2 江苏省常熟市第二人民医院重症医学科 215500;
3 江苏省常熟市中医院重症医学科 215500
2 Department of ICU, Changshu No.2 Hospital, Changshu 215500, China;
3 Department of ICU, Changshu Traditional Chinese Medicine Hospital, Changshu 215500, China
脓毒症是重症医学面临的重要问题,近年来几项国际多中心研究显示贯彻拯救脓毒症运动(surviving sepsis campaign,SSC)指南可以显著降低患者的病死率,但指南的执行情况却并不理想[1]。本研究旨在调查常熟地区重症监护病房(Intensive Care Unit,ICU)对脓毒性休克早期集束化治疗(Bundle)的依从性以及其对预后的影响,便于进行质量改进提高执行率,改善患者预后。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为多中心、回顾性研究,筛选2014年1月至2017年10月收住常熟市第一人民医院、常熟市第二人民医院及常熟市中医院三家医院ICU的患者,入选患者需符合2016年脓毒性休克的诊断标准[2]:对于感染或疑似感染的患者,当快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)[呼吸频率≥22次/min、意识改变或收缩压≤100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),每项各1分]≥2分时,进一步评估是否有器官功能不全,若患者序贯器官衰竭评分(SOFA)变化值≥2分,定义为脓毒症。在给予充分液体复苏后,仍需血管活性药物以维持平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)≥65 mmHg,且血清乳酸(Lac)水平≥2 mmol/L,则为脓毒性休克。排除标准:年龄 < 18岁;妊娠者;中途放弃治疗者;入院后6 h内死亡者;已进入其他有关脓毒性休克干预治疗研究的患者。本研究符合医学伦理标准,通过常熟市第一人民医院伦理委员会的审核,审批号:2014伦审(申报)批第2号。
1.2 方法每个参研单位均由指定的1名主管人员负责患者的筛选与数据的记录,各单位研究人员在统一的病例报告表格中记录患者的相关信息,并由专人负责收集、整理、数据录入及分析。病例报告表格内容包括:患者基础情况,既往史,入院时情况,1、3、6 h Bundle完成情况[2-3],以及预后。
1.3 统计学方法运用SPSS 22.0进行统计学处理,正态分布数据用均数±标准差(Mean±SD)表示,偏态分布数据使用中位数(四分位数)[M(QL, QU)]表示,正态分布数据组间均数比较使用独立样本t检验,偏态分布数据间比较使用Mann-Whitney U秩和检验,率的比较用χ2检验,多组均值比较采用单因素方差分析,多重回归分析采用非条件Logistic回归分析,生存曲线采用Kaplan-Meier方法绘制,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线资料2014年1月至2017年10月常熟地区三家ICU经筛选共收住脓毒性休克患者275例,其中年龄小于18岁3例;妊娠2例;入院后6 h内死亡患者6例;中途放弃治疗者57例,最终共207例患者纳入研究,其中常熟市第一人民医院98例,常熟市第二人民医院61例,常熟市中医院48例。三家医院入选患者的基本情况差异无统计学意义, 见表 1。
指标 | 总和 (n=207) |
常熟市第一人民医院 (n=98) |
常熟市第二人民医院 (n=61) |
常熟市中医院 (n=48) |
F/χ2值 | P值 |
年龄(岁,Mean±SD) | 71.1±12.4 | 72.1±12.0 | 70.8±13.1 | 69.8±12.3 | 0.635 | 0.531 |
男性(例,%) | 148(71.5) | 73(74.5) | 44(72.1) | 31(64.6) | 1.569 | 0.456 |
基础疾病(例,%) | ||||||
高血压 | 64(30.9) | 30(30.6) | 19(31.1) | 15(31.3) | 0.008 | 0.996 |
糖尿病 | 56(27.1) | 24(24.5) | 18(29.5) | 14(29.2) | 0.621 | 0.733 |
心功能不全 | 20(9.7) | 9(8.1) | 6(9.8) | 5(10.4) | 0.059 | 0.971 |
风湿免疫病/免疫抑制 | 25(12.1) | 12(12.2) | 5(8.2) | 8(16.7) | 1.820 | 0.403 |
肝病 | 14(6.8) | 7(7.1) | 6(9.8) | 1(2.1) | 0.808 | 0.369 |
肿瘤 | 37(17.9) | 18(18.4) | 13(21.3) | 6(12.5) | 1.452 | 0.484 |
被感染地(例,%) | ||||||
社区 | 116(56) | 56(57.1) | 33(54.1) | 27(56.3) | 0.143 | 0.931 |
病房 | 47(22.7) | 23(23.5) | 14(23.0) | 10(20.1) | 0.131 | 0.937 |
ICU | 44(21) | 19(19.4) | 14(23.0) | 11(22.9) | 0.388 | 0.824 |
感染部位(例,%) | ||||||
肺部 | 124(59.9) | 59(60.2) | 36(59.0) | 29(60.4) | 0.029 | 0.986 |
泌尿道 | 15(7.2) | 7(7.1) | 6(9.8) | 2(4.2) | 0.210 | 0.647 |
腹腔 | 44(21.3) | 21(21.4) | 12(19.7) | 11(22.9) | 0.172 | 0.917 |
血液 | 3(1.4) | 1(1.0) | 1(1.6) | 1(2.1) | 0.273 | 0.601 |
导管 | 11(5.3) | 5(5.1) | 4(6.6) | 2(4.2) | 0.017 | 0.895 |
其他 | 10(4.9) | 5(5.1) | 2(3.3) | 3(6.3) | 0.028 | 0.867 |
器官功能受损情况(例,%) | ||||||
循环 | 207(100) | 98(100) | 61(100) | 48(100) | - | - |
呼吸 | 156(75.4) | 74(75.5) | 46(75.4) | 36(75.0) | 0.005 | 0.998 |
肝脏 | 77(37.2) | 35(35.7) | 24(39.3) | 18(37.5) | 0.215 | 0.898 |
肾脏 | 118(57.0) | 55(56.1) | 33(54.1) | 30(62.5) | 0.833 | 0.659 |
神经 | 100(48) | 51(52.0) | 28(45.9) | 21(43.8) | 1.088 | 0.580 |
凝血 | 80(38.6) | 38(38.8) | 22(36.1) | 20(41.7) | 0.357 | 0.837 |
受累器官数目 | 3.71±1.21 | 3.67±1.22 | 3.67±1.28 | 3.67±1.12 | 0.319 | 0.728 |
ΔSOFA评分(分) | 8.75±3.70 | 8.67±3.70 | 8.28±3.89 | 9.50±3.41 | 1.508 | 0.224 |
APACHEⅡ评分(分) | 30.24±11.1 | 30.23±11.25 | 29.89±10.30 | 30.24±11.11 | 0.073 | 0.930 |
2014年至2017年1 h Bundle完成率分别为15.0%、28.3%、28.3%、41.5%(χ2=8.815,P=0.032),逐年呈上升趋势;3 h Bundle完成率分别为63.3%、66%、67.9%、75.6%(χ2=1.762,P=0.623);6 h Bundle完成率分别为25%、30.2%、32.1%、36.8%(χ2=1.639,P=0.651),上升幅度不明显,见图 1。
三家医院脓毒性休克患者1 h Bundle总完成率为27.1%,其中乳酸测定完成率81.2%,使用抗生素前血培养留取完成率72.5%,使用广谱抗生素完成率48.4%,液体复苏完成率74.4%,使用升压药维持MAP≥65 mmHg完成率86.0%;3 h Bundle完成率为67.6%,其中乳酸测定完成率97.1%,使用抗生素前血培养留取完成率84.5%,使用广谱抗生素完成率97.1%,液体复苏完成率76.8%;6 h Bundle完成率为30.4%,其中使用升压药物维持MAP完成率98.1%,重新评估容量状态(至少两项指标)完成率48.3%,其中中心静脉压(CVP)达标完成率42.5%,中心静脉血氧饱和度(ScvO2)达标完成率10.6%,床边超声完成率48.8%,抬腿及补液治疗完成率42.5%,乳酸升高重新评估完成率55.1%。3 h及6 h Bundle均完成率为27.1%。三家医院的完成情况差异无统计学意义,见表 2。
Bundle完成指标 | 总完成情况 (n=207) |
常熟市第一人民医院(n=98) | 常熟市第二人民医院(n=61) | 常熟市中医院 (n=48) |
χ2值 | P值 |
1 h Bundle (2018) | 56(27.1) | 28(28.6) | 14(23.0) | 14(29.2) | 0.743 | 0.690 |
乳酸测定 | 168(81.2) | 79(80.6) | 47(77.0) | 42(87.5) | 1.955 | 0.376 |
抗生素前血培养留取 | 150(72.5) | 72(73.5) | 44(72.1) | 34(70.8) | 0.117 | 0.943 |
使用广谱抗生素 | 101(48.4) | 49(50.0) | 29(47.5) | 23(47.9) | 0.110 | 0.946 |
液体复苏(晶体液30 mL/kg) | 154(74.4) | 72(73.5) | 41(67.2) | 41(85.4) | 4.757 | 0.093 |
使用升压药维持MAP≥65 mmHg | 178(86.0) | 86(87.8) | 49(80.3) | 43(89.6) | 2.391 | 0.303 |
3 h Bundle完成 | 140(67.6) | 67(68.4) | 38(62.3) | 35(72.9) | 1.430 | 0.489 |
乳酸测定 | 201(97.1) | 95(96.9) | 59(96.7) | 47(97.9) | 0.080 | 0.777 |
抗生素前血培养留取 | 175(84.5) | 82(83.7) | 52(85.2) | 41(85.4) | 0.108 | 0.948 |
使用广谱抗生素 | 201(97.1) | 95(96.9) | 58(95.1) | 48(100) | 0.635 | 0.426 |
液体复苏(晶体液30 mL/kg) | 159(76.8) | 75(76.5) | 42(68.9) | 42(87.5) | 5.253 | 0.072 |
6 h Bundle完成 | 63(30.4) | 30(30.6) | 19(31.1) | 14(29.2) | 0.053 | 0.974 |
使用升压药维持MAP≥65 mmHg | 203(98.1) | 96(97.9) | 60(98.4) | 47(97.9) | 0.000 | 0.983 |
持续MAP≤65 mmHg/Lac大于4 mmol重新评估容量状态(≥2项) | 100(48.3) | 46(46.9) | 29(47.5) | 25(52.1) | 0.362 | 0.834 |
CVP | 88(42.5) | 40(40.8) | 22(36.1) | 26(54.2) | 0.382 | 0.148 |
ScvO2 | 22(10.6) | 11(11.2) | 6(9.8) | 5(10.4) | 0.079 | 0.961 |
床旁超声 | 101(48.8) | 48(48.9) | 35(57.4) | 18(37.5) | 4.250 | 0.119 |
抬腿或补液试验 | 88(42.5) | 38(38.8) | 25(41.0) | 25(52.1) | 2.417 | 0.299 |
乳酸升高重新评估 | 114(55.1) | 55(56.1) | 32(52.5) | 27(56.25) | 0.239 | 0.887 |
3 h及6 h总完成率 | 56(27.1) | 27(27.6) | 15(24.6) | 14(29.2) | 0.308 | 0.857 |
注:MAP为平均动脉压;Lac为血乳酸;CVP为中心静脉压;ScvO2为中心静脉血氧饱和度 |
脓毒性休克患者总病死率为58.9%,住ICU时间为10 d(5,23)d,住院时间为14 d(6,26)d,三家医院比较差异无统计学意义,见表 3。
指标 | 总和 (n=207) |
常熟市第一人民医院 (n=98) |
常熟市第二人民医院 (n=61) |
常熟市中医院 (n=48) |
χ2/Z值 | P值 |
病死率(例,%) | 122(58.9) | 56(57.1) | 37(60.7) | 29(60.4) | 2.815 | 0.245 |
住ICU时间(d) | 10(5, 23) | 11(4.75, 23.25) | 13(4.5, 26) | 7.5(5, 20.75) | 0.795 | 0.672 |
住院时间(d) | 14(6, 26) | 15(5.75, 28) | 17(6, 28) | 11(5.25, 21.75) | 3.656 | 0.161 |
单因素分析显示抗生素使用时间,CVP达标、床旁超声、抬腿补液试验,乳酸升高后重新评估、6 h Bundle完成、3 h及6 h Bundle均完成、APACHEⅡ评分对患者的预后影响显著(均P < 0.01),见表 4。
指标 | 存活组 (n=85) |
死亡组 (n=122) |
检验值 | P值 |
1 h Bundle完成(例,%) | 26(30.6) | 30(24.6) | 0.913 | 0.339 |
乳酸测定 | 70(82.4) | 98(80.3) | 0.134 | 0.714 |
抗生素前血培养的留取 | 67(78.8) | 83(68.0) | 2.923 | 0.087 |
使用广谱抗生素 | 46(54.1) | 55(45.1) | 1.637 | 0.201 |
液体复苏(晶体液30 mL/kg) | 58(68.2) | 96(78.7) | 2.874 | 0.090 |
MAP≥65 mmHg | 69(81.2) | 109(89.3) | 2.774 | 0.096 |
3 h Bundle完成(例,%) | 55(64.7) | 85(69.7) | 0.564 | 0.452 |
使用广谱抗生素 | 81(95.3) | 120(98.4) | 1.646 | 0.200 |
抗生素使用时间(h) | 0.25(0, 1.83) | 1.25(0, 2.80) | -2.800 | 0.005 |
液体复苏(晶体液30 mL/kg) | 66(77.6) | 93(76.2) | 0.057 | 0.812 |
复苏液体量(mL) | 1 000(0, 2 000) | 1 000(200, 2 100) | -0.885 | 0.376 |
6 h Bundle完成(例,%) | 43(50.6) | 20(16.4) | 27.667 | < 0.01 |
MAP≥65 mmHg | 85(100) | 118(96.7) | 4.284 | 0.145 |
持续MAP≤65 mmHg或Lac大于4 mmol重新评估容量状态(2项) | 47(55.3) | 53(43.4) | 2.818 | 0.093 |
CVP(例,%) | 24(28.2) | 64(52.5) | 12.028 | 0.001 |
ScvO2(例,%) | 8(9.41) | 14(11.5) | 0.225 | 0.636 |
床旁超声(例,%) | 53(62.4) | 48(39.4) | 10.615 | 0.001 |
抬腿或补液试验(例,%) | 47(55.3) | 41(33.6) | 9.641 | 0.002 |
乳酸升高重新评估(例,%) | 73(85.9) | 41(33.6) | 55.330 | < 0.01 |
3 h及6 h Bundle均完成(例,%) | 37(43.5) | 19(15.6) | 19.839 | < 0.01 |
APACHEⅡ评分(Mean±SD) | 25.16±8.31 | 33.78±11.46 | -5.926 | < 0.01 |
28 d生存曲线比较显示1 h及3 h Bundle的完成对患者病死率无明显影响(Log Rank χ2=0.798, 3.247,P=0.372,0.072),完成6 h Bundle的患者28 d病死率更低(Log Rank χ2=8.944,P=0.003)(图 2~4)。
对单因素分析有统计学差异的因素进行Logistic回归分析显示影响脓毒性休克患者预后的危险因素为CVP达标(OR=23.236,P=0.001)以及APACHEⅡ评分(OR=1.103,P < 0.01),而抬腿补液试验(OR=0.102,P=0.012)、乳酸升高后重新评估(OR=0.197,P=0.001)是患者存活的保护因素,见表 5。
因素 | B | S.E. | Wald | P | OR | 95%CI |
CVP | 3.146 | 0.990 | 10.091 | 0.001 | 23.236 | 3.336~161.835 |
抬腿或补液试验 | -2.285 | 0.911 | 6.293 | 0.012 | 0.102 | 0.017~0.607 |
乳酸升高重新评估 | -1.625 | 0.499 | 10.612 | 0.001 | 0.197 | 0.074~0.524 |
6 h Bundle完成 | -1.544 | 0.943 | 2.678 | 0.102 | 0.214 | 0.034~1.357 |
抗生素使用时间 | 0.330 | 0.169 | 3.788 | 0.052 | 1.390 | 0.998~1.938 |
APACHEⅡ评分 | 0.098 | 0.023 | 17.898 | < 0.01 | 1.103 | 1.054~1.154 |
常数 | -1.576 | 0.726 | 4.710 | 0.030 | 0.207 | - |
至今脓毒症的病死率仍较高,根据发达国家近十年的数据统计,全球每年约有脓毒症患者3 150万例、严重脓毒症患者1 940万例,脓毒症病死率达17%,严重脓毒症病死率为26%[4]。但目前有关中低收入国家的数据较少。近期关于中国脓毒症相关死亡率的描述性分析资料显示2015年1 937 299例死亡人口中245 105例(12.6%)被认为与脓毒症相关[5]。2002—2005年全国11个省市、37家三级医院外科ICU或综合ICU的调查显示发生脓毒性休克的MODS患者病死率高达70.2%[6]。2009—2012年北京友谊医院ICU收治的419例重度脓毒症患者的病死率为43.9%[7]。2010—2011年江苏大学附属金坛医院ICU内脓毒性休克患者病死率为53.2%[8]。本研究中显示常熟地区脓毒性休克的病死率达58.9%,略高于欧美地区发达国家平均水平,与国内文献报道相近。
为了减少脓毒症及脓毒性休克的病死率,2002年欧洲重症医学会、国际脓毒症论坛联合美国重症医学会启动了“SSC”。为了使原本错综复杂的治疗更加简单明了,SSC提出了Bundle治疗。目前全球范围内已有许多报道都证实了患者临床结局的改善和Bundle的依从性有关。2014年,SSC公布了Bundle实施后为期7.5年的结果[1],SSC不仅可以降低病死率,而且更好的依从性还可缩短住院和住ICU时间。在其他发达国家及发展中国家的研究也显示出类似的结果[9]。本研究中也显示6 h Bundle完成率、3 h及6 h Bundle总完成率与患者的预后显著相关。生存曲线显示完成6 h Bundle的患者28 d病死率更低。
尽管这些有力数据都证明了依从性的益处,但指南的执行情况却令人失望。亚洲150个ICU的调查研究显示脓毒症救治6 h Bundle和24 h Bundle依从性分别为7.6%(98/1 285)和3.5%(45/1 285)。发达国家、大学附属医院、高质量规划的ICU以及外科ICU的依从性会更好[10]。一项共纳入62个国家、618家医院的全球性研究显示,在收治入急诊科和ICU内的1 794例成人严重脓毒症或脓毒性休克患者中完成全部3 h Bundle指标的依从性仅为19%,其中北美最高为29%,最低的中/南美地区仅为9.5%;完成全部6 h Bundle的依从性仅为35.5%,最高为西欧地区达41%,最低为非洲/中东地区仅26%[11]。本研究中指南的执行情况亦不容乐观。3家医院1 h Bundle完成率仅为27.1%,3 h Bundle完成率为67.1%,6 h Bundle完成率为30.4%。3 h及6 h的Bundle总完成率仅为27.1%。目前就常熟地区的完成情况来看1 h内使用广谱抗生素的完成率很低,虽然有研究表明对于严重脓毒症或脓毒性休克患者,开始抗菌药物给予时间每增加1 h,院内病死率的校正比值增加20%(P=0.046)[12],本研究也发现抗生素使用时间与患者的预后相关,但由于医疗环境的复杂性以及一些医疗流程的问题,在1 h内使用抗生素可能比较困难。IDSA对2018年SSC提出的1 h Bundle也提出了质疑,给出1 h的时间不仅仅难以执行,而且其起始时间也不明确,是指入院时间,入急诊时间抑或怀疑感染开始时间?如果强制规定一个时间点启动抗生素治疗,必然会导致某些非感染患者因时间紧迫就给予抗菌药物,造成后期的不良反应[13]。但毫无疑问,对于明确感染的患者,应该优化相关流程,加强与药剂科及护理人员的沟通,确保抗生素可以尽早获得并立即使用。3 h Bundle中液体复苏完成率略低,原因是其中有部分患者虽进行了液体复苏,但未达到30 mL/kg的复苏剂量。虽然脓毒症患者接受液体复苏已是常态,但对于指南所推荐的液体复苏量是否合适目前尚无定论。N Engl J Med发表的ProCESS、ARISE、ProMISe研究显示常规液体治疗与大量液体复苏治疗相比,病死率差异无统计学意义[14-16]。有研究表明入住ICU的脓毒性休克患者在第1天接受低容量复苏(1~4.99 L)可以小幅度但有效地降低脓毒症患者病死率(-0.7%/L,95% CI:-1.0% ~ -0.4%,P=0.02),接受高容量复苏的脓毒症患者(5 L至9 L以上),在5 L的基础上每增加1 L输液,病死率就增加2.3% (95%CI:2.0%~2.5%,P=0.000 3)[17]。并且入ICU的患者,可能在急诊科已经接受了大量的液体复苏,因此如何精准地把握液体复苏的尺度将是需要进一步研究的方向。6 h Bundle的核心就是对于容量状态的判断,但临床工作中容量评估完成率低,这与医师对指南的接受程度、技术操作能力、医患比例、医护年资、收治时间段等均有关。在临床工作中,要提高指南的依从性,首先要让指南更易于临床医师理解及实施;其次,可以给予核查清单进行提醒;并进一步优化ICU和医院的结构,改善指南推广的环境[18-19]。
本研究发现CVP在6 h内达到8~12 mmHg是脓毒性休克患者死亡的独立危险因素之一。以往认为CVP可以反映患者容量状态,但近年来已有多项研究否定了这样的结论。有研究认为液体复苏的目的是通过提高平均体循环充盈压来增加体循环充盈压和CVP之间的梯度,而非通过提高CVP自身。CVP大量增加而心排量(CO)变化不大表明心脏容量负荷限度很小;而CVP变化不大CO增加则表明补液有效[20]。因此目前多数学者认为只要CVP能保证充足的组织灌注,应尽可能使其维持低值[21]。在Boyd等[22]的研究中发现脓毒性休克患者12 h内CVP小于8 mmHg与存活率增加有相关性。在脓毒症或充血性心衰患者中的研究发现,CVP值增大会增加急性肾损伤的风险[23]。这些研究均证实了以上的结论。因此单纯以CVP为复苏目标是不合适的,若接受液体复苏后,CVP短期内快速上升达到8~12 mmHg,提示其心脏负荷有限,液体治疗受益小,且易造成其他器官功能受损,反而引起不良后果。如今液体复苏方案中也不再推荐以CVP为导向的液体管理策略[24]。在评估容量状态上,补液试验、功能性血流动力学指标显然具有更好的准确性及安全性。本研究也显示抬腿或补液试验可以降低患者的病死率。
本研究局限性:为回顾性研究,筛选2014—2017年的常熟地区脓毒性休克患者,而SSC于2016年及2018年对Bundle的指标进行了更新,因此可能会低估了目前实际的依从性情况。
综上所述,目前常熟地区重症监护病房对于脓毒性休克早期集束化治疗的依从性并不高,仍需加强医护人员的培训,优化医院相关流程,便于进一步提高执行率,改善患者预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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