血栓风暴是一种高凝状态的血液在不同触发因素作用下，所致的一个或多个部位动脉和（或）静脉短时间内、先后或同时发生血栓形成，伴相应的组织损伤及器官功能障碍的综合征，常起病急骤，进展凶猛。若未及时识别、正确处理，可致患者短期内死亡。早在血栓风暴概念提出前的1987年，Ingram等^[1]曾报道2例心磷脂抗体显著升高的患者，以全身多部位动/静脉血管发生急性血栓形成及栓塞为主要表现，当时命名为“非炎症性、灾难性、闭塞性血管病”；1991年Greisman等^[2]也报道2例系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）伴抗磷脂抗体阳性的患者，突发多支血管闭塞，当时组织病理学清楚显示这些患者血栓形成部位的血管与SLE血管炎不同，并且类固醇和免疫抑制剂治疗效果不佳。当时认为这种血管栓塞与高滴度抗磷脂抗体相关，因此将其命名为“灾难性闭塞综合征”。1998年Kitchen等^[3]通过对6例多部位动/静脉血栓形成患者的分析，发现原发病虽然差异巨大，但在血栓形成方面具有相似的特征，即血栓一旦形成，则进展迅速，由此提出了血栓风暴（thrombotic storm, TS）的概念，并总结其关键特征：⑴血液呈高凝状态；⑵有血栓形成的诱发因素；⑶新血栓形成迅速发展；⑷迅速行充分的抗凝或溶栓疗法效果良好；⑸如果血栓迅速消散，则远期预后良好。因此，早期识别和及时治疗对改善此类患者预后至关重要。

对2009—2019年在深圳宝安医院重症医学科住院患者进行回顾分析，发现符合上述标准的TS患者近20例，可见临床工作中此类患者并不少见，只是临床对TS认识不足，大多误、漏诊。本文仅就血栓风暴的临床研究进展作简要综述。

1 血栓风暴的常见病因

近20年来，临床对血栓风暴有了较深入的认识。发现血栓风暴大多具有触发因素，且触发因素可单一，也可多发。多个触发因素之间具有内在联系，呈“链式”反应并可相互叠加。其中包括创伤、手术、严重感染、妊娠、口服避孕药等^[4]。此外，研究发现部分患者存在由遗传性或获得性的抗凝血酶原、蛋白C及蛋白S缺乏、自身免疫性抗体、因子V Leiden^[5]或凝血酶原20210A突变导致的血液高凝状态，如抗磷脂综合征（antiphospholipid antibody syndrome, APS）、暴发性紫癜（fulminant purpura, FP）、SLE、溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome, HUS）、肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）等。Kitchen等^[6]和Ortel等^[4]研究发现，约50%的TS患者有APS病史，或抗磷脂抗体（aPL）阳性。目前认为对抗磷脂抗体监测应≥2次，间隔≥14 d，若仅1次结果阳性，其临床意义仍存在争议^[7-10]。

2 血栓风暴的发病机制

血栓风暴不是一个独立存在的疾病，而是由多种病因引起的综合征。尽管其发病机制不同，但均离不开血栓形成三要素，即血液高凝状态、血流滞缓、血管内皮损伤。目前血栓风暴最主要的发病机制是：在各种应激事件如手术、创伤、感染等作用下，多种血小板激活因子（凝血酶、胶原、血小板活化因子、肾上腺素、5-羟色胺、血栓素A2、二磷酸腺苷等）被激活，引起血小板粘附和聚集，其膜上的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原等配体结合，形成白血栓，随后激活凝血系统，致混合血栓形成，引起微血管栓塞^[11-12]。此外，目前研究发现抗磷脂抗体、抗肝素/血小板因子4抗体和蛋白C/S活性下降等均能与血管内皮细胞发生相互作用并导致其活化，加剧血栓风暴的形成^[4]。

实验研究发现抗磷脂抗体可以直接激活内皮细胞并诱导粘附分子的表达，携带组织因子的白细胞或微粒通过粘附分子与血管内皮细胞粘附，而组织因子可激活外源性凝血途径。此外，抗磷脂抗体还具有以下作用：⑴活化血小板；⑵干扰蛋白C途径；⑶血管内皮细胞表达硫酸乙酰肝素抑制抗凝血酶活性；⑷抑制纤维蛋白溶解；⑸增强氧化低密度脂蛋白迁移进入血管壁，从而促进动脉粥样硬化的血栓形成^[13]。

抗肝素/血小板因子4抗体通过与血小板上的免疫球蛋白G（IgG）Fc片段受体Ⅱ（FcγRⅡ）结合，引起血小板活化。活化的血小板和血小板释放的微粒提供阴离子磷脂表面，凝血因子在磷脂表面上组装并促进凝血酶的生成^[14-17]。

蛋白C（PC）系统是维持机体内环境稳定重要的天然抗凝系统。PC首先与内皮细胞膜上的内皮蛋白C受体（EPCR）结合，再被与血栓调节素（TM）结合的凝血因子Ⅱa（FⅡa）激活，从而转变为具有活性作用的活化蛋白C（APC）。APC以蛋白S（PS）为辅助因子，通过酶解作用裂解FⅤa、FⅧa重链，灭活FⅤa和FⅧa，从而限制凝血级联反应^[18]，如图 1所示。与此同时，APC抑制FⅩa与血小板结合，限制凝血酶原的激活，抑制凝血酶的产生^[19]。此外，APC还具有促纤溶作用，通过抑制纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）活性、阻止凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）生成，进而诱导纤溶酶原激活物释放，从而发挥促纤溶作用。

近年来，众多研究发现基因突变及基因多态性在血栓性疾病发生中发挥重要作用^[20]。血栓风暴亦是如此。2018年血栓风暴发病机制的研究在遗传学方面取得突破。Nuytemans等^[21]通过对血栓风暴患者进行全基因组筛选及全外显子测序，发现硫酸软骨素在保护内皮细胞的糖萼中具有多种功能，硫酸软骨素功能障碍与血栓风暴的发生有密切关系。

3 血栓风暴发生部位

血栓风暴代表极端的促血栓形成表型，其特征是不同部位的血管床[动脉、静脉和（或）微循环]短时间内发生多个血栓——栓塞事件，除深静脉血栓形成及肺栓塞外，少见部位如颅内静脉窦、胸腹腔内血管（如肾、脾、肠系膜动/静脉，上下腔静脉、门静脉等）、冠状动脉^[22]及其相关分支以及四肢、外阴等部位的血栓形成，伴相应的组织损伤及器官功能障碍，并由此引起一系列病理生理异常。

4 血栓风暴的诊断及鉴别诊断

2011年血栓风暴研究小组^[6]提出血栓风暴的初步诊断标准见表 1。

2012年，Ortel等^[4]总结血栓风暴的临床特点如下：⑴一个或多个部位的动脉和（或）静脉短时间内血栓形成；⑵血栓风暴存在相关触发因素；⑶半数患者体内检测到抗磷脂抗体；⑷抗凝治疗为主，部分患者对免疫调节治疗有效；⑸存活患者需长期维持抗凝治疗。根据血栓风暴的临床特点和诊断标准，其不难与弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombocytopenic purpura, TTP）及溶血、肝酶升高和血小板减少（hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets count, HELLP）综合征鉴别^[23]，见表 2。

5 血栓风暴的处理

血栓风暴的主要干预措施是早期、充分的抗凝治疗。血栓风暴一旦明确，应立即开始充分抗凝治疗，并强调抗凝应持续，不可间断。已证实抗凝治疗中断会加剧血栓形成级联反应，这是因为已有新鲜血凝块含有并释放凝血酶，如果抗凝不充分或中断，可能使凝血过程加剧。临床最常用的抗凝制剂是普通肝素或低分子肝素，但是接受肝素治疗的患者应密切关注血小板计数，因为若血栓风暴叠加HIT，后果将是灾难性的。需长期抗凝者应尽快过渡到以华法林抗凝，或选择新型口服抗凝剂如达比加群、利伐沙班等。新型口服抗凝剂可能比华法林更安全，颅内出血风险相对较低，临床应用时不需频繁监测凝血功能。

尽管目前仍存在争议，但免疫调节疗法[皮质类固醇，利妥昔单抗和（或）血浆置换]已用于血栓风暴的治疗。静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺已用于某些难治性血栓风暴患者^{[6, 24]}, 尤其是合并自身免疫性疾病的患者如APS、SLE等。需注意的是免疫调节疗法是抗血栓治疗的补充，而不是替代^[4]。此外，放置下腔静脉过滤器、溶栓、取栓等辅助治疗业已用于血栓风暴的治疗。Raheja^[25]报道1例血栓形成广泛且进展快速的男性患儿，采用三联抗血栓、血浆置换及免疫抑制及全身溶栓治疗、介入局部取栓术等联合治疗，最终使病情得到控制。此外，血栓风暴的整体治疗还应包括原发病及器官保护、支持治疗等；对易合并TS的疾病如APS、SLE等应提高警惕，应在血液呈高凝状态时就开始干预，有可能避免TS的发生。

5.1 抗磷脂综合征

APS以反复发作血栓形成、流产和血小板减少、血抗磷脂抗体（APL）阳性为主要特征的自身免疫性疾病。主要表现为血栓形成，以中小血管最为好发，动、静脉均可发生，以静脉血栓多见。目前主要以抗凝和抗血小板治疗为主，推荐低分子肝素联合小剂量阿司匹林治疗，部分患者可采取免疫调节治疗（激素、环磷酰胺、羟氯喹等）^[26]。

5.2 暴发性紫癜

FP是一种感染后继发的免疫性蛋白C、蛋白S活性减低或由遗传性缺乏所致快速进展的血栓栓塞性疾病，常伴皮肤出血、坏死，严重者出现多部位大血管血栓形成，并由此引起多器官功能障碍，病死率高达18%~40%^[27]。以积极控制感染、治疗原发病为主要策略，有研究发现活化蛋白C可以降低病死率^[28-30]。FP严重者常合并骨筋膜室综合征，必要时外科应积极干预，包括切开减压、清创，甚至截肢等，但是目前对于外科干预的时机和范围存在争议^[31-35]。

5.3 肝素诱导血小板减少症

HIT是一种应用肝素治疗后或治疗过程中，由肝素诱发的血小板减少伴血栓形成的自身免疫性疾病。治疗上主要以及时停用此类药物，改用直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班、比伐卢定等为主。严重者可行血浆置换，亦可输注血小板^{[14-17, 36]}。

6 国内外研究现状

自2011年血栓风暴研究小组提出初步诊断标准之后，国外关于血栓风暴的研究进入了“快车道”，而目前国内尚处于起步阶段。迄今为止，国内现有关于血栓风暴的中文文献报道仅3篇^{[11, 22, 37]}。由此可见，临床上对血栓风暴的认识存在严重不足。因延误救治，常导致不良结局。

血栓风暴的提出至今已有20年，近年来发病率明显上升，但临床资料有限，尚无多中心随机对照研究。因此，临床及科研工作者应通力合作，深入研究血栓风暴临床表型与基因型的内在联系，以期早识别、早诊断，从根本上改善患者预后。

7 结语

血栓风暴起病急骤，进展迅速，受累血管广泛，预后不良，但只要早期识别，及时干预，预后可大为改观。对血栓风暴存活的患者，少数仍可复发，故大多需长期抗凝治疗。相信随着对血栓风暴认识的加深，可以做到早期识别、早期治疗，患者的预后也将获得根本改善。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突