1996年美国食品和药品监督管理局批准重组组织型纤维蛋白酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）用于静脉溶栓治疗^[1]，中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2014年版：对发病3 h内的缺血性脑卒中患者，应根据适应证尽快静脉给予阿替普酶（rt-PA）溶栓治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。美国AHA/ASA指南及欧洲卒中组织（ESO）对阿替普酶的应用也是Ⅰ级推荐，A级证据。人尿激肽原酶（human urinary kallikein）即尤瑞克林，是从尿液中提取的糖蛋白，临床研究证实其能激活自身激肽原酶——激肽系统，其可促进脑梗死后内源性神经干细胞的增殖和迁移，并选择性地分化为神经元^[2]；同时有选择性扩张缺血区脑组织的动脉，增加脑血流量，改善侧支循环，抗血小板聚集等生物学效应^[3-4]。从而达到加快神经功能缺损的恢复和缩小脑梗死范围的作用^[5]。本研究主要观察尤瑞克林联合rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑梗死的安全性和有效性。

1 资料与方法 1.1 一般资料

从2010年1月至2016年12月，共入组163例急性脑梗死患者，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准^[6]，年龄50~80岁，（69.5±8.6）岁，男87例，女76例。纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）明确诊断急性缺血性脑血管疾病，且造成明确的神经功能障碍，神经功能缺损评分（NIHSS）4~25分；（3）CT扫描未见颅内出血及多发性脑梗死；（4）发病时间≤3 h；（5）签署知情同意书。排除标准：（1）短暂性脑缺血发作（TIA）或迅速好转的脑卒中及症状轻微者；（2）病史和体检符合蛛网膜下腔出血者；（3）未能控制的高血压（> 185/110 mm Hg）1 mmHg=0.133 Kpa, 患者；（4）治疗前CT检查发现有脑出血、水肿、肿瘤、动静脉畸形；（5）在过去14 d内有大手术和创伤；（6）活动性内出血；（7）7 d内进行过动脉穿刺；（8）病史中有血液学异常以及任何原因的凝血、抗凝血疾病，凝血酶原时间（PT） > 15 s，凝血酶原激酶时间（PTT） > 40 s，血小板计数（PLT） < 100×10⁹/L）；（9）正在应用抗凝剂或脑卒中发作前48 h内应用肝素者；（10）过敏体质或药物过敏史者。两组患者在年龄、性别、NIHSS、日常生活活动能力评分（BI）以及伴有的高血压、糖尿病、冠心病等影响因素方面差异无统计学意义（表 1）。

1.2 研究方法 1.2.1 治疗方案

采用病例对照研究，入组患者随机分为治疗组和对照组。根据《美国脑卒中治疗指南》^[7]，所有患者给予rt-PA静脉溶栓，0.9 mg/kg（总量 < 90 mg），10%在1 min内静脉推注，90%在60 min内静脉泵入。治疗组（83例），在静脉溶栓后加用尤瑞克林（0.15 PNAU/d，连续14 d），在治疗过程中禁止与血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）联合应用；对照组（80例），仅给予rt-PA静脉溶栓，两组其他常规治疗一致。两组患者溶栓期间及24 h内严密监测患者神经功能、血压、心率、血氧饱和度等生命体征以及凝血功能。如果患者出现头痛立即行头颅CT检查，如果患者出现脑出血，上消化道出血立即停止溶栓治疗。

1.2.2 疗效评价

采用美国国立卫生研究院NIHSS评分，于治疗前及治疗后1 d、21 d和90 d评定患者神经功能，采用BI指数评定患者治疗后90 d日常生活活动能力。

1.2.3 安全性评价

主要安全性评价指标：溶栓期间及24 h内，患者出血发生率。次要安全性评价指标：治疗24 h~14 d患者出血发生率、1年内再发脑梗死及90 d病死率。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS16.0统计软件包处理。计量资料（年龄、收缩压、舒张压、NIHSS、BI）用SPSS检验，治疗组及对照组均符合正态分布，统计量用均数±标准差（Mean±SD）表示，统计方法采用t检验。计数资料（性别、高血压、糖尿病、冠心病、出血、再发脑梗死、90d死亡）统计量用频数和构成比表示，组间比较采用χ²检验。

2 结果

溶栓治疗前两组患者NIHSS评分及BI评分差异无统计学意义（P > 0.05）。溶栓治疗后，1d：两组NIHSS评分无统计学意义（P > 0.05）；治疗21 d和90 d：治疗组NIHSS评分显著低于对照组（P < 0.05），治疗组BI评分显著高于对照组（P < 0.05）（表 2）。

主要安全性指标：溶栓24 h内，治疗组与对照组比较，出血率差异无统计学意义（P > 0.05）。在溶栓24 h内，治疗组共有2例牙龈出血患者，皮肤瘀斑1例，脑出血0例；对照组血尿1例，牙龈出血1例，脑出血0例。其中3例牙龈出血出现于溶栓过程中，采取药棉压迫止血，未停止溶栓治疗。次要安全性指标：随访1年，治疗组再发脑梗死1例，对照组再发脑梗死2例，差异无统计学意义（P > 0.05）；两组在治疗24h-14d期间都没有发生出血，且两组都没有90 d死亡病例。随访期间两组均无脱落病例（表 3）。

3 讨论

激肽原酶-激肽系统（kallikrein-kinin system，KKS）广泛分布于中枢神经系统内，并在卒中、中枢神经系统变性、炎症及肿瘤等多种疾病中发挥作用。尤瑞克林来源于人尿的激肽原酶，作用于血液中激肽原产生激肽。而脑梗死患者的脑组织处于缺血状态，激肽受体的表达会明显升高，因此尤瑞克林可以增加激肽与激肽受体的结合，在缺血脑组织靶向性扩张血管，增强组织血液灌注，降低脑梗死的面积^[8]。尤瑞克林可以提高溶栓治疗效果，还与其能抑制缺血-再灌注诱导的炎症反应、氧化应激及血栓性缺血形成有关^[9]。在盐诱导的高血压动物模型中发现，激肽原酶通过释放的激肽促进钠的排泄，降低循环中血钠浓度和卒中的发生率，还可以促进纤维蛋白溶酶产生，抑制血栓性缺血形成^[10]。并且尤瑞克林还可以促进半暗带血管再生及侧枝循环的生成，从而减轻脑梗死患者的神经细胞损伤^[11-12]。

静脉内rt-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中是有效的^[13]，已纳入国内外治疗急性脑梗死的指南中^[14]，为Ⅰ级推荐/A级证据。脑血管病防治指南中建议溶栓治疗后24 h内不用抗凝、抗血小板药，24 h后无禁忌证者可用阿司匹林。溶栓治疗是避免脑梗死形成、减少缺血脑组织坏死、改善脑梗死预后最有希望的治疗措施。但溶栓治疗使血浆内纤溶酶原被激活，故有诱发出血的潜在风险，尤其是脑出血。另外，再灌注损伤、再梗死等不良反应也不容忽视。因此，在临床上如何提高rt-PA使用安全性和进一步提高疗效是大家关注的问题。本研究结果显示，溶栓24 h内的总出血率差异无统计学意义；溶栓治疗后21 d、90 d，治疗组的NIHSS评分均显著低于对照组，治疗后90d BI评分显著高于对照组。因此急性脑梗死患者rt-PA静脉溶栓后加用尤瑞克林，弥补了用药局限，提高了疗效。