不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称不安腿综合征，该病由英国医师Thomas Willis于1672年首次描述，其后1945年由瑞典的Ekbom系统报道，因此又被称为Willis-Ekbom综合征。不宁腿综合征可分为原发性和继发性两种，终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）所导致的不宁腿综合征是最常见的继发性不宁腿综合征之一，又被称为尿毒症相关不宁腿综合征，临床表现为双下肢小腿深部难以忍受的不适感，如蚁走感、针刺样、瘙痒等，一般多为双侧对称性，部分可累及大腿或上肢，多于夜间睡眠时出现，常需要强迫活动肢体可获得缓解甚至消失。与原发性不宁腿综合征相比，尿毒症相关不宁腿综合征研究较少，且往往容易被临床医生忽略，本文就近年来终末期肾脏病相关不宁腿综合征的研究进展作一综述。

1 终末期肾脏病患者RLS的诊断

目前对于RLS的诊断尚缺乏客观评价指标，主要依据患者临床表现进行诊断。1995年国际不宁腿综合征研究组（The international RLS Study Group，IRLSSG）首次提出了RLS诊断标准，并于2003年进行了修订，最近一次更新于2014年^[1]。终末期肾脏病所致的RLS与原发性RLS表现类似，多影响患者睡眠，部分血液透析患者可表现为血液透析时发生症状，透析间期症状减轻或消失，严重者可导致患者焦虑、抑郁，影响患者的生活质量及预后。目前尚无专门针对终末期肾脏病RLS的诊断标准，仍沿用IRLSSG的诊断标准。IRLSSG最新修订的诊断标准为：⑴活动双下肢的强烈愿望，常伴有双下肢的不适感或因下肢不适感而出现活动肢体的强烈愿望；⑵活动肢体的愿望或腿部不适感出现在休息或者安静时，或在休息或安静时加重；⑶活动肢体的愿望或腿部不适感在活动后部分或完全缓解；⑷活动愿望和伴随的不适感只发生在夜间或在夜间加重；⑸排除因肌肉疼痛、痉挛、关节炎、下肢水肿、静脉瘀滞等引起的下肢不适或运动。必须同时满足以上5条才能诊断为RLS。

2 终末期肾脏病患者RLS的流行病学

流行病学报道显示，在西方发达国家RLS是一种常见疾病，原发性RLS患病率约5%~10%，而亚裔人群患病率较低，报道仅0.1%~3%[2。国内上海市在2012年进行的大型社区调查显示年龄超过50岁的人群RLS患病率为0.69%^[3]。终末期肾脏病患者RLS患病率不同研究差异较大，现有研究大多集中于血液透析患者，患病率波动于6.6%~68%^[4]，国内报道12.1%~21.5%^[5-7]；而腹膜透析患者RLS研究较少，笔者最新的研究显示腹膜透析患者RLS患病率为19.2%，透析龄长、高血碱性磷酸酶（AKP）水平是腹膜透析患者发生RLS的独立危险因素^[8]。CKD非透析患者报道较透析患者低，仅为3.5%~4.5%^[9]；肾移植者RLS患病率4.5%~4.8%^[10-11]。研究显示ESRD患者女性RLS患病率高于男性，认为可能与雌激素水平有关，但亦有研究显示与性别无明显相关性。有研究认为合并糖尿病的ESRD患者RLS患病率更高。上述不同研究中对于RLS的诊断有些是基于患者主观感觉，有些为自行设计的调查问卷，有些是基于IRLSSG的1995年标准，有些为2003年标准，极少数为2014年标准，这些研究采用的诊断标准不一致可能是导致患病率报道差异较大的原因。另外各研究样本量不同、研究人种的不同也可能导致患病率差异较大。因此在未来研究ESRD患者RLS应尽可能使用统一的IRLSSG标准。

3 终末期肾脏病患者RLS的发病机制 3.1 遗传因素

目前具体发病机制尚不清楚，在原发性RLS患者中，遗传因素与RLS的关系是明确的，约50%以上的患者有家族史，常表现为常染色体显性遗传^[12]，可能同染色体2P14及MEIS1、BTBD9、MAP2K5/SKOR1、PTPRD、TOX3/BC034767等基因变异有关；遗传因素是否参与了终末期肾病患者RLS的发病，目前相关研究较少。中国台湾地区Lin等^[13]对993例终末期肾脏病患者（RLS259例）中上述六个基因位点进行检测，仅发现PTPRD基因变异位点rs4626664与尿毒症RLS之间存在一定关联，TOX3/BC034767基因变异位点rs3104767与血液透析患者RLS的发病可能存在关联，而其余基因与尿毒症RLS均无关；而另一项研究发现BTBD9基因变异位点rs3923809与血液透析患者RLS明显相关，而PTPRD基因与血液透析患者RLS无关^[14]。

3.2 尿毒症毒素

透析只能代替肾脏的部分功能，无论是血液透析还是腹膜透析均无法彻底清除终末期肾脏病患者体内的毒素，有研究发现肾移植后RLS症状消失^[15]，当移植肾功能丧失后RLS症状再次出现，透析合并RLS患者BUN及Cr水平较非RLS患者高，透析前BUN水平与RLS严重程度显著相关^[16]，因此推测尿毒症患者体内的毒素蓄积可能导致了RLS的发生。常见的中大分子毒素有血β₂-微球蛋白(β₂-MG)、甲状旁腺激素(PTH)等，Stefanidis等^[17]研究认为血透患者高β₂MG水平继发RLS风险增加；RLS患者常伴有睡眠障碍^[18]，而尿毒症患者PTH升高影响患者的睡眠质量，常导致继发性甲状旁腺功能亢进。Schneider等^[19]报道行甲状旁腺切除手术后患者RLS显著缓解，提示高PTH水平同RLS相关。研究表明尿毒症毒素的蓄积可能导致周围神经系统病变，提示外周神经感觉调节紊乱可能参与了透析患者RLS的发生。

3.3 铁代谢异常与多巴胺功能紊乱

在原发性RLS中铁缺乏及多巴胺功能紊乱已被公认为其主要发病机制，但在终末期肾病患者中不同研究差异较大。Araujo等^[20]报道血液透析患者RLS与贫血相关，Neves等^[21]发现女性血透患者RLS症状更重，血清铁更低；Zilberman等^[22]研究发现使用促红细胞生成素和静脉铁剂纠正贫血并不能改善终末期肾病患者RLS症状。Gade等^[23]研究认为血浆同型半胱氨酸水平与血液透析患者RLS呈正相关，具体机制可能同其影响了中枢多巴胺系统的平衡有关。Nishida等^[24]报道一例血液透析患者即使在受影响肢体截肢后仍存在RLS症状，认为终末期肾病相关RLS症状的区域存在于脊髓水平或更高的中枢神经系统。

3.4 炎症及氧化应激

最新研究表明系统性炎症可能参与了RLS的发生，Higuchi等^[25]对159例血液透析患者研究发现，RLS组比非RLS组患者血清高敏C反应蛋白、白细胞介素-6、铁蛋白，N末端B型钠尿肽、和8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平明显升高，8-OHdG是RLS严重程度的独立危险因素。Kaya等^[26]对232例血液透析患者进行的横断面研究结果显示RLS严重程度与白细胞计数（r=0.427, P=0.008）和C-反应蛋白呈正相关（r=0.418，P=0.010），提示血液透析患者RLS与慢性炎症反应和氧化应激相关。

4 终末期肾脏病患者RLS的治疗 4.1 非药物治疗

非药物治疗包括良好的睡眠习惯、下肢局部按摩、运动训练、经颅磁刺激以及避免睡眠剥夺、抗抑郁药、锂、多巴胺拮抗、选择性抗组胺药和咖啡因等加重RLS的因素^[27-28]。因药物治疗存在不良反应及反跳现象，近年来运动训练成为研究的热点，Sakkas等^[29]首次证实有氧运动对改善血液透析患者RLS症状是安全有效的，并能提高患者的睡眠质量。Giannaki等^[30]对32例血液透析患者进行的一项随机、部分双盲、安慰剂对照研究显示6个月的有计划的运动同小剂量多巴胺激动剂治疗血液透析患者RLS疗效相当，两组患者抑郁评分显著改善，但仅多巴胺激动剂可改善睡眠质量。一项针对76例血液透析RLS患者进行的每周三次透析时震动治疗，每次10 min，持续一个月，结果显示可有效改善RLS症状^[31]。Aliasgharpour等^[32]将33例血液透析RLS患者随机分成干预组（17例）和对照组（16例），干预组在透析中进行腿部伸展运动0.5 h，每周三次，共干预8周，干预组RLS严重程度较对照组显著减轻，强调了在血液透析过程中进行伸展运动的重要性。运动训练是否能改善腹膜透析患者RLS目前相关研究未见报道，有待进一步的探索。另有研究表明充分透析可以改善患者的睡眠和生活质量，进而改善透析患者RLS的症状。

4.2 药物治疗

药物治疗包括：⑴多巴胺受体激动剂及多巴胺类似物。最常用的为左旋多巴/卡比多巴，其次有一些新型药物如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、卡麦角林、金刚烷胺和盐酸司来吉兰等，目前被认为是一线用药^[33]，可以显著改善终末期肾病患者的RLS症状。早前的研究已经证明了左旋多巴在血液透析RLS患者中的应用是安全的，但其存在白天症状加重及清晨反跳等不良反应，因此强调应该个体化调整剂量，避免白天症状加重及清晨反跳。Pellecchia对11例血液透析RLS患者进行了一项为期14周的开放、随机、交叉实验，比较罗匹尼罗与左旋多巴缓释剂的疗效，罗匹尼罗平均剂量1.45mg/d，左旋多巴缓释剂平均剂量190 mg/d，结果提示罗匹尼罗使73.5%患者症状改善，而左旋多巴缓释剂仅使33.5%患者症状改善。Dauvilliers等^[34]在血液透析RLS患者中进行了一个小样本双盲安慰剂对照的RCT研究，结果显示血液透析不影响罗替戈汀浓度，无需调整剂量，可显著改善患者RLS症状及PLMS，短期使用是安全的。腹膜透析患者RLS的治疗相关研究较少，Tan等报道4例腹膜透析患者使用加巴喷丁治疗，剂量100~300 mg/d，未见明显不良反应，患者RLS症状均得到改善。笔者曾经对22例腹膜透析RLS患者使用普拉克索治疗^[35]，剂量0.125~0.5 mg/d，持续6周，患者RLS症状及睡眠质量均得到改善，不良反应方面1例患者在服药后出现嗜睡、精神异常，停药后好转；3例患者出现恶心、胃部不适，提示普拉克索治疗腹膜透析RLS是有效的。⑵苯二氮卓类化合物。最早在1981年由Read报道在尿毒症患者中使用氯硝西泮可改善RLS症状，目前临床上倾向多用于轻症患者。⑶抗癫痫药物。加巴喷丁、卡马西平等，Micozkadioglu最先报道在血液透析RLS患者中，加巴喷丁改善RLS症状及睡眠质量疗效优于左旋多巴。Razazian等^[36]比较了加巴喷丁和左旋多巴在血液透析RLS患者中的疗效，加巴喷丁200 mg vs左旋多巴110 mg，结果显示：加巴喷丁能显著改善RLS总评分，左旋多巴改善睡眠质量、睡眠潜伏期和睡眠时间。在一项单中心回顾性队列研究中^[37]，加巴喷丁对于CKD和ESKD患者皮肤瘙痒和RLS的治疗是可行的，加巴喷丁的剂量相当于每天50 mg或100 mg，平均每日剂量为100 mg，但不良反应常见，研究中47%的患者发生不良反应，17%停用加巴喷丁，认为加巴喷丁应谨慎使用。卡马西平尚未见在透析患者中使用的报道。⑷静脉补铁。Sloand在一项双盲、安慰剂对照试验中，比较静脉注射右旋糖酐铁1 000 mg与生理盐水对血液透析患者RLS的疗效，发现静脉注射右旋糖酐铁可在1周后改善RLS症状，第2周达到最大化，作用持续4周，其后不再有临床意义。邓英辉等^[38]报道短期内静脉补充蔗糖铁100 mg/次，每周3次可有效改善血液透析患者RLS症状。⑸其他。抗凝药物西洛他唑可以改善血液透析患者RLS症状，其机制可能同改善血管内皮炎症以及降低PTH有关。Sagheb进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示维生素C和E及其联合用药短期内是降低血液透析患者RLS严重程度的安全有效方法。目前对于终末期肾脏病患者RLS的治疗仍缺乏相关指南，大多参照原发性RLS的指南意见，相关RCT研究仍较少，有待大样本多中心研究进一步指导用药。

5 终末期肾脏病患者RLS的预后

最新研究表明，RLS可导致透析患者心室结构异常，且与透析患者心血管事件发生率及病死率相关。Giannaki等^[39]发现合并PLMS的血液透析RLS患者较无PLMS的患者左室舒张内径明显增加，左室重量明显增加。La Manna等^[40]对100例ESRD患者进行了18个月的前瞻性观察研究，主要终点为新发心血管事件和心血管病死率，结果显示47%的患者出现了新的心血管事件，有RLS与无RLS的比例为64.5% vs 39.1%，所有患者的病死率为20%，有RLS与无RLS的比例为32.3% vs 14.5%，间歇性发作RLS病死率与持续性发作RLS的病死率之比为23.8% vs 55.6%。我国台湾地区^[41]的一项针对来自17个血透中心的1 093例ESRD患者随访（3.7±0.8）年，基线时25.2%的患者合并RLS，有RLS与无RLS病死率为18.9% vs 9.78%、新发心血管事件比例为32% vs 8.56%、新发脑卒中比例为17.09% vs 7.95%，提示血液透析RLS患者具有较高的心脑血管事件及病死率。但Stefanidis等^[42]对579例血液透析患者3年的病死率进行研究，结果显示有RLS病死率与无RLS病死率为15.6% vs 22.3%（P=0.079），认为RLS对透析患者病死率无影响，与上述研究相反。而来自美国肾脏病数据库登记系统（USRDS）的最新报道亦显示合并RLS与无RLS终末期肾脏病患者的生存率差异无统计学意义^[43]。鉴于上述不同研究的差异，终末期肾脏病患者RLS的预后仍需要进一步的研究。

6 结语

终末期肾脏病患者RLS的患病率较普通人群明显升高，影响透析患者的预后。其具体发病机制目前仍不清楚，可能同基因变异、尿毒症毒素、铁缺乏及多巴胺能代谢紊乱及炎症、氧化应激等有关；药物治疗多为短期有效，长期疗效仍不明确；目前大多研究均集中于血液透析患者，对腹膜透析及肾移植患者及非透析终末期肾脏病患者研究较少，有待新的更进一步的研究。