低钾血症是临床工作中最常见的电解质紊乱之一，超过20%的住院患者有低钾血症^[1]，其病因多样，大多数时候诊断治疗均较简单，但少数时候诊断困难，造成错误治疗，引起反跳性高钾血症。原发性低钾型周期性麻痹（hypokalemic periodic paralysis, HOKPP）是一种常染色体显性遗传性离子通道疾病，是以周期性发作的骨骼肌迟缓性瘫痪伴低血钾为共同特征的一组钾代谢失调性疾病，严重者可因呼吸肌麻痹或严重心律失常引起死亡，故该病的早期正确诊断，对预后的改善至关重要。现报道一个误诊为肾性失钾，补钾后出现反跳性高钾血症的家族性低钾型周期性麻痹家系。

1 资料与方法

病史摘要：患者，男，25岁，因“反复全身乏力2年余，再发1周。”于2018-3-30入院。患者2年余前开始反复出现夜间发作的双下肢乏力，后蔓延至全身，无肌肉痉挛疼痛，无胸闷气急。每年发作3~4次，发作时测血钾低，最低达2.5mmol/L，予补钾后好转。近半年全身乏力发作频繁，每月发作1~2次，夜间发作为主，伴心悸，持续时间3 h至1 d不等。1周前患者再次出现全身乏力发作，查血钾2.62 mmol/L，予补钾后好转，遂为进一步诊治来本院拟“低钾血症”收住内分泌科。患者既往体质尚可；个人史无殊，无长期口服药物及毒物接触史；家族史：外婆有发作性无力伴低钾血症，外公无异常，已去世。舅舅及其女儿无异常，大姨有两儿子，大姨及其大儿子有发作性无力伴低钾血症，大儿子已因低钾血症去世，小儿子无异常，二姨有一儿一女，二姨及其儿子有发作性无力伴低钾血症，女儿无异常。患者母亲有发作性无力伴低钾血症，父亲及弟弟无异常。（图 1）。入院后查体：T 37.1℃，P 95次/min，R 18次/min，BP 127/54 mmHg。神清，发育正常，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹平软，肝脾肋下未及，双侧膝反射正常，病理征阴性，双下肢肌力IV级，双上肢V级，无肌肉压痛，肌张力正常。实验室检查：2018-3-30血气分析：pH 7.409，二氧化碳分压37.7 mmHg，实际碳酸氢根浓度23.4 mmol/L，碱剩余-0.4 mmol/L钾离子3.7mmol/L；2018-3-31凌晨出现全身无力发作，同步血清电解质：钾2.35 mmo1/L（正常范围：3.5~5.5 mmol/L），钠145.0mmo1/L（正常范围：135~145 mmol/L），氯108.0 mmo1/L（正常范围：96~106 mmol/L）；经静脉及口服补氯化钾治疗后，2018-04-01 09:46复查血清电解质：钾3.10 mmo1/L，钠142.5m mol/L，氯108.0 mmo1/L；2018-04-02立位醛固酮+肾素(血浆)：醛固酮43.3 pg/ml（正常范围30~353 pg/ml），肾素活性49.2 μU/mL（正常范围4.4~46.1 μU/ml）；查甲状腺功能、血镁、尿常规、皮质醇节律、甲状腺B超、肾上腺CT、心超均正常。

诊治分析：年轻男性，急性起病，临床表现为反复发作的全身无力，发作时血钾低，诊断低钾血症明确。常见低钾血症原因分析如下：①摄入过少；②丢失过多；③细胞内转移。患者无纳差，可排除摄入不足引起的低钾；无大汗及腹泻，可排除经皮肤和消化道失钾引起的低钾。患者入院后查24 h尿钾161.1 mmo1/24 h，内分泌科考虑肾性失钾，故转入肾内科。但复习病例发现患者在留取24 h尿钾期间血钾曾达到正常（2018-03-31日18:59血钾4.7 mmol/L），故不能根据24 h尿钾来判断是否存在肾性失钾。患者基本每日凌晨低钾发作，补钾治疗后，每日下午血钾恢复正常；患者4-3日凌晨2点左右四肢无力再发，查血钾为2.40 mmol/L, 遂予口服氯化钾4 g，静脉氯化钾1.5 g，当日早晨8点复查血钾高达5.50 mmol/L，追问病史，患者发作间期血钾正常，故考虑患者存在转移性低钾。因此，在患者复查血钾2.3 mmol/L时同步查单次尿钾/尿肌酐比值，结果为0.71(mmol/mmol），无尿钾排泄增多，故转移性低钾诊断明确。

转移性低钾血症常见病因：①胰岛素过量：过多使用胰岛素，在酮症酸中毒或者高血糖时大剂量使用胰岛素多见，该患者无糖尿病史，不存在相应使用药物史，故排除；②β2肾上腺素能受体激活：分为外源性及内源性激活，外源性主要是使用β2受体激活药物，如沙丁胺醇，内源性主要包括应激诱发的β2肾上腺素能受体激活，如心肌梗死、脑部创伤、茶碱中毒，该患者无相关病史，亦可排除；③细胞外PH值升高：见于代谢性碱中毒或过度通气造成的呼吸性碱中毒，该患者在低钾发作时血气正常，故予排除；④甲亢性周期性低钾型麻痹：多见于有甲亢的亚洲青年男性，入院查甲功正常，故排除此病。患者引起转移性低钾的常见继发因素排除，且患者家族中有外婆、母亲及大姨、二姨及表兄表弟有类似病史，考家族性低钾型周期性麻痹可能性大，为明确相关诊断进一步行基因检测。基因检测结果示CACNA1S（编码钙离子通道）基因有1个杂合突变：c.1582C > G（编码区第1582号核苷酸由胞嘧啶变异为鸟嘌呤），导致氨基酸改变为p.R528G（第528号氨基酸由精氨酸变异为甘氨酸），为错义突变。母亲，大姨，二姨，二姨家儿子均携带该突变（图 2）。故确诊为家族性低钾型周期性麻痹。嘱避免进食大量碳水化合物、情绪激动，剧烈运动等，予补充醋甲唑胺片50 mg/d及氯化钾缓释片1.0 g睡前口服。随访患者，患者发作性全身无力稍有改善。

2 讨论

青年男性患者，反复夜间发作的全身无力，发作时查血钾低，发作间期血钾正常，家族中外婆、母亲、大姨、二姨及表兄表弟均有类似发作。患者入院后查24 h尿钾偏高，考虑为肾性失钾，转入肾内科。但在仔细分析病例发现在检测24 h尿钾的过程中血钾曾达到正常范围，补钾后血钾容易恢复正常，一次血钾曾达到正常上限，发作间期血钾正常，故怀疑患者存在转移性低钾，遂进一步在低血钾的同时查随机尿，结果尿钾/尿肌酐偏低，排除肾性失钾，诊断为低钾性周期性麻痹。结合患者有家族史，考虑患者存在家族性低钾性周期性麻痹，进一步行基因检测，检测结果发现患者及母亲，大姨，二姨及二姨家儿子CACNA1S基因携带有同样的一个杂合突变。最终确诊为家族性低钾型周期性麻痹。给予醋甲唑胺片及氯化钾睡前口服，但患者发作性全身无力改善不明显。

低钾血症是一种常见的临床急症，重度低钾血症可引起心律失常，横纹肌溶解，呼吸衰竭等严重并发症。快速明确病因，给予正确的治疗，可显著减少并发症。低钾血症根据病因，可分为摄入不足，丢失过多，细胞内转移等三种情况。经详细询问病史可明确是否有摄入不足及经消化道、皮肤等丢失过多因素，再进一步查24 h尿钾明确是否存在肾性失钾。在低血钾情况下，24 h尿钾 > 30 mmol可诊断为肾性失钾。但24 h尿液收集耗时较长，若因病情紧急需要立即补钾，使血钾达到正常值，则24 h尿钾 > 30 mmol不能诊断肾性失钾，此时可考虑在补钾前，测血钾时同步检测单次尿钾/尿肌酐比值明确是否存在肾性失钾。在低钾血症状态下，随机尿钾/尿肌酐＜2.5(mmol/mmol)考虑可排除肾性失钾^[2]，结合病史，如低钾血症为发作性，发作间期血钾正常，低钾血症容易纠正，同时排除钾摄入不足，无皮肤，消化道失钾，就可以诊断转移性低钾，这样可以快速明确诊断，避免错误治疗。

HOKPP是一种较为罕见的常染色体显性遗传病，发病率约1/10万，文献报道男性约占62%，女性占38%^[3]。HOKPP分为家族性(FHOKPP)和散发性(SHOKPP)两型，家族性常见于西方国家，散发性则多见于亚洲国家^[4]。散发性与家族性在发病年龄和程度上两者呈明显的不同，散发的年龄较小，FHOKPP无论从发病程度和发作频次上都要较散发性严重。HOKPP多在儿童或青年时期发病，表现为四肢对称性迟缓性瘫痪，肢体近端多见，下肢无力情况较多见，症状较重，有时有肢体酸痛及麻木等主观感觉异常，严重时会引起呼吸困难，甚至恶性心律失常。本病常反复发作，发病前常有一定的诱因，如情绪激动、饱餐、剧烈运动、感冒、腹泻、使用胰岛素、肾上腺素、糖皮质激素及大量静滴葡萄糖、月经期等。多项研究表明家族性低钾型周期性麻痹是与离子通道功能异常有关的疾病，涉及的离子通道基因主要有CACNA1S、SCN4A（钠离子通道）^[5-6]。研究显示，HOKPP患者中，70%~80%与CACNA1S基因突变有关，10%与SCN4A基因有关，还有10%未知。目前发现，与钙离子通道基因突变相关的CACNA1S基因存在R1239H/G、R528G/H、R1086C、H916Q、V876E、R897S、R900G、R1086C和R900S等突变。我国已报道的HOKPP家系中于CACNA1S基因突变位点包括R528H，R528G、R1239H突变，本次报道的家系突变位点与以往的研究相符。国内学者对CACNA1S基因相关三个突变位点研究发现：症状严重程度与年龄的曲线呈倒U型，随年龄的增长症状先加重后减轻，具体表现为发病年龄小，儿童期即可发病，青春期加重，30岁后症状及发展频次均减轻，甚至不再发作；但本患者成年后发病，起病时间较晚，而患者的母亲及大姨、二姨中年后仍有四肢无力发作，这与相关的报道不符。R1239H/G、R528G/H突变外显率在女性较低，且症状轻微，而男性外显率高，且症状较重，本次报道的病例与该结论相符，在本家系中，男性患者均外显，且有一男性患者因低钾血症死亡。

在治疗方面，缓解期尽量避免诱因，如避免进食大量碳水化合物、饱食、剧烈运动、寒冷刺激等；对急性发作的患者，首先选择口服补钾，予10%氯化钾或枸橼酸钾30~40 mL口服，然后再予氯化钾20 mL/2 h直至症状好转；不能口服者可静脉补10%氯化钾30 mL加入5%甘露醇中1 000 mL静滴。对于反复频繁发作的患者也可预防性口服补钾或使用碳酸酐酶抑制剂，需注意在使用碳酸酐酶抑制剂时要大量饮水，避免肾结石生成。对碳酸酐酶抑制剂使用无效的患者也可考虑保钾利尿剂口服。低钾性周期性麻痹因机体并没有真正出现钾缺乏，而只是血钾转移到细胞内，因此补钾治疗中容易出现反跳性高钾血症。有研究表明，低钾性周期性麻痹在平均补钾量为63 mmol时，可造成63%的患者出现反跳性高钾血症（血钾 > 5.0 mmol/L），本例患者在补钾65 mmol后，血钾反跳至5.5 mmol/L。因此补钾过程中，应注意密切监测血钾，避免医源性高钾。来自对SCN4A突变的HOKPP患者研究表明，基因突变导致的精氨酸替代为组氨酸的钠离子通道，pH值下降可显著缓解其失活缺陷，而引起肌肉细胞功能缺陷的自动补偿，因此组氨酸残基可能是乙酰唑胺的治疗靶点。而替代为甘氨酸的钠离子通道功能对pH值的下降无反应，故甘氨酸替代后的突变者对乙酰唑胺治疗无效。本例患者虽然是钙离子通道突变，但其精氨酸替代为甘氨酸，故最终采用碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺片治疗效果欠佳，考虑与患者氨基酸替代类型有关。