2020, Vol. 29
2 安徽阜阳市第二人民医院重症医学科 236000;
3 安徽医科大学第二附属医院感染科，合肥 230601;
4 安徽医科大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，合肥 230601;
5 安徽阜阳市第二人民医院呼吸与危重症医学科 236000
2 Intensive Care Unit, Fuyang Second People's Hospital, Fuyang 236000, China;
3 Department of Infectious Disease, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230001, China;
4 Department of Respiratory and Critical Medicine, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230001, China;
5 Department of Respiratory and Critical Medicine, Fuyang Second People's Hospital, Fuyang 236000, China
2019年12月以来，在中国及世界各地迅速蔓延的不明原因肺炎病例，现已证实为一种新型冠状病毒感染引起的急性呼吸道传染病。严重者病变不仅仅局限于肺，可引起多器官、系统功能损害，严重危害了民众身体健康。
据国家卫健委网站通报，截至2020年3月4日24时，31个省（区、市）累计报告确诊病例80 409例，累计死亡病例3 012例[1]。全国病例中重型比例为13.8%，危重型比例为4.7%；危重病例粗死亡率为49%[2]。据安徽省人民政府发布数据截至2020年3月4日24时，全省累计报告新冠感染确诊病例990例，累计治愈出院956例，死亡6例[3]。本研究回顾性分析安徽省合肥市和阜阳市两家三级综合性医院收治的168例（占安徽省收治新冠病例16.97%）新型冠状病毒感染肺炎（COVID-19）病例资料，分析其疾病特征，并探讨重型病例发生的影响因素，以期为临床诊治提供经验。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2020年1月21日至3月4日，安徽医科大学第二附属医院和安徽省阜阳市第二人民医院收治的新冠肺炎患者共168例，全部病例均治愈。所有病例均符合国家卫生健康委员会颁布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）[4]中对新冠肺炎的诊断标准，即符合疑似病例诊断标准并具备病原学或血清学证据之一。收集的临床资料包括患者一般资料（性别、年龄、基础疾病、合并症等），流行病学资料，就诊经历（发病距就诊时间、初诊医院地点及级别、发病距明确诊断时间等），临床表现，实验室指标（血常规、炎症指标、生化指标、病原核酸检测次数等），影像学表现等。本研究通过安徽医科大学第二附属医院伦理委员会审核（批号：PJ-YX2020-025）。
1.2 研究方法对168例患者病历和临床数据进行回顾性分析，总结该组病例临床特点。依据国家卫健委颁布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）[4]临床分型：轻型临床症状轻微，影像学未见肺炎表现；普通型具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现；重型符合下列任何一条：⑴呼吸窘迫，RR≥30次/min；⑵静息状态下，指氧饱和度≤93%；⑶动脉血氧分压（PaO2）/吸氧体积分数（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）。肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展 > 50%者按重型管理；危重型符合下列情况之一者：⑴出现呼吸衰竭，且需要机械通气；⑵出现休克；⑶合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。
全组病例中的轻型（n=2）和普通型（n=135）新冠肺炎病例归为轻症组（n=137），符合重型（n=27）和危重型（n=4）新冠肺炎诊断标准的病例归为重症组（n=31）。对两组病例的一般资料、流行病学史、临床表现、实验室检查指标及影像学指标等进行比较，分析重型新冠肺炎发生的独立影响因素。
出院标准[4]：⑴体温恢复正常3 d以上；⑵呼吸道症状明显好转；⑶肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；⑷连续两次呼吸道标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔1 d）。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）描述，两组间的差异采用LSD-t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（QL, QU）]形式表示，采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数（百分率）表示，采用χ2检验。研究重型新冠肺炎发生的影响因素时，先行单因素分析，再对单因素分析差异有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 168例患者的一般资料比较168例新冠肺炎患者中男性95例，女性73例，男性:女性=1.30:1，年龄1岁4个月~82岁，（42.6±15.8）岁。轻症组年龄（40.5±15.5）岁，重症组年龄（51.6±14.1）岁，差异有统计学意义（P < 0.01），见表 1。18岁以下未成年患者共计10例，均在轻症组。两组不同年龄段人群分布见图 1。
| 指标 | 轻症新冠肺炎组 (n=137) |
重症新冠肺炎组 (n=31) |
检验值 | P值 |
| 男性（例，%） | 75（54.7） | 20（64.5） | 0.982 | 0.320 |
| 女性（例，%） | 62（45.3） | 11（35.5） | ||
| 年龄（岁）a | 40.5±15.5 | 51.6±14.1 | -3.669 | < 0.01 |
| 基础疾病（例，%） | 25.791 | 0.016 | ||
| 高血压 | 15（10.9） | 9（29.0） | 5.355 | 0.045 |
| 糖尿病 | 3（2.2） | 8（25.8） | 22.595 | 0.005 |
| 肝功能不全 | 3（2.2） | 1（3.2） | 0.117 | 0.766 |
| 恶性肿瘤 | 1（0.7） | 1（3.2） | 0.058 | 0.456 |
| 自身免疫系统疾病 | 2（1.5） | 0 | 0.988 | 0.286 |
| 冠心病 | 9（6.6） | 2（6.5） | 0.001 | 0.981 |
| 合并2种以上疾病 | 6（4.4） | 9（29.0） | 15.984 | 0.006 |
| 流行病学史（例，%） | 5.370 | 0.980 | ||
| 直接武汉接触史 | 63（46.0） | 14（45.2） | ||
| 间接武汉接触史 | 28（20.4） | 4（12.9） | ||
| 无 | 45（32.8） | 12（38.7） | ||
| 初诊医院（例，%） | 43.583 | < 0.01 | ||
| 诊所/社区医院 | 12（8.8） | 8（25.8） | ||
| 二级医院 | 92（67.2） | 13（41.9） | ||
| 三级医院 | 33（24.1） | 10（32.3） | ||
| 出现症状距就诊时间（d）a | 2.16±0.55 | 2.06±0.77 | 0.664 | 0.510 |
| 出现症状距确诊时间（d）a | 6.49±3.90 | 8.00±3.27 | -1.996 | 0.048 |
| 确诊前核酸检测次数a | 2.05±0.22 | 2.03±0.18 | 0.504 | 0.616 |
| 抗病毒治疗（例，%） | ||||
| 洛匹那韦/利托那韦 | 137（100） | 31（100） | - | - |
| 阿比多尔 | 13（9.49） | 4（12.90） | -0.566 | 0.572 |
| 糖皮质激素（例，%） | 0 | 25（80.65） | -23.749 | < 0.01 |
| 高流量氧湿化治疗（例，%） | 0 | 20（64.51） | -15.688 | < 0.01 |
| 有创机械通气（例，%） | 0 | 4（12.90） | -4.478 | < 0.01 |
| 总住院时间（d）a | 20.28±7.67 | 24.71±7.72 | -2.447 | 0.021 |
| 注：aMean±SD | ||||
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| 图 1 轻症和重症患者年龄段分布 Fig 1 Age distribution of the mild and severe groups |
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168例患者中有40例（23.8%）合并高血压、糖尿病等多种基础疾病，其中轻症组27例，占19.7%；重症组13例，占41.9%。重症组合并高血压（29.0% vs 10.9%）及糖尿病比例（25.8% vs 2.2%）均明显高于轻症组。此外，轻症组和重症组中分别有3例和1例合并肝功能不全；各有1例合并恶性肿瘤；轻症组有2例合并自身免疫性疾病；轻症组和重症组分别有9例和2例合并冠心病；上述合并症在两组中的比较差异无统计学意义（P < 0.05）。重症组同时有2种基础疾病者也明显多于轻症组（29.0% vs 4.4%）。两组病例合并基础疾病情况比较见图 2和表 1。
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| 图 2 轻症和重症患者合并基础疾病所占比例比较 Fig 2 Comparison of the proportion of COVID-19 patients combined with underlying diseases in the mild and severe groups |
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168例患者中在武汉工作、旅游等直接接触史者77例；未去过武汉但有与来自武汉人员接触史者32例；两者合计占64.9%。轻症组与重症组流行病学史比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
2.3 就诊经过轻症组中分别有67.2%（92/137）和24.1%（33/137）病例初诊于二级和三级医院，仅8.8%（12/137）病例初诊于诊所或社区医院；而重症组就诊二级、三级医院和诊所或社区医院的比例分别为41.9%（13/31）、32.3%（10/31）和25.8%（8/31）；两组比较差异有统计学意义（P < 0.01）。轻症组出现症状距就诊的时间与重症组比较差异无统计学意义[（2.16±0.55）d vs（2.06±0.77）d，P=0.510]，但轻症组出现症状距确诊的时间更短[（6.49±3.90）d vs（8.00±3.27）d，P=0.048]。两组确诊前核酸检测次数比较差异无统计学意义（P=0.616），见表 1。
2.4 轻症和重症患者临床资料比较首发症状中81.0%的病例存在发热，50.0%病例有咳嗽。其他临床表现还包括乏力、胸闷及流涕等。存在两种以上症状的占47.0%。轻症组和重症组的首发症状所占比例差异无统计学意义，但重症组就诊时体温更高[（38.80±0.67）℃ vs（37.9±0.60）℃，P < 0.01]。见表 2。
| 指标 | 轻症新冠肺炎组 (n=137) |
重症新冠肺炎组 (n=31) |
检验值 | P值 |
| 首发症状（例，%） | 5.728 | 0.765 | ||
| 发热 | 106（77.4） | 30（96.8） | ||
| 咳嗽 | 70（51.1） | 14（45.2） | ||
| 流涕 | 0 | 1（3.2） | ||
| 咽痛 | 6（4.4） | 1（3.2） | ||
| 其他 | 15（10.9） | 1（6.5） | ||
| 多种症状 | 63（46.0） | 16（51.6） | ||
| 入院时体温（℃，Mean±SD） | 37.9±0.80 | 38.8±0.67 | -6.362 | < 0.01 |
| 入院第1天 | ||||
| 白细胞计数[×109/L, M（QL, QU）] | 5.010(4.005, 6.220) | 4.640(3.440, 7.290) | 2 056.000 | 0.783 |
| 淋巴细胞%[×109/L，Mean±SD） | 24.43±10.43 | 18.20±9.13 | 3.070 | 0.003 |
| 血小板（×109/L，Mean±SD） | 191.64±62.85 | 186.20±85.65 | 0.334 | 0.740 |
| C-反应蛋白[mg/L, M（QL, QU）] | 7.900 (2.200, 22.600) | 45.200(19.225, 78.525) | 832.500 | < 0.01 |
| 降钙素原[ng/mL, M（QL, QU）] | 0.030(0.019, 0.060) | 0.033(0.018, 0.091) | 1 868.000 | 0.432 |
| 白介素-6[pg/mL, M（QL, QU）] | 11.600(4.650, 24.100) | 36.300(23.000, 80.200) | 844.000 | < 0.01 |
| 肌酸激酶[U/L, M（QL, QU）] | 64.000(44.000, 88.000) | 65.000 (43.000, 111.000) | 2 036.500 | 0.722 |
| D-二聚体[μg/mL, M（QL, QU）] | 0.260(0.190, 0.410) | 0.510(0.280, 0.820) | 1 257.500 | 0.001 |
| 乳酸脱氢酶（U/L，Mean±SD） | 230.67±60.69 | 324.77±119.73 | -6.318 | < 0.01 |
| 谷丙转氨酶[U/L, M（QL, QU）] | 23.000(13.000, 37.500) | 27.000(20.000, 38.000) | 1 734.500 | 0.112 |
| 谷草转氨酶[U/L, M（QL, QU）] | 25.00(19.000, 33.000) | 29.00(24.000, 39.000) | 1 454.000 | 0.006 |
| 总胆红素[μmol/L, M（QL, QU）] | 10.500(7.100, 15.550) | 10.300(7.200, 15.200) | 2 060.000 | 0.801 |
| 肌酐（μmol/L，Mean±SD） | 63.47±16.14 | 65.55±16.47 | -0.646 | 0.519 |
| 尿素氮[mmol/L, M（QL, QU）] | 3.710(3.150, 4.700) | 4.100(3.000, 5.200) | 1 903.000 | 0.367 |
| 入院时CT（例，%） | 3.456 | < 0.01 | ||
| 无异常 | 3（2.2） | 0 | ||
| 单叶 | 11（8.0） | 0 | ||
| 多发 | 123（89.8） | 31（100） |
入院第一天的实验室指标中，白细胞下降的新冠肺炎患者占26.2%（44/168），白细胞升高的比例占4.2%（7/168），淋巴细胞比例减少者占47.0%（79/168）；指标高于正常范围的包括CRP（65.5%，110/168）、PCT（4.16%，7/168）、IL-6（69.6%，117/168）、LDH（39.9%，67/168）、D-二聚体（26.2%，44/168）、CK（3.6%，6/168）、ALT（16.7%，28/168）、AST（13.1%，22/168）和TBil（10.12%，17/168）等；全组168例病例入院时Cr均正常，1例BUN高于正常。重症组和轻症组病例在上述指标的比较中，重症组的淋巴细胞百分比值[（18.20±9.13）% vs（24.43±10.43）%]明显低于轻症组，而CRP、IL-6、D-二聚体、LDH和AST等均明显高于轻症组（P < 0.01）。见表 2。
全组病例中入院时存在CT影像学异常的占97.8（165/168），轻症组有11例病灶局限在肺单叶，重症组全部病例均存在肺多叶病灶，两组差异有统计学意义（P < 0.01），见表 2。
全组病例入院确诊后均应用洛匹那韦/利托那韦片抗病毒治疗，250 mg，2次/d；其中17例应用洛匹那韦/利托那韦片出现腹胀、腹泻、恶心及呕吐等不良反应后改用阿比多尔片，220 mg，3次/d，使用8~14 d；抗病毒治疗至两次核酸检测阴性后停用。轻症新冠肺炎和重症新冠肺炎组入院初始均未使用糖皮质激素，31例患者诊断为重型/危重型后，有80.65%（25/31）使用了甲泼尼龙40~80 mg/d，3~6 d。
全组病例中有20例接受了经鼻高流量湿化氧疗，氧流量40~60 L/min；其中4例接受了气管插管及呼吸机辅助呼吸。无病例使用无创机械通气。
全组病例均治愈。重症组住院时间（24.71±7.72）d，明显长于轻症组的（20.28±7.67）d，P=0.021。见表 1。
2.5 多因素二分类Logistic回归分析将轻症组和重症组各参数比较中单因素分析P < 0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析中，结果显示最后进入模型的且有统计学意义的变量主要有年龄、合并糖尿病、入院时体温、入院时IL-6水平。上述指标为患者转为重症新冠肺炎的独立影响因素，见表 3。
| 因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||||
| OR | 95%CI | P值 | OR | 95%CI | P值 | ||
| 年龄 | 1.051 | 1.021~1.081 | 0.001 | 1.040 | 1.001~1.081 | 0.042 | |
| 合并糖尿病 | 23.478 | 4.687~117.614 | < 0.01 | 10.456 | 1.462~76.687 | 0.021 | |
| 入院时体温 | 6.035 | 2.282~12.923 | < 0.01 | 4.827 | 1.920~12.136 | 0.001 | |
| 入院时IL-6 | 1.035 | 1.018~1.052 | < 0.01 | 1.023 | 1.006~1.040 | 0.008 | |
自2019年12月新冠肺炎疫情发生至今，病毒的确切来源、发病机制等尚不明确，现行抗病毒药物治疗的有效性也未得到一致的证实。本研究收集安徽医科大学大学第二附属医院和安徽阜阳市第二人民医院168例COVID-19患者资料加以分析，以期对本地区新冠肺炎的状况有全面了解。因为新冠肺炎患者一旦转为重型甚至危重型，并发多器官功能衰竭，死亡风险将明显提高[5]。因此本研究也分析了新冠肺炎转为重症的影响因素，以期为指导今后类似疫情的处置和疫情尚未控制地区的患者治疗提供借鉴。
新冠肺炎疫情发生至今，国家卫生健康委员会先后颁布了七版新冠肺炎诊疗方案。自第五版之后将新冠肺炎临床分型分为轻型、普通型、重型和危重型[4]。其中轻型和普通型治疗相对简单，以隔离、对症治疗为主，避免其病情的重症转化是治疗关键。而有学者认为将重型和危重型统一称为重症型分类，有利于医护人员提高对这类人群的警惕性，应在重症进展早期，集中优势力量与资源进行救治[6]。因此，本研究纳入的168例病例将轻型和普通型汇总为轻症组，将重型和危重型汇总为重症组，然后加以对照分析。
本研究结果显示，新冠肺炎发病人群年龄主要集中在18~60岁，占75%（126/168）。主要与本组病例中武汉务工返乡青壮年人群较多，且青壮年人群活动范围广等有关。10例18岁以下未成年人均在轻症组，与第6版新冠肺炎诊疗方案中指出的儿童病例症状相对较轻的结论一致[4]。本组资料显示重症组年龄明显高于轻症组，且年龄系新冠肺炎病情加重的独立影响因素。老年人自身免疫力相对减弱，脏器储备功能较差，而已有的新冠肺炎病理解剖结果显示冠状病毒可对多个器官造成损害[7]。因此临床中需高度关注老年患者的病情变化。本研究显示19.7%的轻症病例合并高血压、糖尿病等基础疾病，而重症组中则占41.9%。与Rodriguez-Morales等[8]的Meta分析结果一致。糖尿病本身可导致多器官系统损害，同时在机体免疫功能下降时，更易导致继发二重感染等多种并发症。合并糖尿病明显增加了新冠肺炎的病死率[2]。本研究结果显示是否合并糖尿病是新冠肺炎可能转为重症的独立预测因子之一。因此，国家卫建委颁布的新冠肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）[9]中也指出，年龄 > 60岁、合并严重慢性疾病以及免疫抑制人群等应按重型病例管理。
与轻症组相比，本研究中重症组有更多的患者初诊时就诊于诊所或社区医院。分析原因，本组病例中第一代病例占较大比例，发病较早。而疫情之初诊所和社区人员可能存在培训不到位，对新冠肺炎认识不足，加之诊所和社区医务人员自身知识的相对缺乏，导致对新冠肺炎不能早期诊断与治疗有关。本研究发现，轻症组和重症组病例出现症状距就诊的时间差异无统计学意义，但出现症状距确诊的时间，重症组长于轻症组。这也从另一个角度说明了初诊场所的影响。
已有研究结果显示，发热和咳嗽是新冠肺炎早期最典型的症状[8]。本研究也证实了这一点。除此之外的症状还包括乏力、咽痛及腹泻等。上述症状在轻症组和重症组之间差异无统计学意义。但重症组入院之初的平均体温明显高于轻症组（P < 0.01）。对两组患者入院时的CT影像学结果分析发现，重症组CT检查提示肺部多发病变的比例明显高于轻症组。因此，新冠肺炎早期出现高热可能预示着肺部病变的范围更大，病情更严重。本研究的多因素回归分析结果也证实，入院时体温是新冠肺炎后期发展为重症的独立影响因素之一。
本研究回顾分析患者入院第一天的实验室检查资料发现，本组病例中白细胞下降的患者比例并不高，仅占26.2%（44/168），但淋巴细胞比例减少者约占半数（79/168）；但同时也发现白细胞升高的比例仅占4.2%（7/168）。因此，结合体温、影像学改变及流行病学史等指标，早期白细胞计数不升高仍有很强的诊断价值。炎症指标方面，本组病例均有半数以上出现CRP（65.5%，110/168）、IL-6（69.6%，117 /168）升高。且重症组这两项指标均明显高于轻症组。当前研究认为炎症因子风暴是新冠肺炎由轻型转为重型，由肺单一器官功能损害转为多脏器功能损害的病理生理基础。新型冠状病毒感染导致机体免疫调节失控，炎症因子过度释放，形成一系列自我放大的细胞因子激活级联反应[10-11]。重症患者的IL-6、IL-10、TNF-α等炎症因子水平明显增高，可能与预后不佳相关[12]。国家卫健委颁布的新冠肺炎诊治方案（试行第七版）也因此推荐将针对IL-6的托珠单抗用于重型新冠肺炎患者治疗[13]。本研究结果也显示入院时IL-6明显升高是病情可能转为重症的独立预测因子之一。
本组病例入院时反映肝、肾及心脏功能的多项指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、肌酸激酶（CK）、尿素氮（BUN）等大多无明显异常。与本组患者平均年龄相对较低，就诊较早等因素有关；但重症组谷草转氨酶（AST）和肌酐（Cr）水平仍明显高于轻症组。新冠肺炎病毒可直接或通过炎症因子风暴等对多脏器功能造成损害，因此在早期抗病毒治疗时应关注器官功能的监测和维护，尤其针对本研究筛选出的高龄、合并糖尿病、早期高热及IL-6明显升高的重症高危患者。本组资料显示与轻症组相比，重症组入院时D-二聚体水平明显高于轻症组。李绪言等[14]指出在警惕新冠肺炎患者静脉血栓形成的同时，需考虑D-二聚体与COVID-19病情严重程度的相关性。上海市新型冠状病毒病临床救治专家组推荐应用抗凝治疗直至D-二聚体水平恢复正常[15]。
本组患者中，后期有4例因呼吸衰竭需机械通气治疗而发展为危重型病例，但最终所有患者全部治愈。重症组病例的住院时间显著长于轻症组。本研究筛选出重症新冠肺炎发生的独立影响因素，可为今后处理类似疾病及尚在收治新冠肺炎患者的地区做好重症患者的预警及干预提供参考。同时本研究结果也提醒今后处理类似疫情时应及早加强对基层医疗机构的培训管理。此外，本研究纳入样本量仍偏少，可能造成结果的一定偏倚。
作者贡献声明 孙昀参与所有病例诊治，负责撰写论文；孙伟参与阜阳病例，诊治并收集阜阳病例资料；叶珺负责安医大二附院病例诊治；余维丽负责所有病例资料统计分析；陈虎负责安医大二附院病例资料收集；单南冰参与阜阳病例诊治；赵卉负责两家医院全部病例诊治及论文审核；韩明锋负责阜阳病例诊治及论文审核；赵卉和韩明锋为共同通信作者
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | 国家卫生健康委员会卫生应急办公室.截至3月4日24时新型冠状病毒肺炎疫情最新情况[EB/OL].(2020-03-05)[2020-03-05]. http://www.nhc.gov.cn/yjb/s7860/202003/6e02433f7786402d8ea162fb5b80b5a0.shtml. |
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