中华急诊医学杂志  2020, Vol. 29 Issue (1): 112-120   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.01.018
基于肌酸激酶同工酶等肺外多因素预测641例急性百草枯中毒预后价值研究
兰超 , 许能媛 , 孟醒 , 贾新雅 , 李中士 , 吕青 , 杨晋然 , 陆欢     
郑州大学第一附属医院急诊重症监护病区 450000
摘要: 目的 探讨基于肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes-MB, CK-MB)等肺外多因素对641例急性百草枯中毒患者预后的预测价值。方法 以2002年10月至2017年4月因口服百草枯中毒就诊于郑州大学第一附属医院的患者641例为研究对象进行回顾性分析,以患者自入院开始至中毒后3个月内因百草枯中毒致死或中毒后3个月内随访仍存活为观察终点,收集患者的一般资料、服毒剂量、尿百草枯浓度、动脉血气分析、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、尿酸(UA)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、CK-MB、B型利钠肽(BNP)、乳酸脱氢酶(LDH)、超敏肌钙蛋白T(hsTnT)、C反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)等,根据3个月时预后情况将患者分为存活组和死亡组,分别对两组的上述指标进行比较并根据受试者工作特征(ROC)曲线分析CK-MB对急性百草枯中毒的诊断价值。收集患者3个月内末次动脉血气分析及实验室检查结果,通过二分类logistic回归分析最终导致急性百草枯中毒患者死亡的危险因素。结果 在纳入的641例急性百草枯中毒患者中存活315例(49.1%),死亡326例(50.9%),和存活组比较,死亡组年龄较大、住院时间较短、口服百草枯剂量较多、尿百草枯浓度高,Lac、TBIL、UA、AST、CK、CK-MB、BNP、LDH、CRP及PCT均较高,而血气分析指标均较低(P < 0.05)。应用二分类logistic回归分析得出,服毒剂量、CK-MB、AST与急性百草枯中毒患者预后密切相关。服毒剂量、入院首次尿百草枯浓度及CK-MB预测急性百草枯中毒患者预后的截断值依次是7 g(AUC=0.918,灵敏度80.6%,特异度87.5%,约登指数0.681,P < 0.01)、5.16 g/mL(AUC=0.879,灵敏度93.8%,特异度70.1%,约登指数0.639,P < 0.01)、18.2 U/L(AUC=0.846,灵敏度83.9%,特异度71.9%,约登指数0.558,P < 0.01)。通过二分类logistic回归分析百草枯中毒患者末次生化指标得出,服毒剂量、末次CK-MB、末次SCr、尿百草枯浓度、末次血Na+与急性百草枯中毒患者死亡密切相关。其中,末次CK-MB > 18.05 U/L常提示预后不良(AUC=0.808,灵敏度为79.7%,特异度为65.8%,约登指数为0.455,P < 0.01)。结论 急性百草枯中毒的救治中,除关注有无肺纤维化的出现及其治疗外,不同预后患者的肺外因素如心、肝、肾功能及电解质、炎症标志物应加强其监测随访,尤其CK-MB为影响急性百草枯中毒预后的独立危险因素。中毒后期CK-MB、SCr、血Na+对患者预后有很强的预测价值,应重视上述指标的定期复查。
关键词: 百草枯    中毒    心脏    预后    肌酸激酶同工酶    多脏器功能衰竭    多因素    回顾性研究    后期    
The predictive value of extra pulmonary multiple factors including creatine kinase-isoenzyme MB in prognosis of patients with acute paraquat poisoning
Lan Chao , Xu Nengyuan , Meng Xing , Jia Xinya , Li Zhongshi , Lyu Qing , Yang Jinran , Lu Huan     
Emergency Intensive Care Unit, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China
Abstract: Objective To investigate the predictive value of extra pulmonary multiple factors including creatine kinase-isoenzyme MB (CK-MB) for the prognosis of patients with acute paraquat poisoning. Methods A retrospectively analysis were conducted on 641 patients who were treated at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University due to oral paraquat poisoning from October 2002 to April 2017. The observation end point was that the patients died from paraquat poisoning within 3 months after admission or were still alive within 3 months after paraquat poisoning. The patients' data were retrieved, including general information, the dose of poison, urinary paraquat concentration, arterial blood gas analysis, alanine transaminase (ALT), total bilirubin (TBIL), uric acid (UA), aspartate transaminase (AST), creatine kinase (CK), CK-MB, B type natriuretic peptide (BNP), lactic dehydrogenase (LDH), high sensitivity troponin T (hsTnT), C-reaction protein (CRP) and procalcitonin (PCT). According to the patient's prognosis within 3 months, the patients were divided into a survival group and a non-survival group. The above indicators were compared between the two groups and the diagnostic value of CK-MB for acute paraquat poisoning was analyzed according to the receiver operating characteristics (ROC) curve. Collect the last arterial blood gas analysis, and laboratory test results were analyzed by binary logistic regression analysis to determine the risk factors for death in patients with acute paraquat poisoning. Results Among the 641 patients with acute paraquat poisoning, 315 (49.1%) patients survived and 326 (50.9%) died. Compared with the survival group, patients in the non-survival groupthere were older, had a shorter hospital stay, and had a higher oral paraquat dose and urinary paraquat concentration; Lac, TBIL, UA, AST, CK, CK-MB, BNP, LDH, CRP and PCT were higher, while blood gas analysis index were lower in the non-survival group (P < 0.05). Binary logistic regression analysis showed that the dose of paraquat, CK-MB and AST were closely related to the prognosis of patients with acute paraquat poisoning. The optimal cut-off value of ingestion dose, the first urinary paraquat concentration on admission and CK-MB in predicting the prognosis of patients with acute paraquat poisoning were 7 g (AUC=0.918, sensitivity 80.6%, specificity 87.5%, Yoden index 0.681, P < 0.01), 5.16 μg/mL (AUC=0.879, sensitivity 93.8%, specificity 70.1%, Yoden index 0.639, P < 0.01), and 18.2 U/L (AUC=0.846, sensitivity 83.9%, specificity 71.9%, Yoden index 0.558, P < 0.01), respectively. Binary logistic regression analysis of the last biochemical indicators of paraquat poisoning showed that the dose of poison, the last CK-MB, the last SCr, urinary paraquat concentration, and the last blood Na+ were closely related to the prognosis of patients with acute paraquat poisoning. Among them, the last CK-MB > 18.05 U/L often indicated poor prognosis (AUC=0.808, sensitivity 79.7%, specificity 65.8%, Yoden index 0.455, P < 0.01). Conclusions In the treatment of patients with acute paraquat poisoning, there are significant differences in extra pulmonary factors such as heart, liver, kidney, electrolytes and inflammatory markers in patients with different prognosis, so the monitoring and follow-up should be improved, in addition to focusing on the presence and treatment of pulmonary fibrosis. In particular, CK-MB is an independent risk factor for the prognosis of acute paraquat poisoning. In the late stage of poisoning, CK-MB, SCr, and blood Na+ have a strong predictive value for the prognosis of the patients, and we should pay attention to the regular follow-up of the above mentioned laboratory items.
Key words: Paraquat    Poisoning    Myocardium    Prognosis    Creatine kinase-isoenzyme MB    Multiple organ failure    Multiple factors    Retrospective study    Late stage    

百草枯(paraquat,PQ)是一种在世界范围内广泛使用的高效除草剂,可经皮肤黏膜、呼吸道及消化道等吸收,影响全身多个器官,其中肺为其主要靶器官[1-2],主要通过氧化应激反应引起呼吸衰竭,早期表现为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征,后期可出现肺泡内和肺间质纤维化[3],此为PQ中毒患者死亡的主要原因。肺外因素对PQ中毒预后的影响也不容小觑,以往有PQ损害心、肝、肾、凝血功能及引起电解质紊乱、炎症反应[4]的报道,且在PQ中毒后期,不同预后的患者肺外因素也有差异[5],而上述肺外因素与急性PQ中毒预后的关系及其预测价值尚无系统研究,尤其PQ中毒对心脏的影响及心脏相关指标与PQ中毒预后的关系常被忽视,遗漏了对心肌的保护及心肌标志物的随访。PQ可引起中毒性心肌炎、心包出血,心电图有心动过速或过缓、心律失常、QT间期延长及ST段下移等表现[6]。PQ在心肌中的快速聚集可引发严重的心肌损伤[7]。PQ可能通过AMP依赖的蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK]介导抑制心肌收缩的作用。而肌酸激酶同工酶(creatine kinase-isoenzyme MB, CK-MB)是心肌损伤确定标志物,可反映心肌收缩功能,所以本研究旨在探讨基于CK-MB等肺外多因素对急性PQ中毒患者预后的预测价值。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2002年10月至2017年4月因口服PQ中毒就诊于郑州大学第一附属医院的患者的临床资料985例进行回顾性研究。以纳入研究的患者自入本院开始至中毒后3个月内因百草枯中毒致死或中毒后3个月内随访仍存活为观察终点。纳入标准:(1)单纯直接口服PQ中毒患者;(2)中毒后72 h内至本院就诊的患者;(3)既往无心、肾疾病患者。排除标准:(1)非口服PQ中毒患者;(2)中毒后大于72 h至本院就诊的患者;(3)有心、肾基础疾病的患者;(4)合并其他毒物中毒的患者;(5)未收集到心脏相关指标的患者;(6)预后不明和失访的患者。其中因心、肾疾病排除的患者17例,因非口服中毒排除的患者17例,因合并其他毒物中毒排除的患者15例,因中毒后大于72 h至本院就诊排除的患者83例,因心脏指标缺失排除的患者83例,因失访排除的患者129例,最终纳入641例(图 1)。所有患者治疗前均获得患者或家属签署知情同意书。本研究获医院伦理委员会审核通过(编号:2020-KY-017)。

图 1 纳入患者流程图 Fig 1 The flow diagram on screening the patients who met the inclusion criteria
1.2 方法

统计纳入的641例患者以下临床资料:性别、年龄、服毒剂量、尿PQ浓度、动脉血酸碱度(pH)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉血氧分压(PaO2)、血乳酸浓度(Lac)、实际碱剩余(ABE)、血糖(Glu)、血钾浓度(K+)、二氧化碳结合力(CO2CP)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、尿酸(UA)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、B型利钠肽(BNP)、乳酸脱氢酶(LDH)、超敏肌钙蛋白T(hsTnT)、C反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)等。以上指标测定的实验于郑州大学第一附属医院急诊化验室完成,为患者收入院后首次抽血化验结果。电话随访后根据患者在3月内的预后情况将患者分为存活组和死亡组,分别对两组的上述指标进行比较。根据受试者工作特征(ROC)曲线分析各指标对急性PQ中毒的诊断价值。收集患者3个月内末次血气分析及实验室生化指标结果,分析最终导致急性PQ中毒患者死亡的危险因素。患者末次数据为中毒后3个月内收集到的最后一次抽血化验结果,包括中毒后3个月内遵医嘱至本院复查的最后一次结果,以及未复查者出院当天或死亡患者当天化验结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。定量资料正态分布数据用均数±标准差(Mean±SD)表示,两组间比较应用成组t检验;定量资料非正态分布数据以中位数(四分位数)[MQLQU)]表示,由于样本量大于50,组间比较可按照近似正态分布数据,行成组t检验;定性资料组间比较采用Pearson χ2检验;应用二分类logistic回归分析各因素与预后的关联强度;使用ROC曲线下面积(AUC)评估各指标的预测价值,以最大约登指数的对应值作为最佳截断值。本研究中P值均为双侧检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 641例急性PQ中毒患者临床资料总体特征

共纳入急性PQ中毒患者641例,其中男性303例,女性338例,年龄30岁(21,42)岁,住院时间2~11.8 d,服毒剂量4~20 g,服毒后5~12 h来诊,85.6%的患者洗胃,54.8%的患者行血液灌流,91.1%的患者应用糖皮质激素治疗,87.5%的患者应用环磷酰胺治疗。存活组和死亡组患者性别差异无统计学意义。与存活组相比,死亡组年龄较大、住院时间较短、口服PQ剂量较多,差异均有统计学意义。见表 1

表 1 641例急性百草枯中毒患者的基本临床资料[MQLQU)] Table 1 The basic clinical data of the 641 patients with acute paraquat poisoning [M(QL, QU)]
  指标 所有患者(n=641) 存活组(n=315) 死亡组(n=326) t/χ2/U P
性别(男/女) 303/338 155/160 148/178 0.932 0.334
年龄(岁) 30(21,42) 27(18,38) 33(24,46) -6.557 < 0.01
住院时间(d) 5(2,12) 9(5,15) 3(2,5) 11.047 < 0.01
服毒剂量(g) 8(4,20) 4(2,6) 16(8,30) -13.922 < 0.01
洗胃(是/否) 549/92 260/55 289/37 18.286 < 0.01
中毒至洗胃时间(h) 1.0(0.5,2.0) 1.0(0.5,2.0) 1.0(0.5,1.0) 3.606 < 0.01
中毒至我院就诊时间(h) 7(5,12) 8(6,14) 7(5,10) 4.824 < 0.01
血液灌流(是/否) 351/290 142/173 209/117 23.421 < 0.01
中毒至首次血液灌流时间(h) 8(5,11) 9(6,13) 7(5,10) 2.343 0.020
血液灌流次数(次) 2(1,3) 2(1,3) 2(1,3) 16 323.500 0.270
应用糖皮质激素(是/否) 584/57 273/42 311/15 15.078 < 0.01
应用环磷酰胺(是/否) 561/80 252/63 309/17 32.062 < 0.01
注:存活组和死亡组比较,以P < 0.05为差异有统计学意义
2.2 两组患者入院时首次化验结果比较

表 2所示,两组ALT、CK-MB/CK、hsTnT比较差异无统计学意义。和存活组比较,死亡组尿PQ浓度、Lac、TBIL、UA、AST、CK、CK-MB、BNP、LDH、CRP及PCT较高;pH、PaCO2、PaO2、ABE及CO2CP较低,差异均有统计学意义。

表 2 纳入研究的两组患者入院首次化验结果比较[MQLQU)或Mean±SD] Table 2 Comparison of the first laboratory test results between the two groups of patients at admission [M(QL, QU)or Mean±SD]
  指标 所有患者(n=641) 存活组(n=315) 死亡组(n=326) t P
尿百草枯浓度(µg/mL) 13.0(0.2,138.3) 0.3(0.2,9.0) 101.9(18.0,342.3) -5.613 < 0.01
pH 7.32(7.23,7.40) 7.42(7.35,7.45) 7.30(7.21,7.37) 7.268 < 0.01
PaCO2(mmHg) 31.43±10.59 35.48±5.84 29.92±11.54 3.643 < 0.01
PaO2(mmHg) 83.89±33.97 93.16±27.01 80.50±35.69 2.089 0.038
ABE(mmol/L) -8.20±7.10 -2.16±3.99 -10.37±6.72 9.061 < 0.01
Lac(mmol/L) 3.4(1.9,6.7) 2.0(1.4,3.7) 3.9(2.2,9.1) -5.417 < 0.01
Glu(mmol/L) 7.40(5.81,9.55) 6.55(5.25,7.80) 8.40(6.77,11.11) -7.637 < 0.01
K+(mmol/L) 3.68(3.27,4.08) 3.80(3.49,4.14) 3.48(3.10,4.00) 4.072 < 0.01
CO2CP(mmol/L) 20(17,23) 22(20,25) 18(14,21) 4.932 < 0.01
ALT(U/L) 17(12,35) 15(11,29) 32(17,149) 0.532 0.595
TBIL(µmol/L) 13.7(9.3,19.9) 13.0(8.8,18.2) 16.8(10.7,34.2) -3.424 0.001
UA(µmol/L) 310(240,398) 261(210,346) 349(279,422) -7.766 < 0.01
AST(U/L) 28(19,78) 20(16,28) 64(28,220) -9.405 < 0.01
CK(ng/mL) 128(83,256) 101(70,144) 176(112,528) -8.069 < 0.01
CK-MB(U/L) 23.0(15.0,40.0) 16.0(11.4,23.0) 37.0(21.4,53.0) -5.265 < 0.01
CK-MB/CK(U/µg) 0.20±0.15 0.19±0.12 0.20±0.17 -0.106 0.916
BNP(pg/mL) 168.0(47.0,1 016.0) 51.5(23.8,193.0) 288.0(91.1,1 445.5) -3.516 0.001
LDH(U/L) 251(191,430) 205(169,254) 350(238,571) -11.279 < 0.01
hsTnT(ng/mL) 0.010(0.006,0.020) 0.010(0.004,0.012) 0.012(0.009,0.124) -0.864 0.390
CRP(mg/L) 1.99(0.50,9.73) 0.89(0.50,2.93) 4.77(1.53,17.93) -3.004 0.003
PCT(ng/mL) 0.200(0.069,0.477) 0.100(0.032,0.200) 0.357(0.112,2.420) -4.474 < 0.01
注:pH为动脉血酸碱度;PaCO2为动脉血二氧化碳分压;PaO2为动脉血氧分压;ABE为实际碱剩余;Lac为血乳酸;Glu为血糖;K+为血钾;CO2CP为二氧化碳结合力;ALT为谷丙转氨酶;TBIL为总胆红素;UA为尿酸;AST为谷草转氨酶;CK为肌酸激酶;CK-MB为肌酸激酶同工酶;CK-MB/CK为肌酸激酶同工酶活力与总肌酸激酶比值;BNP为B型利钠肽;LDH为乳酸脱氢酶;hsTnT为超敏肌钙蛋白T;CRP为C反应蛋白;PCT为降钙素原;存活组和死亡组比较,以P < 0.05为差异有统计学意义
2.3 641例急性PQ中毒患者入院首次指标二分类logistic回归分析结果

将641例患者年龄、服毒剂量、是否洗胃、是否行血液灌流、是否应用糖皮质激素、是否应用环磷酰胺、尿PQ浓度、pH、PaCO2、PaO2、Lac、ABE、Glu、K+、CO2CP、TBIL、UA、AST、CK、CK-MB、BNP、LDH、CRP、PCT纳入二分类logistic回归中进行统计分析,其中服毒剂量、入院首次CK-MB、入院首次AST是急性PQ中毒患者预后差的独立危险因素,见表 3

表 3 641例急性百草枯中毒患者入院首次指标二分类logistic回归分析结果 Table 3 Binary logistic regression analysis of the first index of the 641 patients with acute paraquat poisoning at admission
  指标 B S.E. Wald OR 95%CI P
服毒剂量 0.197 0.048 16.641 1.217 1.108~1.338 < 0.01
CK-MB 0.079 0.023 11.663 1.083 1.034~1.133 0.001
AST 0.013 0.005 7.138 1.013 1.003~1.022 0.008
注:CK-MB为肌酸激酶同工酶,AST为谷草转氨酶
2.4 服毒剂量、入院首次尿PQ浓度及入院首次CK-MB预测急性PQ中毒预后的ROC曲线分析结果

图 2表 4所示,服毒剂量、入院首次尿PQ浓度及CK-MB预测急性PQ中毒患者预后的价值,不同预后入院首次CK-MB的临界值为18.2 U/L,AUC=0.846,灵敏度为83.9%,特异度为71.9%,约登指数为0.558。

图 2 服毒剂量、入院首次尿百草枯浓度及入院首次肌酸激酶同工酶预测急性百草枯中毒预后的受试者工作特征曲线 Fig 2 ROC curve of poison ingestion dose, the first urinary paraquat concentration and the first CK-MB in predicting the prognosis of patients with acute paraquat poisoning on admission

表 4 急性百草枯中毒患者服毒剂量、入院首次尿百草枯浓度及入院首次CK-MB对预后的预测价值 Table 4 The predictive value of poison ingestion dose, the first urinary paraquat concentration and the first CK-MB on prognosis of patients with acute paraquat poisoning at admission
  指标 截断值 约登指数 灵敏度 特异度 AUC 95%CI P
服毒剂量 7 g 0.681 0.806 0.875 0.918 0.851~0.985 < 0.01
尿百草枯浓度 5.16 μg/mL 0.639 0.938 0.701 0.879 0.793~0.965 < 0.01
CK-MB 18.2 U/L 0.558 0.839 0.719 0.846 0.749~0.943 < 0.01
注:CK-MB为肌酸激酶同工酶,AUC为受试者工作特征曲线下面积
2.5 可获取末次数据的两组患者基线资料和末次化验指标比较及末次指标二分类logistic回归分析结果

在641例纳入的急性PQ中毒患者中,收集到317例有末次数据的患者资料,其中男性139例,女性178例,年龄31岁(23,44)岁。和存活组比较,死亡组年龄较大、住院时间较短、服毒剂量较高、尿PQ浓度高,Lac、K+、ALT、TBIL、SCr、UA、AST、CK、CK-MB、BNP、LDH、hsTnT、CRP及PCT较高,pH、PaCO2、PaO2、ABE、Na+及CO2CP较低,差异均有统计学意义。将有统计学意义的指标纳入二分类logistic回归中进行统计分析,其中服毒剂量、末次CK-MB、末次SCr、尿PQ浓度、血Na+是急性PQ中毒患者最终死亡的独立危险因素。见表 5~6

表 5 存活组和死亡组可获取末次数据的急性百草枯中毒患者基线资料及末次生化指标对比[MQLQU)或Mean±SD] Table 5 Comparison of baseline data and the final biochemical indicators of patients with acute paraquat poisoning who could provide the final available data in the survival and non-survival groups [M(QL, QU)or Mean±SD]
  指标 所有患者(n=317) 存活组(n=78) 死亡组(n=239) t/χ2 P
性别(男/女) 139/178 34/44 105/134 0.003 0.958
年龄(岁) 31(23,44) 26(18,37) 34(25,46) -4.914 < 0.01
住院时间(d) 4(2,11) 14(8,20) 3(2,6) 9.637 < 0.01
服毒剂量(g) 10(6,24) 4(2,6) 16(8,35) -11.601 < 0.01
洗胃(例,是/否) 308/9 73/5 235/4 3.220 0.073
血液灌流(例,是/否) 197/120 50/28 147/92 0.169 0.681
应用糖皮质激素(例,是/否) 303/14 75/3 228/11 0.000 1.000
应用环磷酰胺(例,是/否) 298/19 70/8 228/11 2.408 1.121
尿百草枯浓度(µg/mL) 72.0(9.8,280.9) 2.7(0.2,22.3) 123.8(20.6,395.2) -5.853 < 0.01
pH 7.36(7.25,7.43) 7.44(7.41,7.47) 7.31(7.22,7.40) 12.372 < 0.01
PaCO2(mmHg) 31.0(25.6,37.9) 35.3(32.3,40.0) 29.0(24.2,35.5) 3.527 < 0.01
PaO2(mmHg) 68(46,91) 94(82,103) 58(41,82) 7.306 < 0.01
ABE(mmol/L) -7.75±8.46 0.11±4.54 -10.30±7.85 14.257 < 0.01
Lac(mmol/L) 2.7(1.8,5.8) 2.0(1.4,2.7) 3.5(2.0,7.2) -8.114 < 0.01
K+(mmol/L) 3.75(3.26,4.36) 3.74(3.41,4.14) 3.76(3.23,4.45) -2.052 0.041
Na+(mmol/L) 134(128,138) 139(136,141) 132(126,136) 8.549 < 0.01
CO2CP(mmol/L) 19(14,23) 25(22,28) 17(13,21) 3.826 < 0.01
SCr(µmol/L) 166(74,364) 60(47,77) 254(120,427) -11.620 < 0.01
UA(µmol/L) 323.77±152.97 218.14±97.41 358.99±152.04 -9.487 < 0.01
ALT(U/L) 54(28,180) 48(28,139) 274(61,445) -2.703 0.012
TBIL(µmol/L) 11.1(6.9,16.2) 10.7(6.7,14.8) 41.4(10.9,106.8) -2.261 0.034
AST(U/L) 63(25,162) 20(15,32) 98(43,231) -7.722 < 0.01
CK(ng/mL) 139(74,394) 61(27,142) 168(96,555) -5.356 < 0.01
CK-MB(U/L) 28(16,53) 15(12,22) 37(20,61) -7.869 < 0.01
BNP(pg/mL) 371.0(57.0,1 392.0) 44.3(27.8,72.8) 599.4(132.7,1 886.8) -3.787 < 0.01
LDH(U/L) 350(228,573) 203(167,249) 440(286,649) -10.833 < 0.01
hsTnT(ng/mL) 0.007(0.004,0.019) 0.004(0.001,0.005) 0.010(0.005,0.027) -3.882 < 0.01
CRP(mg/L) 3.9(1.1,15.2) 1.0(0.5,2.4) 6.8(1.6,20.6) -5.211 < 0.01
PCT(ng/mL) 0.234(0.102,1.555) 0.080(0.036,0.200) 0.375(0.169,2.755) -3.450 0.001
注:pH为动脉血酸碱度;PaCO2为动脉血二氧化碳分压;PaO2为动脉血氧分压;ABE为实际碱剩余;Lac为血乳酸;K+为血钾;Na+为血钠;CO2CP为二氧化碳结合力;SCr为血清肌酐;UA为尿酸;ALT为谷丙转氨酶;TBIL为总胆红素;AST为谷草转氨酶;CK为肌酸激酶;CK-MB为肌酸激酶同工酶;BNP为B型利钠肽;LDH为乳酸脱氢酶;hsTnT为超敏肌钙蛋白T;CRP为C反应蛋白;PCT为降钙素原。存活组与死亡组比较,以P < 0.05为差异有统计学意义

表 6 可获取末次数据的急性百草枯中毒患者末次化验指标二分类logistic回归分析结果 Table 6 Binary logistic regression analysis of the last index of patients with acute paraquat poisoning who could provide the final available data
  指标 B S.E. Wald OR 95%CI P
服毒剂量 0.193 0.058 10.978 1.213 1.082~1.360 0.001
CK-MB 0.054 0.025 4.766 1.055 1.005~1.107 0.029
SCr 0.005 0.002 7.301 1.005 1.001~1.009 0.007
尿百草枯浓度 0.003 0.002 3.890 1.003 1.000~1.006 0.049
Na+ -0.173 0.062 7.843 0.841 0.745~0.949 0.005
注:CK-MB为肌酸激酶同工酶;SCr为血清肌酐;Na+为血钠
2.6 末次CK-MB的ROC曲线分析结果

在317例有末次数据的患者资料中,末次CK-MB具有预测急性PQ中毒患者预后的价值,不同预后末次CK-MB的临界值为18.05 U/L,AUC =0.808,灵敏度为79.7%,特异度为65.8%,约登指数为0.455。见图 3

图 3 末次肌酸激酶同工酶预测急性百草枯中毒预后的受试者工作特征曲线 Fig 3 ROC curve of the last CK-MB in predicting the prognosis of patients with acute paraquat poisoning
3 讨论

本研究回顾性分析了影响PQ中毒患者预后的因素,发现不同预后患者的肺外因素如心、肝、肾功能及电解质、炎症标志物差异也有统计学意义,中毒后期CK-MB、SCr、血Na+对患者预后有较强的预测价值。口服是PQ中毒的主要途径,成人致死量为20% PQ水溶液5~15 mL(20~40 mg/kg)[8]。由于患者病历资料未按统一标准记录服毒剂量,经笔者整理后,按照毒物20%浓度并以“g”为单位记录。PQ不易与血浆蛋白结合,以原形经肾脏排出,肾脏是中毒开始浓度最高的器官,PQ主要通过肾脏代谢,肾功能损伤5%,血浆中PQ浓度升高5倍[9],为避免肾功能因素对研究的干扰,故本研究将肾功能损害者排除在外。

PQ可直接作用于心脏,PQ在早期阶段迅速积聚到心脏中可能是大鼠中毒急性死亡的重要原因[10],且PQ可引起兔左室心肌细胞肿胀、纤维排列紊乱、脂质过氧化产物4-羟基壬烯酸(4-HNE)水平显著增高[11]。PQ对心脏确实存在影响[12-15],但其作用机制尚不十分明确。

PQ也可间接作用于心脏,PQ与肺泡细胞有高亲和力,急性PQ中毒可引起肺纤维化,造成机体组织缺氧。TRB3是一种凋亡调节基因,在内质网应激过程中增加,缺氧增加心肌细胞分泌TNF-α,从而使TRB3蛋白和mRNA表达上调,引发炎症反应和细胞凋亡[16],导致心肌损伤。

CK-MB为确定心肌损伤标志物,几乎仅在心肌中产生,在小肠、舌、膈肌、子宫和前列腺中测得的量非常少。CK-MB峰值与心肌梗死(MI)面积呈显著正相关,与首次前壁ST段抬高型心肌梗死(STEMI)接受直接经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者左室射血分数(LVEF)呈负相关,CK-MB峰值不仅是左心室收缩功能障碍的强有力的独立预测因子,也是AMI患者直接PCI术后1年临床预后的强有力的独立预测因子[17]。在本研究中,收集PQ中毒后72 h内入院的患者资料,死亡组患者首次CK-MB较高,且CK-MB预测急性PQ中毒患者预后的AUC为0.846,可认为入院首次CK-MB > 18.2 U/L对PQ中毒预后不良有很强的预测价值。CK-MB在心肌损伤后6~10 h增高,12~24 h达高峰,2~3 d恢复,提示PQ中毒早期患者即出现心肌损害[18-19]。然而肺和肌肉为PQ储存库[6],CK-MB特异性不高,骨骼肌损害也会出现CK-MB异常,骨骼肌损伤患者总CK、CK-MB绝对值增加,但CK-MB/CK正常[20]。CK-MB在心肌中呈现高催化浓度(总CK的20%),骨骼肌中为低催化浓度(占总CK的1.1%)。故本研究中,入院首次CK-MB/CK均数为20%,尽管存活组与死亡组CK-MB/CK比较差异无统计学意义,仍可认为PQ引起心肌损害。

目前心肌肌钙蛋白T和I因其优越的敏感性和特异性已取代CK-MB成为诊断心肌损伤的最佳标志物,甚至有学者认为CK-MB可从常规急诊化验中去除,而不会对患者救治产生不利影响且节省大量成本[21-22]。Oremek等[23]发现在接受心脏手术的患者中c-TnT和CK-MB动力学差异无统计学意义。临床上CK-MB的价值存在争议,但研究发现肺栓塞患者CK-MB异常的比例远小于肌钙蛋白异常的患者比例,只有小部分患者会出现CK-MB异常,因而限制了其作为评估预后唯一指标的价值[24]。在本研究中,首先对患者入院首次测得的各项指标进行统计学分析。cTnT为广泛接受的确定心肌损伤标志物,常在发病后6~9 h才明显升高,发病后持续升高几天甚至两周。但由于PQ中毒的患者心脏指标很少引起重视,本研究样本量较小,导致两组入院首次hsTnT比较差异无统计学意义。随着患者病情加重,在收集到的末次化验指标中可见死亡组末次hsTnT较存活组高,明确PQ可引起心肌损伤。

CK-MB比肌红蛋白作为心肌损伤标志物的临床价值更高。NACB建议在心电图没有明确变化的情况下,在入院时及入院后2~4 h连续收集肌红蛋白等早期标志物确定AMI。血清肌红蛋白水平增高通常被认为明显早于其他生化标志物(特别是CK-MB和肌钙蛋白T和I),于胸痛症状出现后1~2 h增高、4~8 h达峰值、1 d恢复[25]。但在一项针对无心电图诊断患者的大型研究中发现,与CK-MB相比,肌红蛋白快速清除且特异性差,没有任何额外的价值[26]。考虑到多数PQ中毒患者是转诊至本院,中毒至本院就诊时间间隔较长,且CK-MB较肌红蛋白增高持续时间较长,临床价值高,本研究未收集患者肌红蛋白数据。

在患者末次指标中,预后差者已出现多脏器功能衰竭,为证明最终引起患者死亡的不仅是肺纤维化及肝肾功能衰竭等因素,心肌损害也是导致患者死亡的重要原因[27],故采用二分类多因素logistic回归分析,发现CK-MB与PQ中毒患者最终结局密切相关。其中,血气分析结果无法纳入该回归方程,在临床实践中,患者出现肺纤维化、呼吸困难时,常采取机械通气等治疗,呼吸困难症状可暂时缓解,而心、肝、肾功能改善较慢,最终患者病情持续恶化而死亡。且存活者往往在中毒10 d左右肺部病灶进展自动终止,数月后肺部病变可完全吸收[6],需进一步探讨最终导致PQ中毒患者死亡的肺外因素。

继发于PQ中毒的急性肾损伤(AKI)发生率约为50%。体外清除PQ的最佳方式是血液灌流(HP),3 h内HP可降低血PQ浓度的67%~83%。肾功能正常时,肾脏清除PQ有效性高于HP。然而肾脏易受PQ损害,肾功能下降后,肾脏清除PQ的能力也会下降。尤其是早期大量补液后,在超过50%的AKI患者中可观察到非少尿性肾衰竭[28]。SCr是反映AKI的敏感标志物。平均SCr水平在摄入PQ后第5天达到峰值,通常在3周内降至正常。目前没有关于PQ中毒后肾功能永久性丧失的报道,但肾功能衰竭患者的死亡风险显著升高。本研究中死亡组末次SCr显著高于存活组,且二分类logistic回归分析得出高SCr与PQ中毒预后不良密切相关,治疗过程中应快速清除血液中PQ,加强肾脏保护[29],并关注肾损伤标志物的动态变化,提高随访质量。

急性PQ中毒后1周左右开始出现弥漫性炎症反应,其中以巨噬细胞为主的效应细胞释放出的大量前炎症反应因子(preinflammation cytokine, PIC)起关键性作用,可引起以炎性递质为主的一系列生物学效应,导致全身多组织、器官的炎症反应[30]。血中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)反映了疾病状态下的损伤因素(氧化应激和炎性损伤)和机体免疫系统之间相互作用的关系,NLR与hsCRP呈显著正相关,进一步佐证其为反映炎症活动增加的一种生物标志物[31]。也有研究证明NLR增高是急性PQ中毒患者死亡的高危因素[32]。本研究中两组患者入院首次及末次CRP、PCT比较差异有统计学意义,在急性PQ中毒的诊治及随访中需密切关注炎症标志物的变化,可预防性应用抗生素治疗,对于改善疾病预后有重要意义。

PQ引起心肌损害后,在末次数据中可见死亡组BNP显著高于存活组,血Na+显著低于存活组。低钠血症是急性心力衰竭患者最常见的电解质紊乱,且与较差的预后相关[33],发病机制与神经激素激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统上调等有关[34],且早期大量补液、PQ中毒后血液灌流及肾损伤都可能引起低钠血症。

本研究的末次指标分组,存活组和死亡组样本量差别较大,与存活组患者症状明显好转导致出院当天未行生化检验及患者症状好转后依从性差而未遵医嘱复查有关,死亡组患者多于出院当天病情急剧恶化,医护关注度更高,常有复查结果,故收集到的数据样本量较大。两组比较P值计算是根据“统计量”和“自由度”这二维信息,已考虑到样本量的差别。

本研究存在一定的局限性。首先为单中心回顾性研究,所收集数据存在地区及医疗机构等级单一的限制。其次,目前公认最佳心肌损伤标志物为肌钙蛋白,而所收集到的急性PQ中毒患者入院首次hsTnT样本量较少,两组比较得到阴性结果,有待进一步探讨肌钙蛋白对急性PQ中毒预后的预测价值。

综上所述,PQ中毒的救治中,不仅需关注有无肺纤维化的出现及其治疗,不同预后患者的肺外因素如心、肝、肾功能及电解质、炎症标志物也有差异,应加强其监测随访,尤其CK-MB为影响急性PQ中毒预后的独立危险因素,中毒后72 h内CK-MB > 18.2 U/L常提示预后不良。中毒后期CK-MB、SCr、血Na+对患者预后有较强的预测价值,尤其是CK-MB > 18.05 U/L常提示预后不良,建议重视上述指标的随访,至少半年内定期复查。故在PQ中毒的救治中不仅需尽早行血液灌流[35]、防治肺纤维化、短期应用细胞毒性药物等,也需重视加强心肌保护、肾脏保护、改善氧供、预防性应用抗生素、维持水电解质酸碱平衡等治疗及加强肺外因素的随访。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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