P值2，P值3为T1，T2，T3与T0比较 | |||||||
表 4显示了患者的器官功能情况；10例患者经过使用oXiris滤器CRRT治疗、抗休克、抗感染、多次手术以及ICU一对一重症护理等综合治疗后，28 d病死率为0，90 d病死率为60%，存活的4例患者中3例肾功能完全恢复，转出ICU后经康复锻炼顺利出院，1例因并发脑血管疾病至今仍在ICU治疗，肾功能未恢复。
3 讨论AKI是ICU重症烧伤患者常见的并发症，发生AKI的重症烧伤患者病死率显著高于未发生者，且病死率随着AKI的严重程度增加(根据RIFLE或AKIN分级)[11]，除此以外，高龄、更大的烧伤面积、和吸入性损伤发生率也是增加病死率的独立危险因素[12]。CRRT已经是重症患者AKI的公认治疗方法，有研究认为低剂量RRT[ < 25 mL/(kg·h)]与高剂量RRT [ > 40 mL/(kg·h)]相比，病死率差异无统计学意义[13-14]。但You等发现早期应用高通量血液滤过[65 mL/(kg·h)]能降低严重烧伤患者，尤其是烧伤面积≥80%的患者的脓毒症发生率和病死率，这可能是由于其早期清除炎症介质、恢复患者免疫状态有关[15]。欧洲经验也告诉我们炎症介质在AKI和微循环功能障碍的发展中比肾灌注及全身改变更为重要[8]。
内毒素由类脂、多糖和蛋白质组成，广泛存在于革兰氏阴性菌细胞壁的最外层结构中，当细菌细胞壁结构被破坏后，大量内毒素释放进入血液，刺激内皮细胞等活化，产生肿瘤坏死因子、白介素等炎症介质[16]。内毒素是诱发脓毒症至关重要的因素，因此在脓毒症的治疗中，清除内毒素及炎症介质至关重要。oXiris膜是以亲水性共聚合膜材AN69为基底膜的一种新型滤器，由于其对循环中炎症因子及内毒素的吸附效果而著名。本研究中10例重症烧伤患者均因革兰氏阴性杆菌感染导致脓毒症或脓毒症休克，早期出现炎症风暴，在使用oXiris治疗后观察到IL-2、IL-4、IL-6在72 h后显著下降，与多项研究中清除炎症介质的效果均是相符的[16-17]。除了对细胞因子水平的影响外，oXiris滤器还能吸附内毒素。在本研究中，治疗后内毒素水平从7.29（4.01~10.57）降至3.34（1.07~5.60），但由于本中心目前无法测定内毒素活性（EEA），采用的是内毒素定量的方式，这一点与国外大多数研究都有差异，无法确切反应内毒素水平。
在Shum等[7]的研究中，应用oXiris滤器行CRRT治疗革兰氏阴性杆菌引起的脓毒性AKI，滤器平均寿命为61 h。由于重症烧伤患者早期炎症因子持续释放，普通的滤器更换频率可能使oXiris滤器使用过程中迅速达到饱和，影响吸附效果，但是关于oXiris滤器的最佳使用时间尚无明确定论。在本病例系列研究中我们采用了每12 h更换oXiris滤器的新方案, 发现该治疗方案对伴有AKI和炎症风暴的重症烧伤脓毒症患者有获益，且未发生明显不良反应。
在治疗过程中发现在强化血液净化方案治疗24 h后去甲肾上腺素剂量由0.12（0.00~0.24）下调至0.11(0.04~0.18)，紧接着48 h后开始出现乳酸下降，表明临床上循环状态有了有效的改善。这些数据与Shum等的报道一致[7]。数据显示，在48 h内，SOFA评分从17减少到13.78，预示着患者器官衰竭状态有所改善。总而言之，使用频繁更换oXiris滤器的强化血液净化方案改善了肾功能，降低了烧伤本身带来的炎症因子释放以及减轻了脓毒症和AKI期间的炎症反应，减少了患者的血管活性药物需求及微循环状态（乳酸下降），降低了SOFA评分，这与Tan等的研究结果相符，但尚需要更多的前瞻性研究来证明。
oXiris滤器另一个特征是有3倍量的聚乙烯亚胺表面涂层和10倍的肝素涂层，使oXiris具有抗血栓能力，使用oXiris滤器行无抗凝CRRT时，滤器寿命较全身抗凝并差异无统计学意义，这在本研究中也得以体现。除外1例69岁全身65%烧伤男性患者在治疗期间发生深静脉血栓及肺栓塞，CRRT期间使用低分子肝素及阿加曲班抗凝（该患者合并下消化道出血，故始终为小剂量抗凝药物使用维持APTT < 50 s），其余9例患者使用oXiris滤器期间均为实施局部或全身抗凝，未发生凝血下机或管路阻塞的不良事件。这可能也与我们频繁更换滤器有关。
烧伤面积≥65%的患者发生肾损伤的风险是烧伤面积 < 65%患者的9.9倍，死亡风险是烧伤面积 < 65%患者的14.2倍[6]，本研究中10例患者烧伤面积≥65%的患者占90%，最终这10例重症烧伤患者28 d病死率为0，90 d病死率为60%，可能也意味着使用oXiris滤器的强化血液净化方案对重症烧伤脓毒症患者的治疗有效。存活的4例患者中3例肾功能完全恢复，1例因并发脑血管疾病至今仍在ICU治疗，肾功能未恢复。Helanterä等研究也许能解释这一现象：在烧伤相关的AKI幸存者中，需要长期透析的情况非常罕见，这些患者被认为有良好的肾功能预后，不易复发或向CKD转化，这可能与疾病特异性因素有关。
本研究存在一定局限性：本研究为单中心观察性研究，缺乏与常规oXiris治疗方案对照，无法充分体现使用oXiris滤器的强化血液净化方案对重症烧伤脓毒症患者的治疗优势；因国内未广泛开展内毒素活性检测项目，本研究未测定内毒素活性，使用内毒素定量代替，无法直接比较治疗前后内毒素活性的变化；每12 h更换oXiris滤器的强化血液净化方案费用昂贵，仍需更多大型的RCT研究来证实疗效。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] | Kim GH, Oh KH, Yoon JW, et al. Impact of burn size and initial serum albumin level on acute renal failure occurring in major burn[J]. Am J Nephrol, 2003, 23(1): 55-60. DOI:10.1159/000066299 |
| [2] | Clark A, Neyra JA, Madni T, et al. Acute kidney injury after burn[J]. Burns, 2017, 43(5): 898-908. DOI:10.1016/j.burns.2017.01.023 |
| [3] | Coca SG, Bauling P, Schifftner T, et al. Contribution of acute kidney injury toward morbidity and mortality in burns: a contemporary analysis[J]. Am J Kidney Dis, 2007, 49(4): 517-523. DOI:10.1053/j.ajkd.2006.12.018 |
| [4] | Prowle JR, Bellomo R. Sepsis-associated acute kidney injury: macrohemodynamic and microhemodynamic alterations in the renal circulation[J]. Semin Nephrol, 2015, 35(1): 64-74. DOI:10.1016/j.semnephrol.2015.01.007 |
| [5] | Monard C, Rimmelé T, Ronco C. Extracorporeal blood purification therapies for Sepsis[J]. Blood Purif, 2019, 47(Suppl 3): 1-14. DOI:10.1159/000499520 |
| [6] | Lumlertgul N, Srisawat N. The haemodynamic effects of oXiris haemofilter in septic shock patients requiring renal support: a single-centre experience[J]. Int J Artif Organs, 2020: 039139882091715. DOI:10.1177/0391398820917150 |
| [7] | 沈海平, 陈劲松, 关明哲, 等. 内毒素及细胞因子吸附血液滤器在革兰氏阴性细菌感染引起的急性肾损伤之应用[J]. 香港医学杂志, 2013, 19(6): 491-497. DOI:10.12809/hkmj133910 |
| [8] | Pickkers P, Vassiliou T, Liguts V, et al. Sepsis management with a blood purification membrane: European experience[J]. Blood Purif, 2019, 47(Suppl 3): 1-9. DOI:10.1159/000499355 |
| [9] | Tan HK, Kaushik M, Tan CW, et al. Augmented adsorptive blood purification during continuous veno-venous haemodiafiltration in a severe septic, acute kidney injury patient: use of oXiris®: a single centre case report[J]. Blood Purif, 2019, 47(Suppl 3): 1-6. DOI:10.1159/000499633 |
| [10] | Greenhalgh DG, Saffle JR, Holmes JH 4th, et al. American Burn Association consensus conference to define Sepsis and infection in burns[J]. J Burn Care Res, 2007, 28(6): 776-790. DOI:10.1097/BCR.0b013e3181599bc9 |
| [11] | |
| [12] | Mosier MJ, Pham TN, Klein MB, et al. Early acute kidney injury predicts progressive renal dysfunction and higher mortality in severely burned adults[J]. J Burn Care Res, 2010, 31(1): 83-92. DOI:10.1097/BCR.0b013e3181cb8c87 |
| [13] | Palmieri T, Lavrentieva A, Greenhalgh DG. Acute kidney injury in critically ill burn patients. Risk factors, progression and impact on mortality[J]. Burns, 2010, 36(2): 205-211. DOI:10.1016/j.burns.2009.08.012 |
| [14] | Alvarez G, Chrusch C, Hulme T, et al. Renal replacement therapy: a practical update[J]. Canadian Journal of Anesthesia/Journal Canadien d'Anesthésie, 2019, 66(5): 593-604. DOI:10.1007/s12630-019-01306-x |
| [15] | You B, Zhang YL, Luo GX, et al. Early application of continuous high-volume haemofiltration can reduce Sepsis and improve the prognosis of patients with severe burns[J]. Crit Care, 2018, 22(1): 173. DOI:10.1186/s13054-018-2095-9 |
| [16] | Broman ME, Hansson F, Vincent JL, et al. Endotoxin and cytokine reducing properties of the oXiris membrane in patients with septic shock: a randomized crossover double-blind study[J]. PLoS One, 2019, 14(8): e0220444. DOI:10.1371/journal.pone.0220444 |
| [17] | Adamik B, Zielinski S, Smiechowicz J, et al. Endotoxin elimination in patients with septic shock: an observation study[J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2015, 63(6): 475-483. DOI:10.1007/s00005-015-0348-8 |