2 上海市东方医院吉安医院急诊内科 343000
2 Department of Emergency Internal Medicine, Shanghai East Hospital Ji'An Hospital, Ji'An 343000, China
脓毒症是机体因感染致宿主反应失控所导致的危及生命的器官功能障碍[1],尽管治疗手段不断进步,目前其病死率仍高达40%左右。脓毒症诱发的器官功能障碍中,尤其以肺脏和肾脏最多见[1]。研究表明,脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)的发病率高达44.9%,病死率接近50%[2-3]。目前脓毒症AKI的诊断标准主要是RIFLE(risk, injury, failure, loss, end stage kidney disease)和KIDGO(kidney disease: improving global outcomes organization)标准,主要指标仍然是肾小球滤过率、尿量和血肌酐,这些指标都存在滞后性,并不能早期准确反映肾损伤的发生[2-3]。血肌酐反映肾小球滤过功能,当肾小球滤过率下降到50%以下时,血肌酐才会升高,且受许多非肾性因素的影响,因此常导致诊断的延迟。AKI的治疗时间窗非常短,而AKI的早期诊断和治疗与预后直接相关。因此,寻找早期诊断脓毒性AKI的生物标志物是目前的研究热点[4]。
近来研究发现,细胞周期标志物包括尿基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2,TIMP-2)和尿胰岛素样生长因子结合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)表达于肾小管细胞,与AKI的缺血-再灌注损伤和细胞周期阻滞有关,可作为AKI早期诊断的潜在标志物[5]。基于此,本研究通过检测脓毒症患者尿液中TIMP-2和IGFBP-7的动态变化,探讨其变化趋势与脓毒症致AKI发生的相关性,分析其早期诊断价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2017年9月至2019年6月收治于上海市东方医院急诊ICU和综合ICU的85例脓毒症患者,根据KIDGO诊断标准[3]分为AKI组37例,非AKI组48例。纳入标准:①符合Sepsis 3.0[1]中脓毒症的诊断标准;②年龄≥18岁;③既往无基础肾脏疾病。排除标准:①入院前有血液透析史;②慢性肾脏疾病史;③年龄 < 18岁;④患精神疾病无法配合者;⑤临床资料不全者;⑥诊断脓毒症后7 d内死亡者;⑦未获得知情同意;⑧完全无尿,无法留取尿液标本者。纳入男性患者52例,女性患者33例,年龄23~89岁,(68.4±18.8)岁,并设立健康对照组20例。
研究方案经本院医学伦理委员会批准,患者或家属签署知情同意书。伦理审批编号:【2019】研审第(007)号。
1.2 方法 1.2.1 标本收集收集患者入组0 h、6 h、12 h、24 h、3 d、7 d尿液各10 mL,检测尿液中IGFBP-7和TIMP-2的水平,将两者浓度相乘再除以1 000得到国际上统一使用的单位(ng/mL)2/1 000。抽血检测患者入组第1、3、7天的血常规、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(procalcitonin,PCT)、肝功能、肾功能、凝血功能、血乳酸、脑利钠肽前体(pro-brain natriuretic peptide,pro-BNP)以及白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等;计算患者入组第1、3、7天SOFA评分和APACHEⅡ评分等指标。
1.2.2 标本处理及检测方法采集各时间点的尿液,3 000 r/min离心15 min(离心机,长沙湘智离心机),取上清液1 mL于无菌管中(Thermo,美国),保存于-80 ℃冰箱(Thermo Fisher,美国)待检测。采用酶联免疫吸附(ELISA)测定尿中IGFBP-7和TIMP-2的水平(试剂盒购自上海酶联生物),均为复孔检测,所有数据为重复测量后取平均值。以上指标测定均按照相应说明书进行操作。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示,两组间比较采用LSD-t检验;非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(QL, QU)]表示,组间两两比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料采用频数(百分率)表示,组间比较采用χ2检验。运用受试者工作曲线(ROC曲线)分析TIMP-2和IGFBP-7对于预测脓毒症AKI发生的敏感度及特异度。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入组患者基础资料本研究选取健康对照组20例,其中男12例,女8例,年龄(63.4±18.6)岁。纳入脓毒症患者85例,原发感染包括腹腔相关感染24例(其中急性胰腺炎6例、急性肠梗阻6例、肝脓肿4例、急性化脓性胆管炎7例、胆囊破裂1例),肺部感染28例(其中重症肺炎20例、脓胸6例、肺脓肿2例),泌尿系统感染16例,皮肤软组织感染5例,导管相关性感染8例,其他系统感染4例。合并冠心病32例,高血压病45例,糖尿病39例,其他疾病13例。其中脓毒性AKI发生率为43.53%(37/85)。
85例脓毒症患者红,AKI组与非AKI组性别、年龄差异无统计学意义(P > 0.05)。AKI组院内病死率明显高于非AKI组,差异有统计学意义(P < 0.05)。AKI组与非AKI组肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)],感染相关指标[PCT、CRP和白细胞(white blood cell,WBC)计数],凝血相关指标[凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、D-二聚体、部分活化凝血酶原时间(activited partial thomboplastin time,APTT)]在1、3、7 d差异无统计学意义(均P > 0.05)。AKI组与非AKI组血小板计数、血乳酸、SOFA评分在1、3、7 d差异有统计学意义(均P < 0.05),AKI组血小板明显低于非AKI组,AKI组的乳酸水平和SOFA评分明显高于非AKI组。AKI与非AKI组间的APACHEⅡ评分在1 d差异无统计学意义(P > 0.05),但在3 d和7 d差异有统计学意义(P < 0.05)。AKI组pro-BNP和IL-6水平与非AKI组在1 d和7 d差异均无统计学意义,但3 d时指标明显高于非AKI组(P < 0.05)。见表 1。
指标 | 非AKI组(n=48) | AKI组(n=37) | 检验值 | P值 |
性别(男/女) | 30/18 | 22/15 | ||
年龄(岁) | 65.0±17.92 | 68.4±18.8 | ||
院内病死率(例,%) | 7(14.58) | 17(45.95)a | 10.14 | 0.01 |
ALT(U/L) | ||||
1 d | 53.56±41.75 | 53.56±41.75 | 0.44 | 0.66 |
3 d | 42.67±16.91 | 29.00±13.39a | -2.69 | 0.01 |
7 d | 35.88±5.30 | 49.00±40.60 | 0.95 | 0.34 |
AST(U/L) | ||||
1 d | 65.17±28.23 | 69.50±50.89 | 0.22 | 0.83 |
3 d | 56.22±18.80 | 42.56±26.63 | -1.78 | 0.08 |
7 d | 46.41±10.26 | 63.2±126.5 | 0.55 | 0.59 |
TBIL(μmol/L) | ||||
1 d | 21.47±20.48 | 33.10±44.60 | 1.00 | 0.32 |
3 d | 17.50±9.27 | 32.00±37.90 | 1.58 | 0.12 |
7 d | 17.80±5.60 | 36.80±58.80 | 1.33 | 0.20 |
LDH(U/L) | ||||
1 d | 403.33±148.94 | 526.22±432.31 | 1.14 | 0.26 |
3 d | 493.94±168.69 | 827.00±698.47 | 1.97 | 0.05 |
7 d | 457.71±139.48 | 755.50±738.80 | 1.22 | 0.20 |
CRP(mg/L) | ||||
1 d | 170.92±37.22 | 133.97±56.85 | -2.31 | 0.27 |
3 d | 99.26±41.62 | 122.57±49.22 | 1.53 | 0.13 |
7 d | 46.57±31.89 | 80.32±47.91 | 2.42 | 0.02 |
PCT(ng/mL) | ||||
1 d | 22.94±18.97 | 36.56±23.54 | 1.91 | 0.64 |
3 d | 4.92±3.84 | 13.79±19.52 | 1.89 | 0.06 |
7 d | 0.68±0.43 | 7.63±0.43 | 1.71 | 0.10 |
WBC(×109/L) | ||||
1 d | 14.17±3.51 | 17.82±11.37 | 1.30 | 0.20 |
3 d | 11.41±5.08 | 15.15±8.71 | 1.69 | 0.10 |
7 d | 11.39±2.95 | 14.60±8.47 | 1.47 | 0.15 |
D-二聚体(mg/L) | ||||
1 d | 6.61±2.63 | 12.72±27.98 | 0.92 | 0.36 |
3 d | 4.71±2.30 | 5.20±4.30 | 0.42 | 0.67 |
7 d | 5.43±2.46 | 4.88±3.76 | -0.50 | 0.60 |
血小板(×1012/L) | ||||
1 d | 186.83±57.96 | 125.38±87.05a | -2.49 | 0.01 |
3 d | 138.00±39.29 | 94.20±65.09a | -2.46 | 0.02 |
7 d | 192.11±56.97 | 106.00±72.92ab | -4.01 | < 0.01 |
PT(s) | ||||
1 d | 17.34±10.35 | 15.56±2.82 | -0.66 | 0.51 |
3 d | 13.69±0.91 | 15.51±3.34a | 2.23 | 0.03 |
7 d | 13.90±0.68 | 14.8±2.38 | 1.49 | 0.14 |
APTT(s) | ||||
1 d | 35.15±6.34 | 33.42±8.13 | -0.17 | 0.42 |
3 d | 30.61±2.77 | 34.78±8.04 | 2.08 | 0.05 |
7 d | 35.40±5.94 | 35.40±12.86 | -0.01 | 0.09 |
pro-BNP(ng/L) | ||||
1 d | 1 512(681, 1 787.5) | 2 060.5(1 103.25, 3 232.25) | 0.90 | 0.37 |
3 d | 2 898(757.5, 2 993.5) | 4 655.5(2 846.25, 9 262.25) | 2.43 | 0.02 |
7 d | 812(505, 869.5) | 8152(1 678.0, 9 599.5) | 3.65 | 0.09 |
IL-6(pg/mL) | ||||
1 d | 167.5(132.5, 185) | 80.0(53.5, 353.5) | 1.50 | 0.15 |
3 d | 52.23(44.5, 61) | 65.0(42.5, 122.25)a | 2.20 | 0.04 |
7 d | 30.0(25.5, 34.5) | 46.0(33.5, 68) | 1.70 | 0.10 |
Lac(mmol/l) | ||||
1 d | 1.62±0.79 | 2.35±1.19a | 2.05 | 0.04 |
3 d | 0.95±0.30 | 1.85±0.93b | 3.65 | < 0.01 |
7 d | 0.93±0.24 | 1.12±1.05a | 2.50 | 0.02 |
APACHEⅡ评分 | ||||
1 d | 13.11±3.57 | 11.39 ± 6.74 | 0.95 | 0.35 |
3 d | 11.11±7.34 | 15.72±4.75a | 2.24 | 0.03 |
7 d | 9.06±4.64 | 17.53±8.82a | 3.50 | 0.01 |
SOFA评分 | ||||
1 d | 2.17±0.78 | 4.47 ±2.64a | 3.53 | < 0.01 |
3 d | 1.39±1.33 | 5.28±3.26b | 4.67 | < 0.01 |
7 d | 0.88±0.60 | 5.94±3.63b | 5.67 | < 0.01 |
注:非AKI组比较,aP < 0.05,bP < 0.01;AKI为急性肾损伤;ALT为丙氨酸氨基转移酶;AST为天门冬氨酸氨基转移酶;TBIL为总胆红素;LDH为乳酸脱氢酶;CRP为C-反应蛋白;PCT为降钙素原;WBC为白细胞计数;PT为凝血酶原时间;APTT为部分凝血酶原时间;pro-BNP为脑利钠肽前体;IL-6为白细胞介素-6;Lac为乳酸;APACHE为急性生理与慢性健康评分;SOFA为序贯器官衰竭评分 |
脓毒症AKI组的尿TIMP-2和IGFBP-7水平在各时间点均明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),而脓毒症非AKI组尿TIMP-2和IGFBP-7水平在各时间点与对照组相比,差异均无统计学意义(均P > 0.05)。AKI组与非AKI组相比,血肌酐水平从1 d开始逐渐升高,差异有统计学意义(P < 0.05);AKI组尿TIMP-2和IGFBP-7水平则在各研究时间点均明显高于非AKI组(P < 0.05)。见表 2。
指标 | 非AKI组 | AKI组 | 对照组 | P1值 | P2值 |
SCr(μmol/L) | |||||
0 h | 75.40(45.10, 91.9) | 78.40(52.10, 98.9) | 65.40(35.10, 80.90) | 0.471 | 0.198 |
6 h | 78.40(42.10, 93.9) | 82.40(42.56, 92.11) | 0.378 | 0.112 | |
12 h | 72.40(42.35, 89.1) | 88.40(62.10, 108.9) | 0.164 | 0.098 | |
1 d | 77.61(39.20, 97.2) | 128.40(112.34, 178.12)ab | 0.011 | 0.021 | |
3 d | 85.23(49.10, 101.9) | 248.40(192.10, 398.90) ab | 0.003 | 0.008 | |
7 d | 69.40(35.10, 81.25) | 178.40(152.28, 298.12) ab | 0.008 | 0.011 | |
TIMP-2(ng/mL) | |||||
0 h | 94.40(85.21, 102.71) | 102.58(89.46, 116.78)a | 92.72(88.12, 112.91) | < 0.01 | 0.040 |
6 h | 90.18(82.34, 105.62) | 168.46(125.61, 182.70)ab | < 0.01 | 0.010 | |
12 h | 95.40(84.68, 107.64) | 150.02(135.69, 172.88)ab | < 0.01 | 0.002 | |
1 d | 89.69(82.43, 101.69) | 169.95(145.38, 192.78)ab | < 0.01 | 0.002 | |
3 d | 88.96(80.26, 105.68) | 145.50(125.36, 172.88)ab | < 0.01 | < 0.01 | |
7 d | 95.78(82.91, 99.74) | 132.57(115.28, 168.98)ab | < 0.01 | 0.008 | |
IGFBP-7(ng/mL) | |||||
0 h | 9.28(8.61, 10.12) | 12.56(10.68, 13.89)a | 9.6(8.52, 10.28) | < 0.01 | 0.035 |
6 h | 8.92(8.21, 10.54) | 14.76(12.86, 16.88)ab | < 0.01 | 0.020 | |
12 h | 9.46(8.11, 11.11) | 18.28(16.49, 20.68)ab | < 0.01 | 0.014 | |
1 d | 9.88(8.39, 10.64) | 17.96(15.89, 19.95)ab | < 0.01 | 0.008 | |
3 d | 9.69(8.46, 10.84) | 15.45(13.88, 18.92)ab | < 0.01 | 0.016 | |
7 d | 9.96(8.91, 11.21) | 14.23(12.88, 16.73)ab | < 0.01 | 0.015 | |
注:P1为AKI组与对照组比较;P2为AKI组与非AKI组比较;与对照组比较,aP < 0.05,与非AKI组比较,bP < 0.05;AKI为急性肾损伤;SCr为血肌酐;TIMP-2为金属蛋白酶组织抑制剂-2;IGFBP-7为胰岛素样生长因子结合蛋白-7 |
指标 | AUC | 敏感度(%) | 特异度(%) | 截断值 | 95%CI | P值 |
尿TIMP-2(ng/mL) | ||||||
0 h | 0.627 | 63.5 | 29.4 | 115.76 | 0.469~0.768 | 0.089 |
6 h | 0.642 | 71.6 | 58.8 | 125.91 | 0.483~0.781 | 0.045 |
12 h | 0.734 | 76.6 | 62.9 | 140.15 | 0.580~0.856 | 0.021 |
1 d | 0.947 | 97.5 | 81.2 | 151.23 | 0.832~0.991 | < 0.01 |
3 d | 0.714 | 69.2 | 53.1 | 143.75 | 0.554~0.842 | 0.028 |
7 d | 0.543 | 52.2 | 65.3 | 121.93 | 0.372~0.708 | 0.062 |
尿IGFBP-7(ng/mL) | ||||||
0 h | 0.754 | 74.1 | 28.3 | 12.05 | 0.601~0.871 | 0.128 |
6 h | 0.958 | 92.6 | 64.7 | 13.24 | 0.849~0.994 | 0.010 |
12 h | 1.000 | 100.0 | 72.8 | 14.91 | 0.919~1.000 | < 0.01 |
1 d | 0.860 | 88.9 | 40.2 | 15.56 | 0.721~0.947 | 0.020 |
3 d | 0.701 | 83.3 | 35.3 | 14.91 | 0.538~0.834 | 0.039 |
7 d | 0.707 | 65.2 | 70.3 | 13.88 | 0.539~0.842 | 0.082 |
尿TIMP-2×IGFBP-7 [(ng/mL)2/1 000] | ||||||
0 h | 0.873 | 76.0 | 76.5 | 1.39 | 0.601~0.871 | 0.128 |
6 h | 0.988 | 92.3 | 100.0 | 1.67 | 0.869~0.964 | 0.010 |
12 h | 1.000 | 98.0 | 91.5 | 2.09 | 0.949~1.000 | < 0.01 |
1 d | 0.953 | 100.0 | 87.5 | 2.35 | 0.821~0.967 | < 0.01 |
3 d | 0.730 | 68.0 | 81.5 | 2.14 | 0.518~0.734 | 0.029 |
7 d | 0.814 | 76.0 | 89.6 | 1.69 | 0.739~0.821 | 0.041 |
ROC曲线分析显示,尿TIMP-2在各时点的曲线下面积(AUC)分别为0.627、0.642、0.734、0.947、0.714和0.543,在1 d时AUC达到峰值为0.947,其敏感度、特异度分别为97.5%,81.2%,截断值为151.23 ng/mL。尿IGFBP-7在各时点的AUC分别为0.754、0.958、1.00、0.860、0.701和0.707,在12 h AUC达到峰值为1.00,其敏感度、特异度分别为100%,72.8%,截断值为14.91 ng/mL。尿TIMP-2×IGFBP-7联合检测的AUC在各点分别为0.873、0.988、1.000、0.953、0.730和0.814,在12 h时尿TIMP-2×IGFBP-7联合检测的AUC为1.00达到峰值,敏感度和特异度分别为98%和91.5%,截断值为2.09(ng/mL)2/1 000。
3 讨论脓毒症是AKI的重要危险因素,是ICU中AKI发生的最主要原因之一。AKI缺乏早期诊断手段,导致其高发病率和高病死率,其中相当一部分的存活患者进展为终末期肾病,需要长期血液透析维持生命,导致家庭及社会负担明显加重,故寻找合适的生物标志物早期诊断,对启动早期干预和治疗,降低其病死率至关重要[1-2, 4]。近年来发现的可能具有早期识别AKI能力的生物标志物主要有三类[6-7]:炎性标志物、细胞损伤标志物和细胞周期标志物。其中由肾小管细胞产生的细胞周期阻滞蛋白(包括TIMP-2和IGFBP-7)即是细胞周期标志物。当肾小管细胞遭受应激或损伤时, TIMP-2与IGFBP-7可能分别诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27KIP1与p21基因表达, 从而导致G1细胞周期阻滞,阻止肾小管细胞在DNA损伤的情况下继续分裂,直到这种损伤可以被修复[5-6]。同时研究还发现这两种标志物的分泌与表达与AKI相关的缺血-再灌注损伤相关,两者参与了AKI早期病理变化,可能可以作为AKI早期诊断的生物标志物[5-6]。
本研究发现,AKI组各检测时间点TIMP-2水平均明显高于对照组和非AKI组,在诊断脓毒症后第1天达到峰值。AKI组与非AKI组相比,尿TIMP-2的AUC到第1天时达到峰值为0.947,敏感度和特异度分别为97.5%和81.2%,具有较高的诊断价值。王恒进等[8]对心脏术后患者联合检测多项生物标志物早期诊断AKI的研究结果显示,AKI组尿TIMP-2在心脏术后2 h即明显上升,术后2 h尿TIMP-2诊断心脏术后AKI的AUC为0.77。Kashani等[6]在一项多中心研究中发现,尿TIMP-2在预测中度或重度AKI(KDIGO 2级或3级)时,AUC为0.79,在12 h内,尿TIMP-2比中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neu-trophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)和白介素-18(IL-18)等更敏感。本研究结果与上述研究结果一致,提示尿TIMP-2可用于脓毒症相关AKI的早期诊断。
既往研究结果表明尿IGFBP-7诊断肝硬化患者AKI的AUC为0.963(950.937~0.989),敏感度为96.2%,特异度为86.96%[9]。杨树英等[10]研究结果显示尿IGFBP-7诊断脓毒症AKIAUC为0.881(95%CI:0.813~0.949),灵敏度为93.8%,特异度为77.2%。本研究结果显示脓毒症AKI组的尿IGFBP-7水平在各观察时间点均高于对照组和非AKI组,在确诊脓毒症后12 h达到峰值。其AUC从0 h开始逐渐升高,12 h达到峰值,敏感度和特异度分别为100%和72.8%。因此,本研究提示尿IGFBP-7可用于脓毒症AKI患者的早期诊断。
既往研究表明两者联合诊断可以提高多种原因导致的AKI的诊断。2013年对重症患者进行了一项前瞻性观察研究中,对于毒症AKI患者,在预测KDIGO 2期和3期AKI中TIMP-2和IGFBP-7联合的AUC约为0.80,而NGAL、肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)等的AUC均 < 0.72[6]。肖琴等[11]研究尿液TIMP-2和IGFBP-7预测脓毒症患儿AKI的结果显示,尿液中TIMP-2和IGFBP-7联合水平升高预测其后12、24、36 h时AKI发生的AUC分别为0.967、0.898、0.748。Wetz等[12]也研究发现,与未发生AKI的患者相比,AKI组患者联合检测尿TIMP-2和IGFBP-7浓度水平明显升高。李明等[13]研究发现,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相关慢加急性肝衰竭患者尿液中TIMP-2×IGFBP-7水平的升高可以较为准确地预测AKI的发生。本研究结果也显示与单独诊断相比,尿TIMP-2×IGFBP-7联合诊断脓毒症致AKI的敏感度和特异度更高。
综上所示,AKI是临床发生率及病死率均较高的一类临床综合征,目前研究发现多种新型的生物标志物或可用于早期诊断,但仍存在许多不足[14]。本研究通过动态观察脓毒症患者尿TIMP-2和IGFBP-7的变化水平,发现两者均能早期(诊断脓毒症12 h)预测AKI的发生,且联合检测的敏感度和特异度更高,提示TIMP-2联合IGFBP-7可以作为脓毒症致AKI的早期诊断生物标志物。但本研究样本量小,未根据病情严重程度进行分层分析。因此尿TIMP-2和IGFBP-7未来是否可以取代尿量和肌酐作为AKI早期诊断的标志物,仍需要大样本量的多中心临床研究验证。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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