2019, Vol. 28
2 浙江大学附属第一医院外科重症监护室，杭州 310003;
3 浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科，杭州 310009
呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是ICU患者机械通气过程中最常见的并发症之一，显著增加患者机械通气时间和住院时间, 严重影响重症患者预后，总体归因病死率为13%[1]。有文献报道，若病原菌是多重耐药菌或者泛耐药菌，归因病死率高达20%~30%[2]。
替加环素对革兰阴性杆菌具有广谱的体外抗菌活性，具有线性药代动力学特征，组织渗透性好，是临床抗生素用药的高级别选择[3-5]。尤其在临床医师无药可选且治疗方案有限时，不得不选择替加环素甚至提高给药剂量来治疗多重耐药菌引起的重症VAP[6-8]。
有报道称替加环素治疗医院获得性肺炎（HAP）的患者尤其是VAP死亡风险更高；但有学者指出，两者差异无统计学意义[9-10]。De Pascale等[11]研究也表明较高剂量替加环素治疗VAP的临床治愈率更高。但替加环素对于老年危重症VAP患者的临床疗效及不良反应的报道较少，仍需进一步研究。
因此本研究回顾性分析使用替加环素治疗老年危重症VAP患者的临床资料，旨在探讨替加环素的疗效和安全性。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科（NCU）2013年1月至2015年12月收治的使用替加环素治疗73例确诊为VAP老年危重症患者的临床资料。根据替加环素用法用量不同，分为常规剂量组（首剂100 mg，随后每12 h静脉滴注50 mg）和高剂量组（持续每12 h静脉滴注100 mg）。研究中纳入的患者均签署纸质知情同意书，所有患者均使用以替加环素为基础的联合给药。替加环素治疗≤3 d及年龄 < 60岁的VAP患者不纳入研究对象中。
1.2 研究方法查阅病例获取患者性别、年龄、致病菌株、APACHEⅡ评分、白蛋白水平、基础疾病，是否合并感染性休克及肾脏代替治疗，替加环素联合治疗方案，比较不同剂量组临床有效率、细菌清除率、住院时间及不良事件发生率及发生时间等。不同剂量组分别于替加环素治疗前及治疗3~5 d抽取5 mL静脉血，检测白细胞计数（WBC），C反应蛋白（CRP），降钙素原（PCT），观察两者治疗前后实验室检查结果，分析两组炎症指标降低50%及降至正常所需时间，以及体温降至正常所需时间、体温高峰下降时间、替加环素使用时间、患者入住NCU时间、机械通气时间变化。
1.3 相关定义VAP诊断根据2013年中华医学会重症医学分会《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》中的标准，即气管插管或气管切开患者在接受机械通气48 h后或撤机拔管后48 h以内的患者，肺部影像学出现新发的或进展性的浸润阴影，并同时满足下述至少2项：(1)体温 > 38℃或 < 36℃；(2)外周血白细胞计数 > 10.0×109/L或 < 4×109/L；(3)气管支气管内出现脓性分泌物。需除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病[12]。
感染性休克符合2016国际脓毒症和感染性休克管理指南，即脓毒症的定义是感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。感染性休克是指脓毒症伴循环及细胞/代谢功能障碍[13]。
体温高峰下降时间定义为在替加环素治疗周期内体温逐日降低，患者体温最高值首次下降所需时间。
初始不合适抗生素治疗（inappropriate initail antimicrobial treatment，IIAT）定义为在临床诊断为VAP的24 h内，在获得痰培养药敏结果前使用的抗菌药物，并在获得体外药敏试验结果后，不包括在敏感抗生素中或不能覆盖致病细菌谱，则定义为初始不合适抗菌药物治疗。
1.4 微生物分析替加环素药敏试验结果遵循《替加环素体外药敏试验操作规程专家共识》[14]：替加环素对鲍曼不动杆菌及肠杆菌科细菌的MIC≤2 mg/L为敏感，4 mg/L为中介，≥8 mg/L为耐药；多重耐药（multidrug-resistance, MDR）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌；泛耐药（extensive drug resistance, XDR）定义为细菌对常用抗菌药物仅有一类或两类不耐药；全耐药（pandrug-resistance, PDR）定义为对所有抗菌药物均耐药。
1.5 临床疗效评定 1.5.1 临床疗效标准临床有效指肺部影像学改善或无进展，同时其临床症状及体征明显改善。临床无效指肺部影像学有进展，同时症状和体征加剧。
1.5.2 细菌学疗效清除指治疗结束后痰或支气管镜灌洗液标本中未培养出原致病菌。未清除指治疗结束后痰或支气管镜灌洗液标本中仍可培养出原致病菌或新培养出致病耐药菌。
1.6 统计学方法应用SPSS 13.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用LDS-t检验，计数资料以频数（率）表示，组间差异用χ2检验或Fisher精确检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。偏态分布的计量资料以中位数（M）及四分位数（P25, P75）表示，采用秩和检验。对可能影响临床有效的相关因素先进行单因素分析，对其中差异有统计学意义的进行多因素logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 临床特征共73例老年患者确诊为多重耐药革兰阴性杆菌VAP并接受替加环素治疗。其中男51例，女22例，年龄60~94岁，（73.79±9.17）岁，替加环素疗程4~53 d，（11.89±4.61）d, APACHE Ⅱ评分11~38分，（20.19±5.04）分。根据替加环素用法用量不同分为两组，即常规剂量组38例，高剂量组35例，致病菌株为鲍曼不动杆菌51例，肺炎克雷伯杆菌32例，临床特征见表 1。
| 指标 | 常规剂量组（n=38） | 高剂量组（n=35） | χ2值/t值/Z值 | P值 |
| 年龄（岁，Mean±SD） | 75.26±9.29 | 72.20±8.90 | 1.44 | 0.155 |
| 男（例，%） | 27(71.1) | 24(68.6) | 0.05 | 0.817 |
| APACHE Ⅱ评分（分，Mean±SD） | 20.32±5.13 | 20.06±5.01 | 0.22 | 0.828 |
| 白蛋白（g/L，Mean±SD） | 31.61±4.82 | 28.75±4.14 | 2.70 | 0.008 |
| NCU前住院时间[d, M(P25, P75)] | 4(0, 22.5) | 4.5(1, 18) | -0.23 | 0.409 |
| NCU前机械通气时间[d, M(P25, P75)] | 0(0, 9.5) | 0(0, 2) | -0.70 | 0.244 |
| VAP发病时间（d，Mean±SD） | 8.32±3.86 | 8.47±4.22 | -0.15 | 0.881 |
| 合并症（例，%） | ||||
| 感染性休克 | 10(26.3) | 11(31.4) | 0.23 | 0.630 |
| 肾脏代替治疗 | 11(28.9) | 8(22.9) | 0.35 | 0.554 |
| 吸入性肺炎 | 8(21.1) | 9(25.7) | - | 0.638 |
| 脑疝 | 5(13.2) | 4(11.4) | - | 1.000 |
| 多脏器功能衰竭 | 7(18.4) | 11(31.4) | 1.66 | 0.198 |
| 伴随感染（例，%） | ||||
| 血流感染 | 14(36.8) | 10(28.6) | 0.57 | 0.452 |
| 尿路感染 | 4(10.5) | 2(5.7) | - | 0.676 |
| 肠道感染 | 3(7.9) | 5(14.3) | - | 0.468 |
| 侵袭性操作（例，%） | ||||
| 开颅手术 | 14(36.8) | 13(37.1) | 0.001 | 0.979 |
| 脑室/腰大池引流 | 6(15.8) | 6(17.1) | - | 0.876 |
| 其他手术 | 5(13.2) | 3(8.6) | - | 0.801 |
| 微生物学（例，%） | ||||
| 鲍曼不动杆菌 | 28(73.7) | 23(65.7) | 0.55 | 0.46 |
| 肺炎克雷伯杆菌 | 17(44.7) | 15(42.9) | 0.03 | 0.87 |
| 初始经验抗生素治疗（例，%） | 0.06 | 1.000 | ||
| 合适 | 26(68.4) | 23(65.7) | ||
| 不合适 | 12(31.6) | 12(34.3) |
本研究所纳入的两组接受替加环素治疗的VAP患者，其基础疾病、并发症、疾病严重程度及联合用药方案基本相似，但高剂量组的白蛋白水平（28.75±4.14）g/L显著低于常规剂量组（31.61±4.82）g/L（P < 0.05），见表 1。由表 2可知，高剂量组临床有效率高于常规剂量组，差异有统计学意义（P=0.048）。高剂量组体温正常时间、住院时间、NCU住院时间、机械通气时间均短于常规剂量组，但差异无统计学意义，可能与样本数较少有关。结果中高剂量组的总细菌清除率（19/35, 54.3%）高于常规剂量组（10/38, 26.3%），高剂量组的鲍曼不动杆菌(13/35, 56.5%)及肺炎克雷伯杆菌的清除率(10/35, 66.7%)比常规剂量组更高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。高剂量组替加环素治疗时间、体温高峰下降时间均较常规剂量组明显缩短，差异有统计学意义。
| 指标 | 常规剂量组（n=38） | 高剂量组（n=35） | χ2值/t值 | P值 |
| 临床有效率（例, %） | 14(36.8) | 21(60.0) | 3.92 | 0.048 |
| 细菌清除率（例, %） | 10(26.3) | 19(54.3) | 5.95 | 0.015 |
| 鲍曼不动杆菌（例, %） | 6(21.4) | 13(56.5) | 6.65 | 0.010 |
| 肺炎克雷伯杆菌（例, %） | 5(29.4) | 10(66.7) | 4.44 | 0.035 |
| 替加环素治疗时间（d，Mean±SD） | 14.26±9.23 | 9.24±3.90 | 3.07 | 0.003 |
| 体温高峰下降时间（d，Mean±SD） | 3.40±2.45 | 1.15±0.53 | 4.50 | < 0.01 |
| 体温正常时间（d，Mean±SD） | 10.28±10.50 | 6.18±3.75 | 2.00 | 0.054 |
| 住院时间（d，Mean±SD） | 53.79±35.62 | 42.06±27.10 | 1.46 | 0.150 |
| NCU住院时间（d，Mean±SD） | 42.31±31.89 | 38.74±35.01 | 0.44 | 0.665 |
| 机械通气时间（d，Mean±SD） | 34.97±36.89 | 31.00±30.43 | 0.48 | 0.632 |
安全性和不良事件通过医疗卫生机构记录在病历上的生化异常和对不良事件常用术语的分类标准（DHHS-CTCAE V.3.0）确定，不良事件（AE）的严重程度从1到5级分类[15]。研究结果可看出，肝功能损害是最常见的不良反应，两组老年患者治疗期间出现的腹泻、肝功能损害、凝血功能异常等不良事件发生率并未显示出明显的剂量相关性，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 3。
| 不良反应 | 总例数（n=73） | 常规剂量组（n=38） | 高剂量组（n=35） | P值 |
| 腹泻 | 6(8.2) | 4(10.5) | 2(5.7) | 0.676 |
| 肝功能受损 | 12(16.4) | 6(15.8) | 6(17.1) | 0.876 |
| 谷丙转氨酶异常 | 4(5.5) | 2(5.3) | 2(5.7) | 1.000 |
| 总胆红素异常 | 8(11.0) | 4(10.5) | 4(11.4) | 1.000 |
| 凝血功能紊乱 | 4(5.5) | 3(7.9) | 1(2.9) | 0.616 |
对不良事件发生总体时间分析可看出，肝功能损害出现时间为治疗第10天以后，腹泻出现时间为治疗第4天以后，凝血功能紊乱出现时间为治疗第7天以后，两组间比较差异无统计学意义，见表 4。对肝功能损害进一步分类，比较两组替加环素老年患者谷丙转氨酶及总胆红素的变化发现，常规剂量组治疗后的总胆红素升高较显著（P=0.019），高剂量组治疗后的谷丙转氨酶也有所升高，值得注意（P=0.052），见表 5。进一步对各不良事件进行多因素logistics回归分析，尚未得出有统计学意义的影响预测因素。
| 不良反应 | 总体发生时间 | 常规剂量组（n=38） | 高剂量组（n=35） | t值 | P值 |
| 腹泻 | 4.67±1.75 | 3.75±1.26 | 6.50±0.71 | -2.77 | 0.050 |
| 肝功能受损 | 10.75±6.58 | 11.67±6.28 | 9.83±7.33 | 0.47 | 0.652 |
| 谷丙转氨酶异常 | 11.75±9.68 | 9.50±7.78 | 14.00±14.1 | -0.39 | 0.731 |
| 总胆红素异常 | 10.25±5.20 | 12.75±6.40 | 7.75±2.36 | 1.47 | 0.193 |
| 凝血功能紊乱 | 7.25±3.50 | 6.67±4.04 | 9.00±0.00 | -0.50 | 0.667 |
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
| 常规剂量组 | ||||
| 谷丙转氨酶(U/L) | 43.00±29.70 | 585.50±682.36 | -1.18 | 0.449 |
| 总胆固醇(μmol/L) | 18.58±20.38 | 55.55±13.77 | -4.63 | 0.019 |
| 高剂量组 | ||||
| 谷丙转氨酶(U/L) | 9.00±1.41 | 70.00±5.66 | -12.20 | 0.052 |
| 总胆固醇(μmol/L) | 17.85±5.30 | 52.50±25.86 | -2.25 | 0.110 |
比较两组使用替加环素治疗的老年危重患者在治疗前及治疗3~5 d后WBC、CRP、PCT的变化情况，结果表明，两组WBC及PCT治疗前后变化差异无统计学意义；而CRP在治疗前后的差异有统计学意义（P < 0.05），且高剂量组CRP下降幅度更显著，见表 6。
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 | t值/Z值 | P值 |
| 常规剂量组 | ||||
| 白细胞计数(109/L)a | 10.62±6.92 | 9.67±4.06 | 0.89 | 0.381 |
| C反应蛋白(mg/L)a | 85.36±86.62 | 58.52±38.80 | 2.06 | 0.047 |
| 降钙素原(ng/mL)b | 0.32(0.16, 1.03) | 0.36(0.20, 0.89) | -0.50 | 0.616 |
| 高剂量组 | ||||
| 白细胞计数(109/L)a | 10.89±6.59 | 10.48±6.89 | 0.56 | 0.577 |
| C反应蛋白(mg/L)a | 101.83±113.05 | 53.93±25.97 | 2.68 | 0.013 |
| 降钙素原(ng/mL)b | 0.31(0.19, 0.85) | 0.72(0.30, 1.84) | -0.40 | 0.687 |
| 注：a为Mean±SD；b为M（P25, P75） | ||||
比较两组炎症指标下降50%所需时间可发现，高剂量组CRP下降50%所需时间（3.65±1.84）d短于常规剂量组，差异均有统计学意义（P=0.005)。两组炎症指标降至正常所需时间差异无统计学意义，见表 7~8。
| 炎症指标 | 常规剂量组 | 高剂量组 | t值 | P值 |
| 白细胞计数下降50%时间 | 4.11±2.45 | 4.82±3.01 | -0.77 | 0.446 |
| C反应蛋白下降50%时间 | 7.56±6.06 | 3.65±1.84 | 3.03 | 0.005 |
| 降钙素原下降50%时间 | 3.17±2.08 | 2.08±1.19 | 1.62 | 0.118 |
| 指标 | 常规剂量组 | 高剂量组 | t值 | P值 |
| 白细胞计数降至正常时间 | 8.17±2.79 | 10.00±3.61 | -1.24 | 0.231 |
| C反应蛋白降至正常时间 | 10.92±7.27 | 8.75±3.02 | 0.96 | 0.347 |
| 降钙素原降至正常时间 | 6.12±1.96 | 4.50±1.93 | 1.67 | 0.117 |
本研究中73例老年VAP患者按临床有效（35例）和临床无效（38例）分为2组，单因素分析显示，APACHE Ⅱ高评分是VAP患者临床治疗失败的危险因素（P < 0.01），而使用高剂量替加环素（P=0.047）及初始合适抗生素（P=0.001）则与临床治疗有效有关。对影响VAP患者临床有效性进行多因素Logistics回归分析显示，APACHE Ⅱ高评分是VAP患者临床治疗失败的独立预测因素（OR=0.73, 95%CI:0.61~0.87），而高剂量替加环素（OR=3.58, 95%CI:1.05~12.23）及初始合适抗生素治疗（OR=7.14, 95%CI:1.76~28.9）是VAP患者临床治疗有效的预测因素，见表 9。
| 因素 | B值 | OR值 | 95%CI | P值 |
| APACHE Ⅱ评分 | -0.32 | 0.73 | 0.61~0.87 | < 0.01 |
| 高剂量替加环素 | 1.27 | 3.58 | 1.05~12.23 | 0.042 |
| 初始合适抗生素 | 1.97 | 7.14 | 1.76~28.9 | 0.006 |
院内耐药菌感染的主要群体是老年患者，近年来碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的分离率呈明显上升趋势，加大了临床治疗难度，可供选择的有效抗菌药物种类较少，老年患者病死率很高。国外SENTRY监测数据显示，肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类耐药率为5.3%[15]。2014年我国CHINET耐药监测结果表明肠杆菌科细菌对亚胺培南的耐药率从2005年3.0%上升至10.5%[16]。产生碳青霉烯酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的重要机制，主要包括KPC，NDM，VIM，IMP，SMC等多种机制[17]。鲍曼不动杆菌的重要耐药机制是产生β-内酰胺酶，并存在耐药克隆传播的风险[18]。2012年裘莉佩等[19]收集的25株耐药菌株对β-内酰胺类抗生素呈多重耐药，但对多黏菌素E和替加环素敏感。Kumarasamy等[20]报道了在革兰阴性细菌中存在NDM-1，这些细菌对替加环素和多黏菌素高度敏感，对其他所有抗生素都高度耐药。相关报道也证实替加环素对多重耐药菌的抗菌活性，且替加环素联合方案组治疗多重耐药重症感染的临床疗效要优于单药治疗组及舒巴坦联合治疗组[21-23]。
本研究发现，临床情况、疾病严重程度基本相似的老年VAP患者，接受高剂量替加环素治疗的患者体温下降更快，炎症指标下降幅度更大，对致病菌株清除率更高，抗生素使用时间更短，说明高剂量组临床疗效更好；高剂量组临床有效率高于常规剂量组，高剂量组体温正常时间、住院时间、NCU住院时间、机械通气时间均短于常规剂量组，但差异无统计学意义，分析可能与样本数较少有关。Ramirez等[6]研究2期临床试验中67例HAP患者，比较替加环素实验组与亚胺培南西司他汀对照组治疗方案，结果表明较高剂量替加环素治疗HAP的临床疗效更好，替加环素100 mg组的临床治愈率（17/20，85.0%）明显高于替加环素75 mg组（16/23，69.6%）及亚胺培南/西司他汀组（18/24, 75.0%），这与本研究结论相一致。
替加环素通过阻断细菌蛋白合成来抑制细菌增殖，避免传统的Tet(M)介导核糖体蛋白保护机制和Tet(A)-Tet(E)介导四环素专属的泵机制，从而使替加环素对多重耐药鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌仍具有较高的敏感性[24]。然而，近年来报道了替加环素对VAP疗效不佳，这可能是细菌对替加环素耐药性增加或者使用剂量不足所致[25-26]。Burkhardt等[25]发现替加环素在肺泡巨噬细胞内和肺组织细胞内的浓度高于血清浓度，但在上皮细胞衬液浓度与血清浓度相当。替加环素在VAP患者细胞外上皮细胞衬液的浓度不足以根除细胞外细菌，如大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等，使得替加环素达不到治疗浓度而疗效不佳。据报道，在产ESBL菌株、广泛耐药菌株和耐碳青霉烯类抗生素菌株中，替加环素的耐药性有所升高，MIC值可达到8 mg/L[27-28]。因此，对具有可变的最小抑菌浓度（MIC）的各种细菌，使用单一剂量的替加环素可能无效，并可能导致耐药菌株进一步增加[26]。有学者研究发现随着给药剂量增加，替加环素显示出良好的药代动力学特征[29]，因此，需要药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD）评估多重耐药菌感染的替加环素剂量方案。
有关替加环素药物安全性，曾有研究显示，多个随机对照试验中高剂量替加环素组胃肠道不良事件发生率高于常规剂量组，但差异无统计学意义[6]。但亦有研究认为，对于多重耐药菌感染的重症患者，高剂量替加环素并未出现严重不良反应，具有良好的耐受性[11, 30]。本研究发现，高剂量组不良事件发生率与常规剂量组相比差异无统计学意义，但常规剂量组治疗后的总胆红素升高较显著（P=0.019），高剂量组治疗后谷丙转氨酶有所升高（P=0.052）。笔者认为，这可能与替加环素使用疗程有关。常规剂量组总胆红素升高发生时间在第12天以后，而高剂量组谷丙转氨酶升高发生在第14天以后。因此，笔者认为，在病情得到控制后，需尽量缩短替加环素使用时间，避免替加环素长疗程使用而导致的不良反应增加。另外，腹泻及肝功能损害虽是本研究替加环素治疗期间主要不良反应，但给予对症治疗后均可缓解。由于本研究对象均为危重患者，均给予充分镇静和机械通气治疗，使得恶心呕吐发生率尚无法得知。多因素logistic回归显示，老年VAP患者临床疗效与疾病严重程度、替加环素剂量及初始合适抗生素治疗有关。替加环素对于老年VAP患者具有较好的耐受性及安全性。
但本研究也存在一定局限性。首先，这是一个单中心回顾性分析，纳入样本量较小，有待于设计严谨的多中心前瞻性临床试验数据证实。第二，本研究替加环素均与其他广谱抗菌药物联用，不能得出任何高剂量替加环素作为单药治疗疗效的结论。第三，对于老年危重症患者，由于其病理生理学机制的一系列改变，抗生素的半衰期、分布容积和清除率会发生改变，治疗时应尽可能监测药物血浆浓度，调整抗生素的使用剂量[26]。
综上，本研究回顾性分析了不同剂量替加环素治疗老年重症患者VAP的临床有效性及安全性，提示高剂量替加环素（100 mg/12 h）对于改善多重耐药革兰阴性杆菌VAP患者临床疗效更佳，且老年VAP重症患者的临床有效率与APACHE Ⅱ评分和初始抗菌药物治疗是否合适有关，相关不良反应的发生可能与替加环素长疗程使用有关。
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