H1N1流感引起急性呼吸道传染性疾病, 由甲型H1N1病毒引起, 病情进展迅速, 进而继发急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）等严重并发症^[1], 病死率高^[1-2], 其中重症患者导致ARDS引起的病死率超过54.76%^[3]。体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）已被证明是一种有价值的ARDS治疗方法, 是肺移植的桥梁选择, 但其长期使用仍存在争议^[4-5]。虽然甲型H1N1流感病毒不是肺移植的紧急适应证之一^[5-6], 但目前对甲流引起的肺纤维化终末期肺病缺乏有效的手段, 而肺移植术是目前治疗终末期肺部疾病有效的方法^[5-6]。移植术后患者恢复关键在于有效的营养支持和早期的肺康复训练^[8]。现报道1例重症甲型H1N1流感致ARDS患者在行41 d ECMO后效果不佳, 最后行双肺移植术, 经过紧急迅速有效救治、制订个性化诊治方案, 经过个体化营养支持和早期有效的肺康复训练, 患者顺利康复出院。现将诊治经过报道如下。

1 资料与方法

患者, 男性, 46岁, 因“发热、咳嗽6 d”2018年2月16日急诊入院, 当时患者血氧饱和度55%, 予15 L/min储氧面罩吸氧下血氧饱和度仍在80%左右, 甲型流感病毒抗原阳性, 行紧急气管插管, 纯氧维持下血氧饱和度仍持续在70%~85%, 同时伴有血压下降, 转入重症监护病房维持血容量稳定后立即行静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）, 采取肺保护控制的低潮气量和呼气末正压（PEEP）通气, PEEP则根据患者血气的动态结果, 肺的顺应性、阻力、以及呼吸形态曲线的改变, 调整最佳PEEP值在5~10 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）, 继续扩容及类固醇的持续治疗和奥司他韦抗甲型流感对症治疗, 第18天复查H1N1结果为阴性停用奥司他韦; 但第17天ARDS症状加重, CT显示肺纤维化明显, 予及时的抗纤维化治疗, 而肺纤维化继续恶化; 联系肺移植团队, 予行45 d ECMO后急诊全麻下行“开胸探查+双全肺切除+双肺移植+胸腔闭式引流术+胸腔粘连松解术”。术后第1天撤除ECMO, 术后第4天停用呼吸机; 患者入院时体质量为75 kg, 因发病急, 进展迅速, 予早期肠内营养体质量仍降至63 kg, 予行双肺移植术后, 首选糖皮质激素+他克莫司（tacrolimus, Tac）+骁悉（霉酚酸酯, mycophenolatemofetil, MMF）三联疗法维持, 出现消化系统反应, 并在术后第44天, 白细胞计数2.9×10⁹/L, 血红蛋白77 g/L, 中性粒细胞绝对值2.39, 并持续呈下降状态, 体质量降至53 kg, 调整免疫抑制治疗方案, 改成糖皮质激素+骁悉+钙调磷酸酶抑制剂[环孢素A（cyclosporin A, CsA）], 使用止泻药物并加用瑞白100 mg（重组人粒细胞集落刺激因子药物）后第2天, 白细胞计数10.2×10⁹/L, 血红蛋白77 g/L, 中性粒细胞绝对值2.39, 腹泻较前改善, 患者术后恢复饮食后, 根据患者摄入总热量继续鼻肠管给予肠内营养; 其中患者术前痰培养结果显示有耐碳青霉稀肺炎克雷伯菌及耐碳青霉稀鲍曼不动杆菌, 术后胸水培养结果显示:耐碳青霉稀肺炎克雷伯菌, 先后予多黏菌素、替加环素、美罗培南、卡泊芬净、更昔洛韦积极抗感染治疗及胸腔间断冲洗后痰培养及胸液培养均为阴性。由于超长期使用EMCO导致患者卧床时间长, 四肢肌力差, 肺移植术后第1天, 评估患者左上肢肌力Ⅰ级, 右上肢肌力Ⅱ级, 双下肢肌力Ⅱ级, 加强术后肺康复及四肢肌力训练, 术后第30天, 借用助行器行走训练, 绕床首次步行5 min, 约20 m; 术后第42天, 双上肢肌力Ⅳ级, 双下肢肌力Ⅴ级; 术后第50天6分钟步行试验（6 minute walk test, 6MWT）为204 m, 步行后心率87次/min, 血氧饱和度为99%。最终患者第65天步行顺利出院。术后1年随访, 患者恢复可。本研究已获得医院伦理委员会审批（研2020-100）。

2 讨论

由于该患者既往有吸毒史, 合并有乙型肝炎, 吸毒史患者免疫功能紊乱, 抗感染能力差, 发生感染的概率大于普通患者, 入院后病情迅速恶化, 而重症甲型H1N1流感可导致肺毛细血管渗出、肺间质水肿, 临床表现为快速进展的呼吸困难、呼吸衰竭, 影像学显示弥漫性肺浸润, 经病理学证实为肺部毛细血管通透性增加, 肺顺应性降低所致, 最终发展为ARDS^[9], 其导致死亡的原因主要为低氧血症对各个器官的影响^[10]。ARDS重要救治措施包括机械通气与ECMO^[11], 因此早期应用ECMO和采取肺保护控制的低潮气量和呼气末正压（PEEP）通气^[12]机械通气策略来纠正患者的低氧血症, 以延缓甲型H1N1流感重症患者病情的进展。本例患者使用ECMO使用时间长, 诊治难度大, 应做好安全管理:①出血的监测。观察患者气管切开处, 置管处以及胸管内有无鲜血性液体, 全身皮肤情况, 有无出血点, 交接班清楚。②感染的监测。密切观察各置管处有无渗血, 红肿, 每天使用洗必泰消毒置管处, 防止导管相关性感染, ECMO各管道的预充及各种有创操作时严格遵守无菌原则。③栓塞的监测。交接班时注意观察患者全身有无缺血、僵硬、皮肤发白, 同时检查并记录患者的脉搏、肢体感觉等, 并使用下肢深静脉血栓泵。移植术后动态了解循环血容量, 根据其间歇使用白蛋白及呋塞米, 责任护士每小时准确记录出入量, 每4 h对液体平衡和有效循环容量进行评估和管理, 与主管医生沟通及时调整治疗方案, 保证液体负平衡并减轻肺水肿, 并且关注电解质指标, 防止低血钾引起心律失常。

该患者因感染甲流H1N1, 采用奥司他韦抗病毒治疗, 但由于需要使用呼吸机和大剂量激素和抗生素, 从而导致术前感染多重耐药菌, 甚至术后的胸液中也存在。感染是肺移植受者围术期死亡的主要原因之一^[13-14]。所以围术期感染评估、制定感染控制策略及措施尤为重要。①严格按照等级医院院感制度做好隔离制度并安置在负压病房, 床边隔离, 切断传播途径, 安排专门的护士负责, 带N95口罩, 避免接触其他患者引起交叉感染; ②科学合理使用抗生素:先后予奥司他韦、泰能、多黏菌素、替加环素、美罗培南、卡泊芬净、更昔洛韦以及头孢哌酮钠舒巴坦钠, 积极抗H1N1病毒及抗感染治疗, 根据患者病情以及联合药敏试验结果及时调整。③合理有效的肺部治疗:进行充分的胸管冲洗, 根据胸液情况间歇匀速冲洗, 观察胸液性质及冲洗液的进出量, 并及时汇报主管医生做好沟通, 调整冲洗的量; 取床头摇高15°~30°于低半卧位或端坐卧位, 保证胸液能够充分引流; 予普米克令舒和异丙托溴铵, 硫酸妥布霉素注射以及两性霉素B脂质体分时段雾化吸入, 患者术后第42天及43天, 胸水培养为阴性; 术后第56天及术后第58天痰培养均为阴性。

肺移植的患者因各种长期疾病易导致营养不良, 从而增加呼吸道感染的风险, 同时累及免疫系统, 甚至影响呼吸肌功能, 增加了术后病死率和并发症的发生率^[15]。应尤其关注患者的营养状态, 虽然术前予肠内外早期干预的营养支持, 但患者体质量仍下降明显, 所以该患者术后营养支持非常关键。根据成人围手术期营养支持指南^[16], 建议为25~30 kcal/（kg·d）（1 kcal=4.184 kJ）, 供能物质中碳水化合物占非蛋白质能量的50%~70%, 脂肪乳剂占30%~ 50%, 蛋白质的供给量为1.5~2.0 g/（kg·d）, 患者每天摄入热量至少1 475 kcal, 术后第1~3天, 因为用大量抗感染和他克莫司等抗排异药物, 胃肠道负担大, 并且此阶段限液非常重要, 以防止新肺再灌注损伤和水肿^[17], 所以不过分追求目标量和强调肠内营养, 以防止胃肠道并发症的发生, 因此早期予瑞能200 mL鼻肠内滴入。术后第4天, 入液量适当增加, 营养液改予能全力（1.5 kcal/mL）1 000 mL鼻肠管内滴入, 尽可能兼顾营养需求。患者术后第13天拔除气切套, 继续营养液支持的前提下, 患者少量进食, 实现流质饮食、半流质饮食、软饭、普食的有序过渡, 使患者的营养相关指标维持在较理想的状态, 营养液及摄入食物总热量控制1 890 kcal左右, 进食时护理人员指导患者应少量多餐, 细嚼慢咽, 防止误吸, 进食食物品种多样, 以高蛋白为主, 荤素搭配, 但患者肺移植术后第44天, 出现白细胞及中性粒细胞绝对值下降明显, 并伴有腹泻、恶心等消化系统症状, 予及时调整药物并干预, 控制腹泻同时予增加肠内营养液剂量, 调整为能全力1 000 mL及瑞能400 mL, 使用喂食泵间断缓慢输注营养液。为患者提供较好的营养基础, 所以护理人员做好鼻肠管的维护, 保证鼻肠管的通畅, 每次使用营养液前后冲洗, 并妥善固定导管, 保证营养液的供给。患者出院前体质量升至59.5 kg。

肺移植术后手术成功和患者长期生存的关键是早期的康复治疗。本例患者由于疾病进展迅速, 术前机械通气时间长, 以膈肌为主的呼吸肌群活动受到抑制, 容易造成肌肉废用或被动缩短而受到损害, 加上肺移植术后, 肺功能未恢复, 针对该患者的情况, 首先行呼吸肌训练, 术后第4天, 撤离机械通气, 在康复师指导下开始呼吸肌训练。每天呼吸10次/min, 每次持续10~15 min/次, 每天练习3次, 同时严密监测心率和血氧饱和度。早期行四肢肌力锻炼, 撤除呼吸机第1天开始就行上下肢简单训练, 制订患者运动量为10~15 min/次, 初始时每天2次, 但患者活动后心电监护示心率为103~125次/min, 疲劳感明显, 患者抗拒性强, 改为每天1次。术后第23天, 患者转普通病房, 联合家属参与全身训练并进行监督, 行呼吸肌抗阻训练和四肢及腰部训练, 每天保持运动时心率低于（静息时心率+20）次/min, 同时监测血氧饱和度, 避免出现非预期的疲劳和呼吸困难, 循序渐进, 后期运动强度以心率为标准适当增加。同时床旁行起立训练, 循序渐进并加入原地踏步运动, 患者最终步行出院。

总结本例患者因既往有吸毒史, 合并有乙型肝炎, 感染H1N1病毒后, 病情重, 进展快, 通过早期迅速紧急救治, 严密ECMO管理及心肺功能监测, 及时行双肺移植, 对H1N1流感控制及多重耐药菌感染积极治疗, 并根据个体化建立营养支持联合早期有效肺康复训练及四肢肌力训练, 患者最终能步行出院。同时该病例说明肺移植是H1N1引起的ARDS继发肺纤维化患者的另一种可能选择。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突