1996年美国食品和药品监督管理局批准重组组织型纤维蛋白酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)用于静脉溶栓治疗[1],中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2014年版:对发病3 h内的缺血性脑卒中患者,应根据适应证尽快静脉给予阿替普酶(rt-PA)溶栓治疗(Ⅰ级推荐,A级证据)。美国AHA/ASA指南及欧洲卒中组织(ESO)对阿替普酶的应用也是Ⅰ级推荐,A级证据。人尿激肽原酶(human urinary kallikein)即尤瑞克林,是从尿液中提取的糖蛋白,临床研究证实其能激活自身激肽原酶——激肽系统,其可促进脑梗死后内源性神经干细胞的增殖和迁移,并选择性地分化为神经元[2];同时有选择性扩张缺血区脑组织的动脉,增加脑血流量,改善侧支循环,抗血小板聚集等生物学效应[3-4]。从而达到加快神经功能缺损的恢复和缩小脑梗死范围的作用[5]。本研究主要观察尤瑞克林联合rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑梗死的安全性和有效性。
1 资料与方法 1.1 一般资料从2010年1月至2016年12月,共入组163例急性脑梗死患者,均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[6],年龄50~80岁,(69.5±8.6)岁,男87例,女76例。纳入标准:(1)年龄≥50岁;(2)明确诊断急性缺血性脑血管疾病,且造成明确的神经功能障碍,神经功能缺损评分(NIHSS)4~25分;(3)CT扫描未见颅内出血及多发性脑梗死;(4)发病时间≤3 h;(5)签署知情同意书。排除标准:(1)短暂性脑缺血发作(TIA)或迅速好转的脑卒中及症状轻微者;(2)病史和体检符合蛛网膜下腔出血者;(3)未能控制的高血压(> 185/110 mm Hg)1 mmHg=0.133 Kpa, 患者;(4)治疗前CT检查发现有脑出血、水肿、肿瘤、动静脉畸形;(5)在过去14 d内有大手术和创伤;(6)活动性内出血;(7)7 d内进行过动脉穿刺;(8)病史中有血液学异常以及任何原因的凝血、抗凝血疾病,凝血酶原时间(PT) > 15 s,凝血酶原激酶时间(PTT) > 40 s,血小板计数(PLT) < 100×109/L);(9)正在应用抗凝剂或脑卒中发作前48 h内应用肝素者;(10)过敏体质或药物过敏史者。两组患者在年龄、性别、NIHSS、日常生活活动能力评分(BI)以及伴有的高血压、糖尿病、冠心病等影响因素方面差异无统计学意义(表 1)。
指标 | 治疗组 | 对照组 | P值 |
例数 | 83 | 80 | |
年龄(Mean±SD) | 69.6±8.5 | 68.7±7.0 | 0.523 |
性别(例,%) | 0.925 | ||
男 | 44(53) | 43(54) | |
女 | 39(47) | 37(46) | |
高血压(%) | 50 | 47 | 0.846 |
收缩压(Mean±SD) | 149.3±15.8 | 150.0±22.6 | 0.621 |
舒张压(Mean±SD) | 81.0±10.1 | 82.6±11.8 | 0.652 |
糖尿病(例) | 21 | 21 | 0.890 |
冠心病(例) | 27 | 27 | 0.869 |
NIHSS(分) | 10.6±6.5 | 11.2±6.9 | 0.556 |
BI(分) | 33.4±16.7 | 32.8±17.2 | 0.562 |
采用病例对照研究,入组患者随机分为治疗组和对照组。根据《美国脑卒中治疗指南》[7],所有患者给予rt-PA静脉溶栓,0.9 mg/kg(总量 < 90 mg),10%在1 min内静脉推注,90%在60 min内静脉泵入。治疗组(83例),在静脉溶栓后加用尤瑞克林(0.15 PNAU/d,连续14 d),在治疗过程中禁止与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)联合应用;对照组(80例),仅给予rt-PA静脉溶栓,两组其他常规治疗一致。两组患者溶栓期间及24 h内严密监测患者神经功能、血压、心率、血氧饱和度等生命体征以及凝血功能。如果患者出现头痛立即行头颅CT检查,如果患者出现脑出血,上消化道出血立即停止溶栓治疗。
1.2.2 疗效评价采用美国国立卫生研究院NIHSS评分,于治疗前及治疗后1 d、21 d和90 d评定患者神经功能,采用BI指数评定患者治疗后90 d日常生活活动能力。
1.2.3 安全性评价主要安全性评价指标:溶栓期间及24 h内,患者出血发生率。次要安全性评价指标:治疗24 h~14 d患者出血发生率、1年内再发脑梗死及90 d病死率。
1.3 统计学方法数据采用SPSS16.0统计软件包处理。计量资料(年龄、收缩压、舒张压、NIHSS、BI)用SPSS检验,治疗组及对照组均符合正态分布,统计量用均数±标准差(Mean±SD)表示,统计方法采用t检验。计数资料(性别、高血压、糖尿病、冠心病、出血、再发脑梗死、90d死亡)统计量用频数和构成比表示,组间比较采用χ2检验。
2 结果溶栓治疗前两组患者NIHSS评分及BI评分差异无统计学意义(P > 0.05)。溶栓治疗后,1d:两组NIHSS评分无统计学意义(P > 0.05);治疗21 d和90 d:治疗组NIHSS评分显著低于对照组(P < 0.05),治疗组BI评分显著高于对照组(P < 0.05)(表 2)。
组别 | NIHSS评分 | BI评分 | ||||
溶栓前 | 1d | 21d | 90d | 溶栓前 | 90d | |
治疗组 | 10.6±6.5 | 3.6±3.4 | 1.6±2.1 | 1.4±1.8 | 33.4±16.7 | 88.5±25.6 |
对照组 | 11.2±6.9 | 3.7±3.6 | 2.9±3.2 | 2.0±2.5 | 32.8±17.2 | 62.7±26.3 |
P值 | 0.556 | 0.522 | 0.033 | 0.040 | 0.562 | 0.026 |
主要安全性指标:溶栓24 h内,治疗组与对照组比较,出血率差异无统计学意义(P > 0.05)。在溶栓24 h内,治疗组共有2例牙龈出血患者,皮肤瘀斑1例,脑出血0例;对照组血尿1例,牙龈出血1例,脑出血0例。其中3例牙龈出血出现于溶栓过程中,采取药棉压迫止血,未停止溶栓治疗。次要安全性指标:随访1年,治疗组再发脑梗死1例,对照组再发脑梗死2例,差异无统计学意义(P > 0.05);两组在治疗24h-14d期间都没有发生出血,且两组都没有90 d死亡病例。随访期间两组均无脱落病例(表 3)。
组别 | 出血(24 h内) | 出血(24 h~14 d) | 再发脑梗死(1年内) | 90 d死亡 | |||
牙龈出血 | 皮肤瘀斑 | 血尿 | 脑出血 | ||||
治疗组 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 |
对照组 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 0 |
P值 | 0.517 | - | 0.616 | - |
激肽原酶-激肽系统(kallikrein-kinin system,KKS)广泛分布于中枢神经系统内,并在卒中、中枢神经系统变性、炎症及肿瘤等多种疾病中发挥作用。尤瑞克林来源于人尿的激肽原酶,作用于血液中激肽原产生激肽。而脑梗死患者的脑组织处于缺血状态,激肽受体的表达会明显升高,因此尤瑞克林可以增加激肽与激肽受体的结合,在缺血脑组织靶向性扩张血管,增强组织血液灌注,降低脑梗死的面积[8]。尤瑞克林可以提高溶栓治疗效果,还与其能抑制缺血-再灌注诱导的炎症反应、氧化应激及血栓性缺血形成有关[9]。在盐诱导的高血压动物模型中发现,激肽原酶通过释放的激肽促进钠的排泄,降低循环中血钠浓度和卒中的发生率,还可以促进纤维蛋白溶酶产生,抑制血栓性缺血形成[10]。并且尤瑞克林还可以促进半暗带血管再生及侧枝循环的生成,从而减轻脑梗死患者的神经细胞损伤[11-12]。
静脉内rt-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中是有效的[13],已纳入国内外治疗急性脑梗死的指南中[14],为Ⅰ级推荐/A级证据。脑血管病防治指南中建议溶栓治疗后24 h内不用抗凝、抗血小板药,24 h后无禁忌证者可用阿司匹林。溶栓治疗是避免脑梗死形成、减少缺血脑组织坏死、改善脑梗死预后最有希望的治疗措施。但溶栓治疗使血浆内纤溶酶原被激活,故有诱发出血的潜在风险,尤其是脑出血。另外,再灌注损伤、再梗死等不良反应也不容忽视。因此,在临床上如何提高rt-PA使用安全性和进一步提高疗效是大家关注的问题。本研究结果显示,溶栓24 h内的总出血率差异无统计学意义;溶栓治疗后21 d、90 d,治疗组的NIHSS评分均显著低于对照组,治疗后90d BI评分显著高于对照组。因此急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后加用尤瑞克林,弥补了用药局限,提高了疗效。
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