血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一种临床少见的、致命的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA),临床表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA),以及、神经系统损害、发热和肾损伤等。TTP是由于血管性血友病因子(von Wlillebrand factor, vWF)裂解酶ADAMTS13缺乏,导致超大分子vWF多聚体持续存在于血管内,血小板异常活化形成血小板血栓,继而引起微血管内血栓形成及红细胞机械性破坏。TTP病情进展迅速,病死率高,但如能及早诊断,并给予血浆置换(plasma exchange, PEX)等治疗,能提高生存率。本研究对2004年1月至2018年10月北京大学人民医院收治的59例TTP患者病例资料进行回顾性分析,总结其临床特征,对诊断及预后进行分析,旨在提高临床诊治水平。
1 资料与方法 1.1 一般资料59例TTP患者均按照以下标准诊断[1]:血小板减少、MAHA、合并神经系统症状、发热或肾损害。患者均行血常规、尿常规、血液生化、免疫学、溶血、ADAMTS13等检查。排除标准:年龄不足18岁;临床资料不完整者。所有患者治疗前均获得患者或家属签署知情同意书。本研究获医院伦理审核通过(【2019】院科审第157号)。
ADAMTS13检测采用荧光共振能量转移法(FRET)和表面增强激光解吸电离飞行时间质谱法(SELDI-Tof)。
1.2 治疗方法59例患者均应用了糖皮质激素,35例采用激素冲击治疗,41例行PEX,9例应用免疫抑制剂,37例应用免疫球蛋白。
1.3 疗效评价标准[1]完全反应为PLT恢复正常,无临床症状和体征;部分反应为PLT > 50×109/L或较基础值升高1倍;无反应为PLT < 20×109/L或升幅不到1倍,临床症状加重。完全反应与部分反应之和为有效率。
1.4 PLASMIC评分系统评分系统以下每一项记作一分:①血小板计数 < 30×109/L;②溶血表现(网织红细胞计数 > 2.5%,检测不到结合珠蛋白,非结合胆红素 > 2 mg/dL);③无活动性肿瘤;④无器官移植或干细胞移植;⑤红细胞平均容积(MCV) < 90 fL;⑥INR < 1.5;⑦肌酐 < 2.0 mg/dL。
1.5 统计学方法采用SPSS17.0软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差(Mean±SD)表示,采用独立样本t检验;不符合正态分布者,用中位数(四分位数)[M(QL, QU)]表示,采用Mann-Whitney U检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般情况59例患者中,男性21例(35.6%),女性38例(64.4%),年龄46.8岁(46.8±16.2)岁。死亡25例(42.4%),存活34例(57.6%)。59例患者均为获得性TTP,其中特发性42例(71.2%),包含抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)阳性6例。49例完善了ANA检查的患者中,ANA阳性共23例,其中滴度1/40者7例,1/80者5例,1/320者4例,1/640者6例,1/1 280者1例。确诊为免疫相关疾病者13例。其他原因有异基因造血干细胞移植、妊娠、感染等。
2.2 临床表现TTP患者的临床表现复杂而多样, 经典临床症状为特征性的五联征,血小板减少、MAHA、神经系统损害,以及发热和肾损伤,具备前三项为三联征,全部出现为五联征。本组59例TTP患者中,55例(93.2%)表现为三联征,46例(78%)表现为五联征。
临床症状 | 例数 | 发生率(%) |
血小板减少 | 59 | 100 |
微血管病性溶血性贫血 | 59 | 100 |
神经精神症状 | 55 | 93.2 |
发热 | 56 | 94.9 |
肾损害 | 52 | 88.1 |
三联征 | 55 | 93.2 |
五联征 | 46 | 78.0 |
注:TTP,血栓性血小板减少性紫癜 |
指标 | 结果 |
年龄[岁, M(QL, QU)] | 45(33, 62) |
血小板[×109/L, M(QL, QU)] | 10.0(6.8, 15.3) |
破碎红细胞[%, M(QL, QU)] | 3.0(2.0, 6.5) |
RBC(×1012/L, Mean±SD) | 2.1±0.7 |
HGB(g/L, Mean±SD) | 66.8±20.7 |
乳酸脱氢酶[U/L, M(QL, QU)] | 1 471(789, 2 098) |
网织红细胞[%, M(QL, QU)] | 8.7(5.4, 10.7) |
肌酐[μmol/L, M(QL, QU)] | 98(72, 144) |
血浆游离血红蛋白[mg/L, M(QL, QU)] | 360(200, 457) |
凝血酶原时间(s) | 13.4±7.2 |
活化部分凝血活酶时间(s) | 29.9±5.1 |
D-二聚体[ng/mL, M(QL, QU)] | 872(399, 1287) |
纤维蛋白原[mg/dl, M(QL, QU)] | 279(212, 365) |
本组患者实验室检查结果显示,血小板明显降低、重度贫血,网织红细胞、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)升高。38例患者检测结合珠蛋白均明显降低(< 5.83 g/L者占84.2%,其余6.8~18.9 g/L,正常值36~195 g/L)。39例患者检测血浆游离血红蛋白均明显升高(426.2±298.2 mg/L,正常值0~40 mg/L)。57例进行了外周血细胞涂片形态检查,破碎红细胞比例显著升高。出凝血监测,凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)基本正常,D-二聚体水平轻度升高。58例患者完善了Coombs’试验,阴性51例(占86.4%),阳性2+有2例,1+有5例。
ADAMTS13检测:30例患者采用FRET法,检测值在(55.9±42.5)ng/mL[正常值(666±135) ng/mL);8例患者采用SELDI-Tof法进行ADAMTS13活性检测,均 < 5%;其余21例未检测。
PLASMIC评分:对所有59例患者进行PLASMIC评分,7分43例,6分14例,5分、4分各1例,见表 3。
如表 4所示,与存活组相比,死亡组年龄更大,D-二聚体更高,死亡离院时贫血更重,血小板更低,LDH、肌酐更高,PEX次数及置换量更少(P < 0.05)。两组在游离血红蛋白量、破碎红细胞、就诊PLT、肌酐、就诊胆红素差异无统计学意义。存活组PEX的量及次数均比死亡组多,两者差异有统计学意义(82% vs 52%,P=0.012)。41例患者行PEX,28例存活;18例未行PEX,6例存活,两者差异有统计学意义(P < 0.05),见表 5,提示PEX能够改善TTP患者预后。而应用免疫抑制剂及激素冲击治疗,两组差异无统计学意义(P > 0.05)。
指标 | 死亡组 | 存活组 | Z值 | P值 |
年龄(岁) | 54(41, 66) | 41(29, 55) | -2.656 | 0.008 |
留院时间(d) | 7.0(2.0, 16.0) | 22.5(11.8, 39.0) | -4.245 | 0.000 |
血浆置换(次) | 1.0(0, 3) | 4.0(1.8, 6.3) | -3.181 | 0.001 |
血浆置换总量(mL) | 800(0, 4 200) | 6 500(2 650, 1 135) | -3.067 | 0.002 |
血小板(×109) | 11.0(7.3, 16.8) | 8.5(6.2, 13.5) | -0.910 | 0.363 |
血红蛋白(g/L) | 60.5(48.8, 76.0) | 61.0(55.7, 75.5) | -0.758 | 0.448 |
乳酸脱氢酶(U/L) | 1 519(822, 2 167) | 1 423(774, 1 828) | -0.325 | 0.745 |
肌酐(μmol/L) | 112(82, 209) | 83(66, 130) | -2.133 | 0.033 |
D-二聚体(ng/mL) | 1 530(512, 6 251) | 777(361, 1 435) | -2.061 | 0.039 |
注:表中参数采用病程中最重时数据 |
治疗方法 | 存活/死亡 | 完全反应 | 部分反应 | 无反应 | 有效率(例,%) |
糖皮质激素+血浆置换(n=35) | 24/11 | 16/35 | 10/35 | 9/35 | 26(74.3) |
糖皮质激素+血浆置换+利妥昔单抗(n=5) | 3/2 | 2/5 | 1/5 | 2/5 | 3(60) |
糖皮质激素+血浆置换+免疫抑制剂(n=1) | 1/0 | 1/1 | 0/1 | 0/1 | 1(100) |
无血浆置换(n=18) | 6/12 | 3/18 | 4/18 | 11/18 | 7(38.9) |
59例患者均使用糖皮质激素作为基础治疗,有条件者实施PEX。共有41例行糖皮质激素联合PEX,其中5例联合利妥昔单抗,1例联合免疫抑制剂,总有效率为73.2%(30/41)。35例仅行糖皮质激素联合PEX,有效率亦高达74.3%(26/35)。而18例仅使用糖皮质激素未行PEX,有效率仅为38.9%(7/18)。59例患者中6例使用利妥昔单抗治疗,其中4例存活,死亡2例,其中1例为AML-M5异基因造血干细胞移植术后,慢性移植物抗宿主病广泛型,弥漫性肺泡出血,败血症,予利妥昔单抗600 mg/周,应用3周,治疗无效死亡;另1例为免疫相关疾病,在TTP确诊12 d后因PEX效果不佳,予利妥昔单抗600 mg/周,应用2周,治疗无效死亡。1例使用利妥昔单抗+糖皮质激素治疗而未行PEX;5例在糖皮质激素联合PEX的基础上加用利妥昔单抗治疗,有效率为60%,死亡2例。因本组样本数较小,不能认为利妥昔单抗治疗效果差。本研究中4例患者采用了免疫抑制剂的治疗,环孢素3例、环磷酰胺1例、霉酚酸酯1例,1例为肾移植术后,2例为系统性红斑狼疮,1例为异基因造血干细胞移植术后。4例中3例未用PEX,提示免疫抑制剂治疗与预后无关。
3 讨论TTP为一种临床急危重症,可分为遗传性与获得性两种。遗传性TTP多由于ADAMTS13基因突变引起ADAMTS13减少或缺失;获得性TTP多由自身抗体抑制ADAMTS13活性或加速ADAMTS的清除所致[2]。本研究中所有59例患者均为获得性TTP。
TTP主要临床特征包括血小板减少、MAHA、神经精神症状、发热和肾脏受累等,即所谓经典的“五联征”, 出现经典“五联征”者不到10%[3-5],且多为病程晚期,多数患者(60%~80%)表现为血小板减少、MAHA及神经精神症状“三联征”[6]。未接受治疗的TTP患者,病死率可高达90%[7]。随着对TTP认识的提高,病情极少进展到五联征,本组患者中,三联征占93.2%,五联征占78%,均高于文献报道,考虑与多数患者为经多家医院转诊而来,病情迁延、进展有关。本组患者多为病程晚期,病死率42.4%,也明显高于文献报道。
血小板减少和MAHA为TTP的主要特征,对于任何出现这些特征且没有明显其他解释的患者,都应评估TTP的可能性。TTP最常表现为严重的血小板减低,中位血小板计数10×109/L,其次为MAHA,中位血细胞比容21%,相当于HGB 70 g/L;外周血涂片找到破碎红细胞(> 1%),需要由经验丰富的临床医生进行外周血涂片检查,自动化检测仪器及经验不足的医生可能将其他红细胞异常(如不均性红细胞异形、巨幼红细胞性改变、泪滴状细胞)误认为微血管病性改变[8]。
TTP的发生机制与严重的ADAMTS13活性降低密切相关。ADAMTS13是一种金属蛋白酶,功能是vWF裂解酶。ADAMTS13活性缺乏时,超大VWF多聚体聚集是发病的重要原因。ADAMTS13检测是诊断TTP的特异性指标,若ADAMTS13活性 < 10%且存在ADAMTS13抑制因子即可确诊为获得性TTP,但ADAMTS13活性≥10%或未检测到抑制因子也不能排除获得性TTP的诊断。急性期TTP患者血浆ADAMTS13活性一般 < 10%[9]。ADAMTS13活性水平连续监测可以帮助临床医生更好地诊断和治疗TTP患者。由于ADAMTS13检测用时长,但TTP病情危急,进展迅速,因此当存在其他原因无法解释的血小板减少和MAHA时可推断诊断为TTP,并尽早开始治疗,而不应完全依赖ADAMTS13检测结果的回报, 无论是否得到结果,都不应该仅根据ADAMTS13活性来诊断TTP,或者指导开始或停止治疗[10]。本研究59例患者,30例采用FRET检测ADAMTS13值显著减低;8例采用SELDI-Tof方法检测ADAMTS13活性,均 < 5%。其余21例未检测。
然而,并非所有医疗机构都能进行ADAMTS13检测,且结果也不能立即获得。有学者设计出了一种评分系统——PLASMIC评分,用于预测成人ADAMTS13活性小于10%的可能性,以支持TTP的诊断[11-12]。如未开展ADAMTS13检测的单位可参考PLASMIC评分来预测ADAMTS13活性 < 10%的可能性。制定这些临床参数时,采用了一个共214例疑似TMA的成人队列,并运用另外2个队列(另外296例患者)予以验证。PLASMIC评分6~7分则预测ADAMTS13活性 < 10%,其敏感度为91%,此方法优于临床判断;0~4分则预测ADAMTS13活性≥10%,其特异度为99%;5分可能提示该患者为药物引起的TMA、弥散性血管内凝血、溶血尿毒综合征诊断可能性更大。文献报道,PLASMIC评分阳性预测值为72%,阴性预测值为98%,敏感度为90%,特异度为92%[13]。评分为6~7分也与生存状况改善相关,这与TTP的诊断相一致。本组59例患者PLASMIC评分,7分43例,6分14例,5分、4分各1例,6~7分96.6%(57/59);而对于已经检测ADAMTS13的38例患者,评分全部在6~7分;21例未检测患者的评分,19例为6~7分,5分、4分各1例,符合率亦非常高。
对于血小板减少原因不明且无严重出血的患者在明确诊断前需谨慎输注血小板。本组患者中20例未诊断TTP前因血小板减少伴严重出血或出血倾向予输注血小板,最终10例病情加重死亡。分析本组资料59例患者,输注血小板与否,与预后无关。对于TTP, 预防性输注血小板是禁忌, 目前TTP患者的血小板输注仅应用于物理方法不能控制的严重出血症状时[14]。可选择输注红细胞悬液来提升患者的血红蛋白。
TTP采取及时有效PEX治疗非常重要,病死率可从90%降低至10%[10, 15],是TTP治疗的首选。PEX可提供外源性的ADAMTS13,移除ADAMTS13抗体,清除对vWF裂解酶不敏感的患者体内大量的vWF多聚体[16-17]。本组患者除外血浆缺乏的情况,41例进行了PEX,总治疗有效率为73.2%,明显高于无PEX组。因此一旦疑诊或确诊TTP,应及时开始PEX治疗。在救治早期危重症TTP时,PEX的量应充足(推荐至少2 000 mL/次或40~60 mL/kg),频率应充分(每日1~2次)[7]。一旦TTP诊断明确,在疾病缓解之前,都不应放弃PEX治疗。如血浆紧缺,不足以进行PEX,可采取血浆输注,达到补充ADAMTS13目的,或者以白蛋白等胶体替代进行置换,达到清除抗体的目的。应尽量避免突然终止PEX,建议在血小板恢复至100×109/L后,逐渐停止以免病情再次反复[18]。
由于获得性TTP具有自身免疫病特征,糖皮质激素是较为常用的治疗手段,能够使患者迅速获得免疫抑制反应,因此建议可在PEX的同时联合使用糖皮质激素治疗。有前瞻性研究表明,较大剂量甲泼尼龙[10 mg/(kg·d)]与标准剂量[1 mg/(kg·d)]相比,具有更好的疗效[19]。文献报道,环孢素A和环磷酰胺等药物与PEX联合运用可以更好地清除自身抗体[20]。但本研究中,免疫抑制剂治疗例数太少,无法进行统计分析。
利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体,在PEX治疗的基础上,其首先被用于严重及难治性TTP,以提高疗效,减少PEX次数,改善预后,用法用量为每周375 mg/m2,共4次[21-22];对于利妥昔单抗,目前有4项回顾性的研究,证实利妥昔单抗有助于严重及难治性TTP患者尽快缓解,减少复发[23-26]。低剂量利妥昔单抗(每周100 mg,供4次)联合PEX治疗TTP同样效果显著,2年无复发生存率达89%[27]。在用于普通TTP患者时,利妥昔单抗可以明显缩短患者的住院时间,并且可以减少此类患者的复发倾向[28-29]。由于给药时间和达到最大血药浓度时间之间存在一定的延迟,因此TTP确诊后尽早使用利妥昔单抗,能够获得更好的疗效,与延迟给药相比,确诊3 d内给药能显著提高疗效;对于复发TTP患者,在复发的3 d内应用能够减少患者达到缓解所需的PEX次数,并且能够缩短患者的住院时间[30]。此外,由于循环中的利妥昔单抗可被PEX清除,使PEX患者体内利妥昔单抗的血药浓度降低,因此建议在PEX后立即给予利妥昔单抗以获得最大的药效,同时避免在利妥昔单抗给药12 h内进行PEX,以减少对利妥昔单抗的清除[31]。本研究中5例难治性TTP患者在糖皮质激素联合PEX治疗不佳时使用利妥昔单抗,有效率为60%,低于文献报道,考虑与例数较少及应用时间较晚有关。
TTP病情危急,且血小板减少和MAHA是TTP的本质特征,当两者同时存在时,需要高度警惕TTP的可能。一旦疑诊TTP,应尽早行PEX。在ADAMTS13检测无法获得时,PLASMIC评分系统可以协助诊断TTP。利妥昔单抗有助于严重及难治性TTP患者症状尽快缓解,可减少复发,改善预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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