2020, Vol. 29
重症病毒肺炎是儿童重症监护室较常见的疾病, 其病情进展快、病死率高。早期采取积极的治疗措施是挽救重症病毒肺炎患儿生命及改善其预后的关键。目前对于重症病毒肺炎患儿尚无特效治疗方案。近年来一些研究者发现早期应用康复者血浆治疗重症病毒性肺炎有一定的临床疗效[1-2]。高效价血浆是指从健康献血志愿者的血浆中筛查出含有较高特异性病毒抗体滴度的血浆。本研究对高效价血浆治疗重症病毒肺炎患儿临床效果进行评价, 以期为该病治疗提供新思路, 为单克隆抗体药物研发提供理论依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2016年1月至2019年6月广州市妇女儿童医疗中心重症监护病房收住的80例重症病毒肺炎患儿临床及实验室检查资料, 基本资料包括:年龄、性别、入院体质量等; 临床资料包括:入组前发病天数、发热天数; 入组3 d内最差SOFA评分、Murray肺损伤评分、氧合指数、胸片受累情况、脓毒症情况; 病程中使用免疫球蛋白、激素、纤维支气管镜、血液净化、高频呼吸机、肺表面活性物质、体外膜肺情况; 入组前后感染指标、血气及呼吸机参数相关指标; 使用有创呼吸机天数、住PICU天数; 入组后体温降至正常时间、总住院时间、平均每日费用及预后情况。所有重症病毒肺炎患儿均符合第八版《诸福堂实用儿科学》[3]重症肺炎诊断标准且明确病原学为病毒感染（发病期间咽拭子或深部痰液或肺泡灌洗液采用PCR-荧光法测定病毒结果阳性, 本研究包括腺病毒及流感病毒）, 排除存在严重基础疾病的患儿（如慢性肺疾病、复杂性先心病、慢性肾病、严重免疫缺陷、重度营养不良等）。本研究经医院伦理委员会审核批准[穗妇儿伦审批, 第2016102420号]。本研究经受试对象监护人的知情同意, 并同时与其签署相关临床研究知情同意书。
1.2 分组从健康献血志愿者的血浆中筛查出含有较高滴度（> 1:1 000）特异性的抗腺病毒或流感病毒抗体的血浆, 即高效价血浆, 由广州市中心血站、广州呼吸健康研究院协助完成。根据是否使用高效价血浆, 分为高效价血浆组(n=40）和非高效价血浆组(n=40）。高效价血浆组即在病毒分型确定后加用高效价血浆治疗（给予总量10~20 mL/kg, 分1~2次, 间隔24 h, 每次于1~2 h内输注完毕, 若患儿在输注过程中出现严重不良反应则停止血浆输注）, 其余治疗方案的原则与非高效价血浆组相同。
1.3 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计学分析。经正态性检验, 本研究计量资料均不符合正态分布, 用中位数（四分位数）[M（QL, QU）]表示; 计数资料用频数（百分率）表示; 采用非参数Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher确切概率法比较高效价血浆与非高效价血浆两组患儿基本资料、感染指标、血气及呼吸机参数相关指标、治疗及预后情况。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 高效价血浆治疗与非高效价血浆组患儿一般临床资料比较本研究共纳入80例重症病毒肺炎患儿, 高效价血浆治疗组40例, 其中流感病毒5例（包括甲型流感5例、乙型流感0例）, 腺病毒33例, 2例腺病毒合并流感病毒; 非高效价血浆组40例, 流感病毒7例（包括甲型流感5例、乙型流感2例）, 腺病毒32例, 1例腺病毒合并流感病毒。高效价血浆、非高效价血浆治疗的两组重症病毒肺炎患儿年龄、性别、入院体质量、发病天数及发热天数差异无统计学意义（均P > 0.05）; 两组患儿入组3 d内最差SOFA评分、Murray肺损伤评分、胸片受累情况、脓毒症情况亦差异无统计学医院（均P > 0.05）, 两组患儿基线资料具有可比性, 见表 1。
| 指标 | 高效价血浆组(n=40) | 非高效价血浆组(n=40) | 检验值 | P值 |
| 年龄(例, %) | ||||
| <3岁 | 30(75.0) | 29(72.5) | 0.07 | 0.80 |
| ≥3岁 | 10(25.0) | 11(27.5) | ||
| 性别(例, %) | ||||
| 男 | 27(67.5) | 25(62.5) | 0.22 | 0.64 |
| 女 | 13(32.5) | 15(37.5) | ||
| 入院体质量(kg)a | 10.00(8.05, 12.88) | 10.25(8.43, 12.50) | -0.76 | 0.45 |
| 入组前发病天数(d)a | 7.50(4.25, 13.25) | 10.00(4.00, 17.25) | -0.95 | 0.34 |
| 入组前发热天数(d)a | 11.00(8.00, 15.75) | 8.00(4.25, 14.00) | -1.62 | 0.11 |
| SOFA评分(分)a | 6.00(5.00, 8.00) | 7.00(5.00, 10.75) | -1.55 | 0.12 |
| Murray肺损伤评分(分)a | 2.33(2.00, 3.67) | 2.67(1.67, 3.67) | -0.36 | 0.71 |
| 胸片受累情况(例, %) | ||||
| 1/4 | 2(5.0) | 4(10.0) | 3.03 | 0.38 |
| 1/2 | 8(20.0) | 13(32.5) | ||
| 3/4 | 19(47.5) | 13(32.5) | ||
| 全部 | 11(27.5) | 10(25) | ||
| 脓毒症情况(例, %) | ||||
| 脓毒症 | 9(22.5) | 10(25.0) | 1.15 | 0.56 |
| 严重脓毒症 | 11(27.5) | 7(17.5) | ||
| 脓毒性休克 | 20(50.0) | 23(57.5) | ||
| 注:SOFA评分为序贯器官功能衰竭评分; Murray肺损伤评分包括胸片评分、低氧血症评分、呼吸末正压评分; 胸片受累情况指X线胸片以心脏为中心, 将肺野分为四个象限; a为M（QL, QU） | ||||
入组前高效价血浆与非高效价血浆两组重症病毒肺炎患儿血液中白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白比较差异无统计学意义（均P > 0.05）, 两组患儿存在可比性; 入组后第3、7天两组患儿血液中白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白比较差异无统计学意义（均P > 0.05）, 见表 2。
| 指标 | 高效价血浆组(n=40) | 非高效价血浆组(n=40) | Z值 | P值 |
| 入组前 | ||||
| 白细胞(×109/L) | 8.40（3.65, 12.95） | 6.80（3.40, 11.70） | -0.79 | 0.43 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 5.21（2.10, 10.23） | 4.25(2.21, 8.15) | -0.72 | 0.47 |
| C反应蛋白(mg/L) | 42.10(11.10, 73.75) | 27.10(8.85, 49.23) | -0.73 | 0.47 |
| 入组后第3天 | ||||
| 白细胞(×109/L) | 6.80(4.40, 9.75) | 5.90(4.20, 10.40) | -0.65 | 0.52 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 4.86（2.21, 7.34） | 3.32（2.64, 5.47） | -0.74 | 0.46 |
| C反应蛋白(mg/L) | 78.30（17.35, 118.95） | 33.20（18.55, 104.80） | -0.45 | 0.65 |
| 入组后第7天 | ||||
| 白细胞(×109/L) | 9.10（7.00, 12.90） | 7.70（6.05, 12.20） | -1.23 | 0.22 |
| 中性粒细胞(×109/L) | 4.49（3.75, 7.89） | 4.88（2.42, 7.15） | -1.13 | 0.26 |
| C反应蛋白(mg/L) | 18.40（4.95, 64.09） | 16.70（6.45, 54.73） | -0.18 | 0.86 |
如表 3所示, 入组前高效价血浆与非高效价血浆两组重症病毒肺炎患儿血气相关指标比较, 动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）、乳酸（Lac）差异无统计学意义（均P > 0.05）; 两组呼吸机参数相关指标比较, 平均气道压（MAP）、氧合指数（P/F）、氧指数（OI）差异无统计学意义（均P > 0.05）。入组后第1、3、7天两组患儿血气及呼吸机参数相关指标比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。
| 指标 | 高效价血浆组(n=40) | 非高效价血浆组(n=40) | Z值 | P值 |
| 入组前 | ||||
| PaO2(mmHg) | 77.25（66.75, 86.25） | 82.88（67.13, 122.85） | -0.07 | 0.95 |
| PaCO2(mmHg) | 42.75（38.25, 56.25） | 38.63（33.75, 47.85） | -2.01 | 0.05 |
| Lac（mmol/L） | 1.10（0.60, 1.50） | 0.85（0.63, 1.63） | -1.32 | 0.19 |
| MAP(mmHg) | 15.00（13.00, 18.00） | 13.50（11.00, 16.75） | -1.43 | 0.15 |
| P/F(mmHg) | 128.75（76.07, 198.00） | 173.81（90.68, 246.19） | -0.28 | 0.78 |
| OI | 10.53（7.07, 24.74） | 8.62（4.72, 46.39） | -0.64 | 0.52 |
| 入组后第1天 | ||||
| PaO2(mmHg) | 87.00（63.00, 99.00） | 96.00（66.60, 115.73） | -0.07 | 0.94 |
| PaCO2(mmHg) | 45.75（42.00, 53.25） | 39.38（36.00, 50.25） | -2.01 | 0.05 |
| Lac（mmol/L） | 0.90（0.70, 1.80） | 0.95(0.70, 2.00) | -0.64 | 0.52 |
| MAP(mmHg) | 17.00（12.00, 26.00） | 15.00（13.00, 18.00） | -0.26 | 0.80 |
| P/F(mmHg) | 155.00（110.00, 241.67） | 184.35（121.35, 251.72） | -0.31 | 0.76 |
| OI | 10.03（5.50, 22.54） | 9.13（4.71, 13.41） | -0.14 | 0.87 |
| 入组后第3天 | ||||
| PaO2(mmHg) | 84.00(63.75, 95.25) | 87.38(74.48, 111.98) | -0.06 | 0.96 |
| PaCO2(mmHg) | 48.75(42.00, 60.00) | 52.13(38.48, 54.60) | -1.21 | 0.23 |
| Lac（mmol/L） | 1.10(0.70, 1.40) | 1.00(0.70, 1.68) | -0.11 | 0.91 |
| MAP(mmHg) | 17.00(12.00, 22.00) | 14.00(12.00, 17.75) | -0.80 | 0.42 |
| P/F(mmHg) | 180.00（115.91, 249.38） | 199.69（147.05, 245.80） | -0.15 | 0.88 |
| OI | 8.29（5.64, 14.53） | 8.16（4.82, 10.10） | -0.43 | 0.67 |
| 入组后第7天 | ||||
| PaO2(mmHg) | 92.25(75.75, 111.00) | 101.25（64.13, 116.85） | -1.63 | 0.10 |
| PaCO2(mmHg) | 44.25（39.00, 51.75） | 43.50（37.13, 50.25） | -0.10 | 0.92 |
| Lac（mmol/L） | 1.10（0.60, 1.50） | 0.90（0.60, 1.85） | -0.63 | 0.53 |
| MAP(mmHg) | 15.00(12.00, 20.00) | 14.00(10.00, 18.5) | -1.02 | 0.31 |
| P/F(mmHg) | 216.43（166.67, 308.57） | 238.88（166.90, 333.75） | -0.17 | 0.87 |
| OI | 6.67（4.17, 13.00） | 5.17（3.41, 10.37） | -0.67 | 0.50 |
| 注:PaO2为动脉血氧分压; PaCO2为动脉血二氧化碳分压; Lac为血乳酸; MAP为平均气道压; P/F为氧合指数= PaO2/FiO2; OI为氧指数= FiO2×MAP×100/ PaO2 | ||||
高效价血浆治疗与非高效价血浆组患儿在整个病程治疗过程中使用免疫球蛋白、激素、纤维支气管镜、血液净化、高频呼吸机、肺表面活性物质、体外膜肺等情况组间差异无统计学意义（均P > 0.05）。高效价血浆组与非高效价血浆组使用有创呼吸机天数、住PICU天数、总住院天数差异无统计学意义（均P > 0.05）; 但高效价血浆组在入组后体温降至正常时间较非高效价血浆组缩短（Z= -2.1, P=0.04）, 且高效价血浆组存活率亦高于非高效价血浆组（85% vs 65%, χ2=4.27, P=0.04）, 差异有统计学意义; 高效价血浆组平均每日费用为3 688.38（2 335.49, 5 741.51）元, 而非高效价血浆组平均每日费用为3 979.24（2 670.68, 9 992.62）元, 高效价血浆组平均每日费用较少, 但差异无统计学意义（Z=-1.35, P=0.18）。另外, 80例重症病毒性肺炎患儿死亡20例, 其中高效价血浆组死亡6例, 非高效价血浆组死亡14例, 总病死率达25%, 见表 4。
| 指标 | 高效价血浆组(n=40) | 非高效价血浆组(n=40) | 检验值 | P值 |
| 免疫球蛋白使用（例, %） | ||||
| 无 | 2(5.0) | 6(15.0) | 2.22 | 0.14 |
| 有 | 38(95.0) | 34(85.0) | ||
| 激素使用（例, %） | ||||
| 无 | 19(47.5) | 16(40) | 0.46 | 0.50 |
| 有 | 21(52.5) | 24(60) | ||
| 纤支镜使用（例, %） | ||||
| 无 | 14(35.0) | 21(52.5) | 2.49 | 0.12 |
| 有 | 26(65.0) | 19(47.5) | ||
| 血液净化使用（例, %） | ||||
| 无 | 29(72.5) | 27(67.5) | 0.27 | 0.87 |
| 滤过 | 8(20.0) | 9(22.5) | ||
| 滤过+置换 | 3(7.5) | 4(10.0) | ||
| 高频呼吸机使用（例, %） | ||||
| 无 | 27(67.5) | 31(77.5) | 1.00 | 0.32 |
| 有 | 13(32.5) | 9(22.5) | ||
| 肺表面活性物质使用（例, %） | ||||
| 无 | 36(90.0) | 36(90.0) | 0.00 | 1.00 |
| 有 | 4(10.0) | 4(10.0) | ||
| ECMO使用（例, %） | ||||
| 无 | 33(82.5) | 28(70.0) | 1.73 | 0.19 |
| 有 | 7(17.5) | 12(30.0) | ||
| 有创呼吸机使用天数（d）a | 11.50(6.00, 19.75） | 9.00(7.00, 15.00） | -0.70 | 0.48 |
| 体温降至正常时间（d）a | 3.00(2.00, 4.00） | 4.00(2.25, 7.00） | -2.10 | 0.04 |
| 住院时间（d）a | 30.50(23.00, 38.75） | 27.5(14.25, 37.25） | -1.57 | 0.12 |
| 住PICU天数（d）a | 13.50(8.00, 22.75） | 12.00(8.00, 18.00） | -0.55 | 0.58 |
| 存活情况（例, %） | ||||
| 存活 | 34(85.0) | 26(65.0) | 4.27 | 0.04 |
| 死亡 | 6(15.0) | 14(35.0) | ||
| 平均每日费用（元）a | 3 688.38（2 335.49, 5 741.51） | 3 979.24（2 670.68, 9 992.62） | -1.35 | 0.18 |
| 注:ECMO为体外膜肺; PICU为儿童重症监护病房; a为M（QL, QU） | ||||
对所有应用高效价血浆治疗的重症病毒肺炎患儿进行不良反应监测, 如荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛、胸闷、气短、呼吸困难、低血压休克、寒战、发热、感染等, 只有1例重症腺病毒感染患儿在输注高效价血浆治疗过程中出现全身散在红色皮疹, 经减慢高效价血浆输注速度及静脉推注异丙嗪后皮疹逐渐消退, 所有患者均未见其他不良反应。
3 讨论重症肺炎是儿童重症监护病房常见感染性疾病, 也是儿童最主要的死亡原因之一, 而病毒是儿童肺炎的重要病原体[4-5]。重症病毒肺炎以腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）感染等较为常见。其中, 重症腺病毒肺炎患儿高热时间较长、中毒症状较重、容易并发多器官衰竭, 幸存者中有不同程度的肺部后遗症, 如闭塞性细支气管炎、支气管扩张等, 是婴幼儿重症肺炎中最严重的类型之一[6-8]。重症流感病毒肺炎有突然暴发、迅速蔓延、传染性强的流行病学特点, 易形成塑形支气管炎, 常表现为进行性呼吸困难, 部分迅速发展为肺出血、急性呼吸窘迫综合征等, 需有创机械通气支持, 乃至需高频震荡通气或体外膜肺支持, 进展凶险, 预后差[9-11]。本研究中纳入的80例腺病毒及流感病毒感染的重症肺炎患儿中死亡20例, 总病死率达25%, 亦说明重症腺病毒及流感病毒感染患儿病情重、病死率高。相对而言, 呼吸道合胞病毒肺炎病情较轻, 病死率相对较低, 而且国外治疗RSV已有相关RSV特异性免疫球蛋白和RSV单克隆抗体报道, 而且证明这些药物是安全有效的[12]。因此, 本研究重点着眼于腺病毒及流感病毒感染的重症病毒肺炎患儿。目前, 国内外基础研究者及临床专家都对儿童重症病毒肺炎有高度重视, 但尚无明确、统一的治疗方案。经不断的实验研究与临床经验的总结, 对重症病毒性肺炎的治疗有一定的进展, 如激素、免疫球蛋白等药物的应用[13-14], 降低了重症病毒肺炎患儿的病死率, 但由此继发的免疫麻痹、肺纤维化等不良反应逐渐受到临床专家的重视, 如何更有效地治疗重症病毒肺炎成为研究热点。
高效价血浆是指从健康献血志愿者的血浆中筛查出含有较高滴度（> 1:1 000）中和病毒抗体的血浆。近年来国内外有成功使用康复者血浆救治严重病毒感染患者的报道, 如一些埃博拉病毒、流感病毒、SARS冠状病毒感染者等, 通过输注康复者血浆后患者病毒载量降低、病情好转[15-19]。Hung等[20]研究者发现, 93例H1N1感染的患者中, 20例接受H1N1感染后康复者血浆（中和抗体效价≥1:160）治疗, 血浆治疗组第3、5、7天的病毒载量显著降低, 而且IL-6、IL-10和TNF-α也较低, 治疗组病死率明显低于非治疗组, 分别为20.0% vs 54.8%。Beigel等[21]的临床多中心研究也证实, 应用抗流感病毒抗体滴度 > 1:80血浆组的42例流感患者中有28例（67%）在第28天呼吸状态恢复正常, 死亡1例; 而对照组的45例流感患者中只有24例（53%）呼吸状态恢复正常, 死亡5例; 但两组患者住院天数、机械通气天数差异无统计学意义。这些应用康复者血浆治疗重症病毒感染的案例, 为本研究提供一定的临床和理论依据, 应用高效价血浆治疗为重症病毒感染患儿带来了新的曙光[22]。本研究中发现, 高效价血浆组与非高效价血浆组比较, 两组在整个病程中其他治疗措施, 如使用丙种球蛋白、激素、纤维支气管镜、血液净化、高频呼吸机、肺表面活性物质、体外膜肺情况差异无统计学意义, 两组患儿在入组前后感染指标比较差异无统计学意义, 两组患儿使用有创呼吸机天数、住PICU天数、总住院天数差异无统计学意义, 但高效价血浆组患儿入组后发热时间缩短, 病死率也明显降低, 证明高效价血浆治疗重症病毒肺炎在缩短住院时间、提高存活率的同时, 并不会延长有创呼吸时间及增加感染机会。高效价血浆能改善病情, 其机制可能是其特异性抗体能中和相对应的病毒, 降低患者体内的病毒载量, 有效阻止病毒进一步复制, 从而阻止炎症因子瀑布样释放; 同时高效价血浆中含有较多免疫球蛋白, 能增强机体的抵抗力, 能减少或避免继发感染。然而, 本研究对患儿血气及呼吸机参数进行入组前后动态比较发现, 两组患儿动脉血氧分压、二氧化碳分压、乳酸、平均气道压、氧合指数、氧指数差异无统计学意义, 高效价血浆治疗重症病毒肺炎是否能较快改善肺通气及换气功能有待进一步扩大样本研究。
既往有个案报道患者输注康复者血浆后有发生输血相关急性肺损伤甚至急性呼吸窘迫综合征[23-24], 因此本研究对输注高效价血浆组进行不良反应的严密监测, 只有1例重症腺病毒感染患儿在输注高效价血浆治疗过程中出现一过性全身散在红色皮疹, 可能与输注速度过快及全身中毒症状严重有关, 经减慢高效价血浆输注速度及静脉推注异丙嗪后皮疹逐渐消退, 未见其他不良反应情况, 证实高效价血浆治疗重症病毒肺炎的安全性和有效性。
综上所述, 高效价血浆可作为重症病毒肺炎有效治疗方案, 本研究为重症病毒感染患儿寻找可能有效的特异性治疗方法提供新思路, 也为更加合理、高效利用血浆提供依据, 同时为病毒中和抗体及疫苗的研制奠定理论基础。然而, 本研究缺乏出院随访相关资料, 后续研究有待增加随访资料以评估高效价血浆是否能改善长期的呼吸道并发症, 如闭塞性细支气管炎和支气管扩张等; 此外, 由于本研究临床病例数有限, 有待开展多中心临床研究, 进一步证明高效价血浆可作为重症病毒肺炎治疗的安全有效手段。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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