2019, Vol. 28
体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）能够部分或完全替代患者心肺功能，实现心脏休息，是治疗难治性心源性休克的重要机械循环辅助装置，但在ECMO治疗期间常出现心肌顿抑，表现有创动脉呈平流波形，主动脉持续关闭。心肌顿抑是指多种原因导致心肌缺血后，心肌细胞发生一系列生理、生化及代谢变化，表现为可恢复性短暂性心肌功能障碍，多见于急性心肌梗死再灌注治疗、心脏手术后以及心肺复苏术后[1]，近年也有国外报道ECMO支持下的心肌顿抑[2-3]，但暂无ECMO治疗难治性心源性休克期间并发心肌顿抑的相关研究，本研究旨在观察其特点并探讨临床价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性分析2013年5月至2017年12月在南方医科大学顺德医院重症医学科治疗，在积极处理原发疾病后，因难治性心源性休克，需要ECMO支持的患者资料。纳入标准：①左室射血分数（EF） < 25%;②心排指数（CI） < 2.2 L/(min·m2); ③经优化液体管理在大剂量的血管活性药物维持下仍存在组织灌注不足[4]。其中大剂量血管活性药物指正性肌力药物指数 > 40（正性肌力药物指数=多巴胺量+多巴酚丁胺量+100×肾上腺素量+100×去甲肾上腺素量+100×异丙肾上腺素量+15×米力农量[5]）。排除标准：①严重不可逆颅脑损伤; ②恶性肿瘤晚期，预期生存时间小于1年; ③严重的不可逆性多脏器功能衰竭。
1.2 ECMO设备与建立使用Medtronic或Maquet公司生产的离心泵、氧合器以及动静脉穿刺导管。均运用V-A模式，行同侧股静脉、股动脉切开或经皮穿刺置管，转流途径为股静脉-离心泵-人工膜肺-股动脉，同时在同侧股浅动脉置入远端灌注管，供应远端肢体血运。
1.3 分组以ECMO支持期间有创血压脉压差 < 10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，同时心脏彩超示心肌近乎无运动，主动脉瓣持续关闭，主动脉内血流为平流，作为心肌顿抑标准[6-7]。根据是否出现心肌顿抑，分为心肌顿抑组及非心肌顿抑组，记录两组ECMO支持前后的临床资料、主要并发症、机械通气时间、ECMO支持时间、住ICU时间、撤机以及生存出院情况。在心肌顿抑组中，根据病因再分为心肌炎亚组、心肌梗死亚组，比较两亚组心肌顿抑出现及持续时间、心肌顿抑期间恶性心律失常、左心膨胀、联合IABP以及预后等指标。
1.4 心肌顿抑的处理（1）降低左心前负荷，根据CVP、下腔静脉变异度优化容量管理，必要时联合血液净化，超滤液体。（2）使用血管扩张药物降低左室后负荷，初始平均动脉血压目标 > 60 mmHg，并结合脏器灌注指标，滴定合适的血压[8]。（3）使用正性肌力药物提高心肌顺应性：当心肌顿抑时间超过24 h，在重症超声直视下滴定正性肌力药物，使心肌保持一定收缩力，促使主动脉瓣开放，有助于心室排空。（4）优化ECMO流量，在满足全身组织灌注前提下，以膜前静脉血氧饱和度≥70%为目标，尽量下调ECMO流量，减轻左心后负荷，一般血流量为2.5~4.0 L/min能满足大部分患者氧供。（5）心室停搏时间超过24 h，可考虑植入临时起搏器。（6）心肌顿抑超过48 h, 可考虑联合主动脉内球囊反搏，降低左室后负荷，改善冠脉灌注。
1.5 ECMO撤离根据心功能恢复情况，ECMO流量逐步降至1.5~2 L/min时，在少量血管活性药物的条件下（正性肌力药物指数 < 20），血流动力学保持稳定，成人收缩血压 > 90 mmHg，小儿收缩压 > 60 mmHg，脉压 > 20 mmHg，中心静脉血氧饱和度 > 60%，乳酸 < 2 mmol/L，左室射血分数(EF) > 30%，可考虑撤机[5]。
1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行数据统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，两组间比较采用LSD-t检验; 非正态分布计量资料以中位数（四分位数）[M(P25, P75)]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。定性资料样本量 < 40或至少存在一个理论频数≤1时，两组间比较采用Fisher确切概率检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果共纳入33例经ECMO治疗难治性心源性休克患者，其中男性17例，女性16例，年龄（41.8±22.0）岁，其中暴发性心肌炎12例，急性心肌梗死13例，脓毒症心肌病2例，不明原因心脏骤停2例，应激性心肌病1例，儿茶酚胺心肌病1例，扩张型心肌病1例，心脏术后1例。15例患者合并心肌顿抑，发生率45.5%，出现ECMO支持后（1.1±1.0）h，持续13.5（5.75, 35.5）h。根据分组标准分为心肌顿抑组15例，非心肌顿抑组18例; 心肌顿抑组中心肌炎8例，心肌梗死6例及1例儿茶酚胺心肌病。
心肌顿抑组与非心肌顿抑组比较，ECMO支持前正性肌力药物指数、乳酸、LVEF、心脏骤停例数，差异无统计学意义。ECMO支持后资料比较，ECMO初始流量，ECMO支持24 h后正性肌力药物指数、乳酸、ECMO流量，LVEF峰值，联合CRRT，两组差异无统计学意义。并发症及结局指标比较，两组在主要并发症，机械通气，成功撤机，生存出院等指标均差异无统计学意义; 与非心肌顿抑组比较，心肌顿抑组ECMO支持时间、住ICU时间明显延长（P=0.037, P=0.009），见表 1。
| 指标 | 心肌顿抑组（n=15） | 非心肌顿抑组(n=18) | 统计值 | P值 |
| 年龄(岁) | 38.5±21.4 | 43.3±22.6 | -0.609 | 0.547 |
| 男性（例） | 7 | 10 | — | 0.732 |
| APACHEⅡ评分 | 21.3±6.9 | 23.1±10.2 | -0.573 | 0.571 |
| 原发疾病（例） | ||||
| 暴发性心肌炎 | 8 | 4 | — | 0.083 |
| 急性心肌梗死 | 6 | 7 | — | > 0.9 |
| 脓毒症心肌病 | 0 | 2 | — | 0.489 |
| 不明原因心脏骤停 | 0 | 2 | — | 0.489 |
| 其他 | 1 | 5 | — | 0.186 |
| ECMO支持前 | 7 | 9 | — | > 0.9 |
| 正性肌力药物指数 | 138.4±155.7 | 156.1±183.0 | -0.292 | 0.772 |
| 乳酸水平(mmol/L) | 8.1±4.5 | 9.6±5.3 | -0.837 | 0.409 |
| LVEF（%） | 27.9±7.1 | 28.5±5.7 | -0.266 | 0.792 |
| 心脏骤停（例） | 7 | 9 | — | > 0.9 |
| 初始ECMO流量（L/min） | 2.9±0.5 | 3.1±0.6 | -0.876 | 0.388 |
| ECMO支持24 h后 | ||||
| 正性肌力药物指数 | 33.9±41.9 | 37.9±43.9 | -0.137 | 0.892 |
| 乳酸水平(mmol/L) | 2.7±2.3 | 4.7±5.3 | -1.343 | 0.189 |
| ECMO流量（L/min） | 2.7±0.6 | 2.7±0.8 | 0.067 | 0.947 |
| ECMO支持后LVEF峰值(%) | 52.3±14.0 | 54.3±11.0 | -0.444 | 0.661 |
| 联合CRRT（例） | 9 | 11 | — | 0.948 |
| 主要并发症（例） | ||||
| 神经系统并发症 | 0 | 3 | — | 0.233 |
| 多器官功能衰竭 | 2 | 7 | — | 0.134 |
| 急性肾功能衰竭 | 8 | 7 | — | 0.494 |
| 下肢体并发症 | 4 | 4 | — | > 0.9 |
| 大出血 | 2 | 2 | — | > 0.9 |
| 血流感染 | 1 | 1 | — | > 0.9 |
| 机械通气时间（h） | 203.5±123.6 | 134.5±109.8 | 1.674 | 0.104 |
| ECMO支持时间（h） | 159.4±103.2 | 99.9±42.0 | 2.183 | 0.037 |
| 住ICU时间（h） | 326.1±189.9 | 180.7±93.7 | 2.799 | 0.009 |
| 成功撤机（例） | 12 | 11 | — | 0.283 |
| 生存出院（例） | 8 | 9 | — | > 0.9 |
| 注：神经系统并发症指ECMO治疗期间并发脑出血、脑梗死、癫痫发作、脑死亡; 下肢并发症指下肢置管部位并发大出血、感染、远端缺血、坏死或者骨筋膜室综合征 | ||||
心肌炎与心肌梗死两亚组比较，心肌炎亚组心肌顿抑持续时间长于心肌梗死亚组，差异有统计学意义（P=0.032）。两亚组在心肌顿抑时ECMO流量、心肌顿抑出现时间、心肌顿抑期间恶性心律失常比例、左心膨胀、联合IABP例数、机械通气时间、ECMO支持时间、成功撤机例数、生存出院例数差异无统计学意义，见表 2。
| 指标 | 心肌炎亚组(n=8) | 心肌梗死亚组（n=6） | 统计值 | P值 |
| 心肌顿抑时ECMO流量(L/min) | 3.1±0.4 | 2.8±0.4 | t=1.506 | 0.158 |
| 心肌顿抑出现时间（ECMO支持后，h） | 1.1±0.8 | 1.2±1.4 | t=-0.071 | > 0.9 |
| 心肌顿抑持续时间（h） | 27.5(10.0, 61.8) | 6.5(5.0.16.3) | Z=-2.142 | 0.032 |
| 心肌顿抑期间恶性心律失常（例） | 8 | 3 | — | 0.055 |
| 三度房室传导阻滞 | 8 | 3 | — | 0.055 |
| 心室停搏 | 3 | 0 | — | 0.209 |
| 交界性逸搏 | 4 | 0 | — | 0.085 |
| 室颤/室速 | 3 | 1 | — | 0.580 |
| 左心膨胀（例） | 3 | 1 | — | 0.580 |
| 联合IABP（例） | 1 | 1 | — | > 0.9 |
| 植入临时起搏器（例） | 1 | 0 | — | > 0.9 |
| 机械通气时间（h） | 181.0±144.0 | 252.0±87.6 | t=-1.063 | 0.309 |
| ECMO支持时间（h） | 161.5±124.9 | 154.0±88.9 | t=0.125 | > 0.9 |
| 住ICU时间（h） | 304.3±210.2 | 315.2±163.3 | t=-0.105 | > 0.9 |
| 成功撤机（例） | 8 | 3 | — | 0.055 |
| 生存出院（例） | 6 | 1 | — | 0.103 |
ECMO支持期间，心肌顿抑发生率高，大多数恢复良好。ECMO支持期间发生心肌顿抑的原因:（1）左心功能严重受损。难治性心源性休克常由于泵功能衰竭，每搏输出量明显降低，LVEF < 20%。（2）经外周血管建立的VA-ECMO非生理性逆向血流灌注。ECMO逆向血流冲击主动脉弓甚至主动脉瓣，导致左室排空困难，增加心肌耗氧量，同时由于后负荷增加，左室心肌不能充分松弛，冠脉供血反而减少，另外ECMO产生的是非搏动血流，在体外循环管路中血流越多，全身动脉搏动曲线越平，甚至心肌顿抑[9]。（3）缺血-再灌注-氧自由基损伤。患者在ECMO支持前，全身组织缺血、缺氧，冠脉灌注不足，ECMO迅速改善低灌注、低氧血症，产生与急性心肌缺血相似氧自由基介导的缺血-再灌注损伤[6]。ECMO为全身重要脏器提供充足的氧供，为衰竭心脏的恢复提供时间，大多数心肌顿抑可以恢复良好。本研究心肌顿抑发生率为45.5%，大部分患者出现在ECMO支持1 h后，平均持续时间13.5 h。国外研究提示ECMO支持期间心肌顿抑发生率为3%~15.8%，持续时间为数小时至数天[2-3]。本研究心肌顿抑发生率高，考虑与暴发性心肌炎所占比例高有关。另外本研究亚组比较提示心肌炎患者心肌顿抑时间明显长于心梗亚组，考虑暴发性心肌炎患者在全心功能受损的同时，常合并严重心律失常，加重心肌顿抑。
长时间的心肌顿抑需要及时干预，有助于心脏功能恢复。本研究提示心肌顿抑组ECMO支持时间、住ICU时间明显长于非心肌顿抑组。心肌顿抑时主动脉瓣常难以开放，而长时间心肌顿抑增加左室舒张末压和左室舒张末容积，可导致左心膨胀，而左心膨胀进一步减少冠脉灌注，影响心肌功能恢复，另外由于血液淤积容易造成心室血栓、主动脉根部血栓等危害[10-11]。Eastaugh等[12]回顾分析在波士顿儿童医院经ECMO治疗心源性休克或心搏骤停患儿临床资料，研究发现心肌炎患儿中心肌顿抑导致左心膨胀的发生率高达50%，提示对于存在长时间心肌顿抑的心肌炎患者，容易合并左心膨胀。本研究心肌顿抑的患者中共有4例合并左心膨胀，其中3例为暴发性心肌炎，1例经优化前后负荷、使用少量正性肌力药物后好转，1例植入临时起搏器改善心电稳定性，2例联合IABP心肌顿抑缓解。本研究提示大多数的难治性心源性休克患者，经降低后负荷、适当使用正性肌力药物、优化ECMO流量等治疗后，经超声监测排除合并左心膨胀，可等待心脏功能恢复。而ECMO支持下长时间心电-机械分离，应及时干预。本研究共3例患者出现心室停搏，其中1例心室停搏长达24 h，予以植入临时起搏器，改善心电稳定性，渡过心肌顿抑期。最后，联合IABP有助于缓解心肌顿抑。IABP可使左心射血阻力下降10%~20%，心排血量增加0.5 L/min，降低左心后负荷，使心肌氧耗下降，同时提高舒张压，增加冠状动脉灌注[13]。本研究2例心肌顿抑患者联合IABP后，心功能才逐渐恢复。
综上所述, 心肌顿抑在体外膜肺氧合治疗难治性心源性休克患者中发生率高。长时间的心肌顿抑需要及时干预，有助于心功能恢复。
| [1] | Kajimoto M, O'Kelly PC, Ledee DR, et al. Myocardial reloading after extracorporeal membrane oxygenation alters substrate metabolism while promoting protein synthesis[J]. J Am Heart Assoc, 2013, 2(4): e106. DOI:10.1161/JAHA.113.000106 |
| [2] | Sherwin ED, Gauvreau K, Scheurer MA, et al. Extracorporeal membrane oxygenation after stage 1 palliation for hypoplastic left heart syndrome[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012, 144(6): 1337-1343. DOI:10.1016/j.jtcvs.2012.03.035 |
| [3] | Kugelman A, Gangitano E, Pincros J, et al. Venovenous versus venoarterial extracorporeal membrane oxygenation in congenital diaphragmatic hernia[J]. J Pediatr Surg, 2003, 38(8): 1131-1136. DOI:10.1016/S0022-3468(03)00256-2 |
| [4] | Muller G, Flecher E, Lebreton G, et al. The ENCOURAGE mortality risk score and analysis of long-term outcomes after VA-ECMO for acute myocardial infarction with cardiogenic shock[J]. Intensive Care Med, 2016, 42(3): 370-378. DOI:10.1007/s00134-016-4223-9 |
| [5] | Hsu K, Chi N, Yu H, et al. Extracorporeal membranous oxygenation support for acute fulminant myocarditis: analysis of a single center's experience[J]. Eur J Cardio Thorac Surg, 2011, 40(3): 682-688. DOI:10.1016/j.ejcts.2010.12.050 |
| [6] | 龙村, 侯晓彤, 赵举. 体外膜肺氧合[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2016. |
| [7] | Park SJ, Kim JB, Jung SH, et al. Outcomes of extracorporeal life support for low cardiac output syndrome after major cardiac surgery[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 147(1): 283-289. DOI:10.1016/j.jtcvs.2012.11.006 |
| [8] | 中国医师协会体外生命支持专业委员会. 成人体外膜氧合循环辅助专家共识[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(12): 886-894. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.12.003 |
| [9] | Annich EGM. ECMO: Extracorporeal cardiopulmonary support in critical care[M]. 4th Edition. Extracorporeal Life Support Organization, 2017. |
| [10] | Schiller P, Vikholm P, Hellgren L. Experimental venoarterial extracorporeal membrane oxygenation induces left ventricular dysfunction[J]. ASAIO J, 2016, 62(5): 518-524. DOI:10.1097/MAT.0000000000000392 |
| [11] | 刘长智, 周柱江, 朱瑞秋, 等. 心源性休克应用体外膜肺氧合期间并发左室膨胀的观察研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(1): 113-115. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.01.023 |
| [12] | Eastaugh LJ, Thiagarajan RR, Darst JR, et al. Percutaneous left atrial decompression in patients supported with extracorporeal membrane oxygenation for cardiac disease[J]. Pediat Crit Care Med, 2015, 16(1): 59-65. DOI:10.1097/PCC.0000000000000276 |
| [13] | Werdan K, Gielen S, Ebelt H, et al. Mechanical circulatory support in cardiogenic shock[J]. Eur Heart J, 2014, 35(3): 156-167. DOI:10.1093/eurheartj/eht248 |