新型冠状病毒感染所致的新冠病毒肺炎（NCP）是一种新发呼吸道传染病。由于疫情进展极快，全球范围内患者数量在约一个月的时间内激增至7万余人，尤以疫情中心的武汉为多，其中约20%进展为重型与危重型，病情一旦进展至危重型，病死率高达50%^[1]。医学家对新发疾病的认识正处于逐步探究、逐步提高的过程中，目前也到达临近“拐点”出现的最关键性阶段。如何快速提升疾病治愈率，如何降低重型和危重型（以下简称重症）患者的病死率，是当前救治的重点和难点。

在国家卫生健康委员会最新公布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》^[2]和《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》^[3]中指出，除给予有效的呼吸、循环支持外，提高热量摄入并将营养支持治疗纳入整体诊疗中是必要的一项工作，对提高患者机体免疫功能，缩短病程，降低病死率具有重要意义。本文旨在结合NCP患者发生营养不良危险的病理生理机制、检索国际国内已有急性肺损伤及相关营养支持治疗的循证医学证据并结合本临床研究团队在一线救治患者的经验，针对目前NCP重症患者营养支持治疗的实施提出建议，供一线医生参考。

1 代谢与消化道损害的病理生理 1.1 消化道是新冠病毒的靶器官和最先受损的肺外器官

现已证实新冠病毒可通过血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2, ACE2）受体进入细胞并造成其后继损害。ACE2受体在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡细胞（AT2 cells），因此肺是新冠病毒攻击人体的主要靶器官，患者也多以咳嗽、发热、呼吸困难等呼吸道症状为主要表现。大多数患者经治疗后痊愈。然而，部分患者在发病1周左右出现疾病快速进展，发展为急性呼吸衰竭甚至多系统器官功能障碍并造成死亡。对于轻症转为重症的机制，国内专家普遍认为，是由于病毒持续攻击以及后继的细菌感染，造成细胞因子骤然大量释放（此即“细胞因子风暴”学说），在失控的细胞因子调节下，造成后继的免疫-内分泌-代谢瀑布级联反应，最终诱发全身系统、器官的严重损伤。一项刚刚在线发表的，基于武汉重症患者细胞因子动态变化的研究对上述机制也给以了证实^[4]。

临床发现大量患者也表现出呼吸系统症状外的其他脏器受损表现，如严重呕吐、腹泻、急性肾损伤等。最新发表的一项针对NCP患者的单细胞RNA测序研究，发现除Ⅱ型肺泡上皮细胞外，食道和回肠上皮细胞、肾近曲小管和膀胱上皮细胞、心肌细胞均存在新冠病毒易感风险^[5]。所以，消化系统是除呼吸系统外病毒攻击的重要靶器官。

NCP患者在疾病的演化过程中，其病理生理的中心问题在于持续地组织缺氧以及继之而起的对缺氧的代偿和重要生命器官的保护机制。血流重分布以及在复苏之后的缺血再灌注损伤，在重症患者很早就可发生。消化道因血流剥夺造成功能受损，并表现出的肠道缺血、缺氧将先于其他肺外器官。过去四十年，包括笔者在内的众多研究团队早已明确，肠屏障功能受损，将造成肠道细菌和内毒素移位，可通过肠-淋巴循环反过来加重远端器官的呼吸系统障碍^[6-9]。这可能是重症患者器官功能障碍的“肠道中心“学说在此次NCP患者中的具体体现。

除了以上病理性原因，患者的心理-生理原因在疾病向重症演化的过程中也不可忽略。由于NCP的高感染率及难以预估（对个人心理而言）的死亡风险，患者普遍存在的焦虑、恐惧情绪进一步加重了应激反应，隔离病房中单调的饮食使不少患者摄入明显不足，并引发进一步的营养不良。众所周知，营养不良成可直接造成患者免疫功能进一步损害，从而促使轻症或普通型患者向重症进展。

目前NCP治疗仍以抗病毒、对症和支持治疗为主。由于食道和肠道是病毒的靶器官，临床上已观察到患者普遍存在纳差、恶心、呕吐以及腹泻。然而，笔者注意到，临床医生对重症患者消化道损害的重视程度尚低于对呼吸系统损害的关注。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》只是提出保证充分热量，注意水、电解质与酸碱平衡，维持内环境稳定等原则，而在《重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》中虽加入了较为系统的营养支持治疗方案，但仍没有形成可操作性强的临床工作流程。

1.2 抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦对消化道损害的叠加效应

目前针对新冠病毒尚无特异性疫苗，从现有的临床经验和初步数据看，洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）是得到最广泛应用的抗病毒药物。LPV/r是常用的抗HIV药物，属于蛋白酶抑制剂，其最常见的不良反应即纳差、恶心、呕吐、腹泻，且在治疗初期发生率最高，尤其是在亚裔人群中更为常见，其发生率，在HIV患者约20%～30%^[10]。根据笔者的临床初步观察，接受LPV/r治疗的NCP患者中，其消化道不良反应的发生率粗略估计不少于50%。结合最新研究，新冠病毒重点攻击的靶器官之一是食道和肠道，不难理解在这一病理生理背景下，为何在接受LPV/r治疗的NCP患者，其纳差、恶心、呕吐、腹泻等不良反应的发生率远高于HIV患者。

2 定期、动态营养风险筛查并早期进行口服营养补充干预

营养风险筛查2002（NRS-2002）作为一种简单、高效和高敏感度的营养风险筛查工具，早已在我国得到推广使用，并已经被包括中华医学会肠外肠内营养分会等全国性学会组织推荐用于各种住院患者^[11]。通常，NRS≥3分属于高营养风险，此类患者最有可能从早期积极的营养治疗中获益。而对于NRS<3分的低营养风险、基础营养状况正常的轻型、普通型患者，则被视为入院第1周内不需要特别给予营养治疗。但针对NCP患者，需要提出注意的是：此类患者大多基础营养状况较好，入院初次评估普遍NRS<3分。然而，随着病情进展和抗病毒等治疗的开展，患者的消化道症状渐次出现，摄入减少、呕吐、腹泻、卧床造成瘦体（lean body mass, LBM）组织丢失。因此，不能仅依据入院断面时的评估就认为患者不需要营养支持治疗。按照笔者的临床观察，不少患者在入院后3～5 d时，其NRS评分即显著上升，评定结果转高风险。因此，笔者建议凡属住院且接受抗病毒治疗的NCP患者，应定期、动态进行营养风险筛查，一旦发现评分≥3分，即应该给予干预。鉴于此类患者的特殊性，可先行口服营养补充（oral nutritional supplement, ONS）治疗，选用适合患者口味的特殊医学用途配方食品（food for special medical purpose, FSMP）或整蛋白型肠内营养制剂均是可以的^[12]。

3 重症患者代谢与营养支持策略的重点问题 3.1 能量

重症NCP患者的营养支持治疗在《重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版》中已经给予了较为系统的建议。笔者提出以下几点实施原则，以供《第三版》修订时参考：

（1）能量摄入目标的设定：众所周知，危重症时能量与营养底物的供给要考虑到应激时的代谢紊乱与器官功能状态、器官对所提供营养底物的代谢与承受能力。过高或者过低的能量供给都将恶化患者应激期的代谢紊乱，增加死亡风险。目前，按照国际上几个权威临床营养学专业团体（如欧洲肠外肠内营养学会、美国肠外肠内营养学会）的最新指南^[13-14]，对于重症患者，较为理想的方法是采用代谢车测量患者静息能量消耗，并以此为基础确定能量供给方案。Pierre Singer和Oren Zusman等近年来发表的一系列大型临床研究量化了不同喂养目标对重症患者病死率的影响。其研究显示，患者能量摄入是否能降低病死率，取决于喂养量（administered calorie, AdCal）与静息能量(rest energy expenditure, REE)消耗的比值(%AdCal/REE)。他们发现，此比值在为0.7～0.8（即摄入能量为患者REE的70%～80%）时患者死亡风险最小^[15-16]。目前，前线医疗资源十分紧缺，配备了代谢车的ICU病房更是寥寥无几，对每位危重患者进行REE测量既不现实也不可行。但是，根据Zusman等^[17]的研究，其纳入患者的REE平均为25 kcal/kg左右，其70%～80%约为18～20 kcal/kg。因此笔者建议，将重症患者的目标摄入量，尤其是危重型患者，下调至20 kcal/(kg·d)（即采用允许性低摄入策略，permissive under feeding）。当然，考虑到重症患者代谢的演化过程，病情好转后，代谢紊乱相应得到改善，此时，可以考虑适当上调目标喂养量至25～30 kcal/(kg·d)，以避免长期能量摄入不足造成的能量债（energy debit）。

（2）营养管理-首选肠内营养原则，此次疫情中医护人员一直十分短缺，尤其是护理人员，医疗物资紧缺（如肠内营养泵），从可操作性和临床管理上考虑，要实现经肠内营养（enteral nutrition, EN）达到25～30 kal/(kg·d)喂养量的可能性很小。若一定要求达到25 kcal/(kg·d)的能量，势必要引入肠外营养（parenteral nutrition, PN）。然而，对于是否要在此类患者进行PN补充，则又将牵涉到肠外肠内营养学界另外一个长久未决的争议问题：此即补充性肠外营养能否真的改善危重症患者的临床预后^[18]？从2011年至今，许多大型临床试验都发现，对重症，尤其是危重症患者早期应用肠外营养，都不能使患者从中获益^[19-21]。考虑到重症NCP患者普遍存在较严重的水钠潴留、肺水肿甚至肺透明膜形成等病理生理改变，限制入量是非常重要的治疗手段。PN虽然是最易实施的提高能量供给的手段，但同时造成液体负荷也可能成为治疗中的负担。综合考虑，最好根据患者情况尽可能应用肠内营养，而肠外营养则应更加谨慎使用，以降低水负荷恶化、导管相关感染在内的多种风险。

3.2 蛋白质摄入量

强化危重症患者蛋白质供给的推荐（1.5～2.0 g/(kg·d)），源于出于欧洲肠外肠内学会指南（ESPEN）。但上述观点最近受到不少大型临床研究的挑战，有RCT发现>1.5 vs 1.0 g/(kg·d)未体现出在改善患者最终预后的优势^[22-23]。从机制上考虑，在炎症风暴的高潮期，过多的蛋白摄入有可能使其加剧，如普通蛋白质强化产品中多含有大量精氨酸，后者是强烈的丝裂原促进剂，可促进炎性反应细胞快速增殖，在包括笔者在内的很多早期研究中已经发现，此类氨基酸的大量摄入，将造成脓毒血症患者病死率显著增加^{[13, 24-25]}。

此外，若要达到1.5～2.0 g的推荐量，依靠现有的EN制剂极难实现，要求护理人员额外调制蛋白质强化产品进行EN输注，这在增加护理人员本已十分巨大的工作负担同时，还带来了其他问题，如：前线并无专用EN配置室，缺乏临时配置人员的专门训练，而不符合条件的蛋白质配制容易造成细菌污染的问题，从而加重感染的机会。就EN管理的规范而言，目前均推荐封闭式管路，就是为了最大程度避免喂养过程中的细菌带入，造成额外感染、以及喂养管堵塞。综上，我们建议，应当将蛋白质推荐摄入量下调至1.0～1.2 g/(kg·d)。

3.3 ω-3脂肪酸

重型患者使用含ω-3脂肪酸的重点问题在于剂型、剂量及使用时机。ω-3脂肪酸的剂型包括肠外静脉制剂（将ω-3鱼油脂肪乳注射液作为一种免疫调节治疗药物单独输注、添加ω-3脂肪酸的PN）及免疫肠内营养制剂（添加DHA、EPA的ω-3脂肪酸EN制剂）。分3种不同的用法：①发挥ω-3调节炎症反应作用，即单独输注ω-3鱼油脂肪乳注射液；②肠外营养中增加ω-3，以提升ω-3/ω-6比例，即将ω-3加入肠外营养中输注^[26]；③在肠内营养中添加包括ω-3脂肪酸在内的“免疫调节型EN制剂“。在这3种用法中，如果目的在于针对调节炎症免疫反应，在一定程度上抑制细胞因子风暴，可考虑早期单独为重型患者输注ω-3鱼油脂肪乳注射液。因为此时细胞因子炎性风暴尚未完全形成，能够在一定程度上使TH-1型促炎性细胞因子在整个细胞因子网络中的比重降低，从而减缓细胞因子风暴发生、发展。其次，如果患者完全不能经口进食，即有肠外营养适应证，可在早期应用添加ω-3脂肪酸的全肠外营养。对于含有ω-3脂肪酸的肠内营养制剂能否抑制细胞炎症风暴，则目前尚未有明确结论，且与添加鱼油的剂量及来源有关。2016-2019年ASPEN/ESPEN等国际学会并未推荐ω-3脂肪酸应用于重症患者，但这一争论目前还远未结束^[27-28]（事实上，“免疫增强型EN“含有的特殊营养素成分远不止ω-3脂肪酸一类，还含有如α-生育酚、维生素D、精氨酸、核苷酸等多种物质，到底是何种成分在发挥有益/有害作用，尤其是在代谢如此紊乱的情况下，其实还未明确）。从临床上看，目前NCP重症患者主要表现为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）^[29]，所以，应谨慎使用ω-3脂肪酸强化的EN制剂。

4 营养管理流程总结与实践操作建议

综上分析，笔者认为，对于重型和危重型NCP患者，可按照以下流程进行操作：

（1）对于所有诊断为重型和危重型的NCP患者，均应使用NRS-2002营养风险筛查工具进行快速筛查和评估。得分≥3分的患者，应该给以ONS干预，对于初次得分<3分的患者，应在1～2 d后再次进行评估，以动态方式监测患者的营养状态，目标是“不放过一个营养风险”的患者，以严防由此造成的重症加剧和死亡风险。

（2）对于接受LPV/r行抗病毒治疗的患者，应当高度关注胃肠道不良反应，及时干预；

（3）对于接受无创通气和有创通气的患者，由于机械通气条件下，患者胃扩张、胃潴留发生早，经胃喂养的达标率低，应尽早考虑置入鼻空肠管，以建立有效的喂养路径;

（4）营养目标：早期（入ICU的第1周）能量20 kcal/(kg·d)左右(有创通气患者还可进一步降低)^[30]，蛋白质1.0～1.2 g/(kg·d)；后期，若患者的病情显著改善，可逐渐提高至能量25～30 kcal/(kg·d)左右，蛋白质1.2～1.5 g/(kg·d)；

（5）营养路径：尽可能使用肠内营养，补充性肠外营养的应用需慎重；

（6）特殊营养素：作为代谢-免疫调节药物的一种，若使用ω-3脂肪酸则建议采用鱼油脂肪乳剂，用量10 g/d，且应在重型患者早期应用，危重型患者则需慎重。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突