中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (3): 361-365   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.03.016
乌司他丁对脓毒症患者铁代谢及病情严重程度和预后的影响
姜毅1 , 安萌萌2 , 龚平2     
1 天津医科大学总医院急诊医学科 300052;
2 大连医科大学附属第一医院急诊科 116011
摘要: 目的 探讨乌司他丁对脓毒症患者铁代谢及其对病情严重程度和预后的影响。方法 纳入2017年1月至2017年12月入住大连医科大学附属第一医院急诊ICU且符合脓毒症3.0诊断标准的患者98例,随机(随机数字法)分为常规治疗组(n=49)和乌司他丁组(n=49);另选性别、年龄均匹配的健康志愿者为对照组(n=20)。入院后第1天(对照组为入组后)、第3天和第7天抽取外周静脉血检测血常规,并用酶联免疫吸附试验测血浆铁蛋白、促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor, sTFR)、铁调素和白介素-6(interleukin-6, IL-6)并计算sTFR/log铁蛋白指数;进行SOFA评分,并记录28 d内生存时间。结果 与对照组相比,常规治疗组患者入院后第1、3和7天的血红蛋白和血浆EPO及sTFR/log铁蛋白均显著降低(均P < 0.05),血浆sTFR、铁调素、铁蛋白和IL-6及红细胞分布宽度均显著升高(均P < 0.05);与常规治疗组相比,乌司他丁组患者入院后第3和7天的血浆EPO和sTFR/log铁蛋白均显著升高(均P < 0.05),而血浆铁调素、铁蛋白和IL-6均显著降低(均P < 0.05)。乌司他丁组患者入院第7天SOFA评分显著低于常规治疗组[(5.2±2.3)vs(6.4±2.7),P=0.019];乌司他丁组和常规治疗组患者28 d生存率(47% vs 43%)及中位生存时间(18 d vs 9 d)差异均无统计学意义(均P > 0.05)。结论 脓毒症患者早期存在铁代谢紊乱和炎症性贫血;乌司他丁有可能改善脓毒症患者铁代谢紊乱和病情严重程度,但不能显著改善患者的贫血和预后。
关键词: 脓毒症     铁代谢     贫血     预后     乌司他丁    
Effect of Ulinastatin on the iron metabolism, severity and prognosis of septic patients
Jiang Yi1 , An Mengmeng2 , Gong Ping2     
1 Emergency Department, General Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300052, China;
2 Emergency Department, First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011, China
Abstract: Objective To explore the effect of Ulinastatin on the iron metabolism, severity and prognosisof septic patients. Methods A total of 98 septic patients who met the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) were collected in the Emergency Intensive Care Unit of First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from January 2017 to December 2017. Patients were randomly divided into the conventional treatment group (n=49) and Ulinastatin group (n=49). In addition, healthy volunteers matched for gender and age were selected as the control group (n=20). On days 1 (when enrolled for healthy volunteers), 3 and 7 after admission peripheral venous blood was collected for routine blood test; the levels of plasma ferritin, erythropoietin (EPO), soluble transferrin receptor (sTFR), hepcidin and interleukin-6 (IL-6) were measured using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and the sTFR/log ferritin index was calculated. SOFA score was assessed and the survival time was recorded within 28 days after admission. Results On days 1, 3, and 7 after admission red cell distribution width and plasma EPO, sTFR, hepcidin, ferritin and IL-6 were significantly increased and hemoglobin and sTFR/log ferritin were significantly decreased in the conventional treatment group compared with those in the control group (all P < 0.05); on days 3 and 7 after admission plasma hepcidin, ferritin and IL-6 were significantly decreased and plasma EPO and sTFR/log ferritin were significantly increased in the Ulinastatin group compared with those in the conventional treatment group (all P < 0.05). On day 7 after admission SOFA score in the Ulinastatin group was significantly decreased compared with that in the conventional treatment group [(5.2±2.3) vs (6.4±2.7), P=0.019)]. There was no significant difference in the 28-day survival rate (47% vs 43%) and the survival time (18 d vs 9 d) after admission between the conventional treatment and Ulinastatin groups (both P > 0.05). Conclusions Iron metabolism disorder and inflammatory anemia occur in the early stage of septic patients. Ulinastatin might improve the iron metabolism disorder and the severity, but it cannot significantly improve anemia and prognosis of septic patients.
Key words: Sepsis     Iron metabolism     Anemia     Prognosis     Ulinastatin    

脓毒症是引起重症监护病房患者高病死率的主要原因之一[1-2]。贫血是脓毒症的常见并发症(超过60%),且可使病情复杂化[3-4]。引起脓毒症患者贫血的一个重要原因是铁代谢紊乱[3]。研究发现,脓毒症的铁代谢紊乱与炎症反应关系密切[5-8]。炎症因子白介素(interleukin-6,IL-6)可通过JAK2/STAT3信号通路调控肝脏对铁调素的合成[9-11], 其他炎症因子如IL-l、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)等也是先升高IL-6再作用于JAK2/STAT3[4]。铁调素是铁代谢的中心环节,脓毒症患者升高的铁调素可下调肠黏膜细胞和巨噬细胞膜铁转运蛋白的表达,并抑制肠道吸收铁和促进巨噬细胞内铁的储存,导致血浆铁下降,进而引起炎症相关性贫血[4]。迄今为止,针对炎症相关性贫血的治疗主要包括促红细胞生成素、铁螯合剂、铁调素拮抗剂和IL-6受体抗体等,但疗效均不确切[4]。乌司他丁是一种肝脏分泌的具有广谱蛋白酶抑制作用的内源性抑炎物质,可用于抑制脓毒症过度的炎症反应[12-14],但它对脓毒症患者铁代谢紊乱的影响尚未见报道。本文将探讨乌司他丁对脓毒症患者铁代谢及其对病情严重程度和预后的影响。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2017年1月至2017年12月入住大连医科大学附属第一医院急诊ICU的脓毒症患者98例。纳入标准:符合“脓毒症3.0”的诊断标准[15]

排除标准:(1)年龄 < 18岁;(2)既往有严重肝肾功能不全;(3)免疫性疾病及恶性肿瘤患者;(4)既往有贫血病史,或有外伤及其他显性失血(如消化道出血等)史;(5)接受输注血液制品治疗的患者;(6)接受激素治疗的患者;(7)住院期间放弃积极治疗的患者;(8)患者或亲属不同意纳入;(9)对乌司他丁过敏者;(10)资料不全者。

本研究方案被大连医科大学附属第一医院伦理委员会批准,并获患者或家属知情同意。

将纳入的脓毒症患者随机(随机数字法)分为常规治疗组(n=49)及乌司他丁组(n=49)。常规治疗组患者给予抗感染、补液及对症和支持等治疗;乌司他丁组患者在此基础上加用乌司他丁(天普生化医药有限公司,广东)20万U +生理盐水20 mL静脉注射,每日两次,连续用7~10 d。另外选取性别、年龄均匹配的健康志愿者为对照组(n=20)。

1.2 检测指标和方法

记录所有纳入患者的性别、年龄、临床诊断、感染部位、所需的实验室检测结果等,并计算患者入院时的SOFA评分[15]。入院后第1天(健康志愿者为入组后)、第3天和第7天,抽取外周静脉血,离心(3 000 r/min, 15 min)后将血浆分装-80 ℃冻存备检。

采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测血浆铁蛋白(Abcam,英国)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO,Abcam,英国)、可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor,sTFR,R & D,美国)、铁调素(优尔生公司,武汉)、白介素-6(IL-6,优尔生公司,武汉);血红蛋白和红细胞分布宽度由本院检验科全自动血细胞分析仪(XN-2000, Sysmex,  神户,日本)完成的血常规提供。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示;不符合正态分布的计量资料用中位数(四分位数)表示。性别、感染部位及28 d病死率的组间比较采用Fisher精确概率法;正态分布的计量资料组间比较采用重复测量的方差分析检验,两两比较采用Bonferroni检验;非正态分布的计量资料组间比较采用Kruskal-Wallis检验,两两比较采用Mann-Whitney U检验。使用Kaplan-Meier法产生累积生存曲线,并采用log-rank法进行比较。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 基线数据的比较

常规治疗组、乌司他丁组患者和对照组在年龄、性别和感染部位方面的差异均无统计学意义(均P > 0.05),见表 1。常规治疗组和乌司他丁组患者发病到入院的时间差异无统计学意义(P > 0.05)

表 1 受试者的基线数据 Table 1 Baseline characteristics of enrolled subjects
  指标 对照组(n=20) 常规治疗组(n=49) 乌司他丁组(n=49) 统计值 P
年龄[岁, M(P25, P75)] 65.6(49, 78) 68.9(57, 82) 68.7(56, 81) 1.369 0.504
男性(例,%) 12(60.0) 32(65.3) 29(59.2) 0.471 0.848
发病到入院时间(d) - 3.04±1.32 3.37±1.39 0.461 0.646
感染部位(例,%)
  肺部 - 31(63.3) 28(57.1) 0.379 0.538
  腹腔 - 4(8.2) 5(10.2) 0.121 0.728
  胆 - 9 (18.4) 11(22.4) 0.249 0.618
  泌尿系统 - 2 (4.1) 4(8.2) 0.703 0.402
  皮肤软组织 - 3(6.1) 1(2.0) 1.032 0.310
机械通气(例,%) - 36(73.5) 38(77.6) 0.163 0.686
CRRT治疗(例,%) - 14(28.6) 13(26.5) 0.152 0.696
2.2 三组检测指标比较

与对照组相比,常规治疗组患者入院后第1、3和7天的血红蛋白和血浆EPO及sTFR/log铁蛋白均显著降低(均P < 0.05,表 2),血浆sTFR、铁调素、铁蛋白和IL-6及红细胞分布宽度均显著升高(均P < 0.05);与常规治疗组相比,乌司他丁组患者入院后第3和7天的血浆EPO和sTFR/log铁蛋白均显著升高(均P < 0.05),而血浆铁调素、铁蛋白和IL-6均显著降低(均P < 0.05)。

表 2 常规治疗组、乌司他丁组和对照组各变量的比较 Table 2 Comparison of variables of patients in the conventional treatment, Ulinastatin and control
  指标 第1天 第3天 第7天
血红蛋白(g/L)
  对照组 135.5±3.5 135.6±3.6 136.1±3.1
  常规治疗组 126.4±13.9a 104.9±16.0a 96.9±14.6a
  乌司他丁组 124.5±13.8 105.7±11.0 98.7±10.1
红细胞分布宽度(%)
  对照组 12.9±0.3 13.0±0.3 12.9±0.2
  常规治疗组 13.2±1.2a 14.1±1.0a 14.6±1.1a
  乌司他丁组 13.3±1.4 14.4±1.3 14.5±1.2
IL-6(pg/mL)
  对照组 5.3(3.8, 6.6) 5.7(4.2, 6.9) 5.6(3.9, 6.8)
  常规治疗组 85.7(36.9, 137.0)a 51.6(24.1, 85.7)a 37.8(23.4, 54.6)a
  乌司他丁组 82.4(35.7, 127.0) 36.4(17.8, 48.6)b 23.8(18.9, 45.9)b
铁调素(ng/mL)
  对照组 21.2(20.6, 22.0) 22.0(21.1, 22.5) 21.5(20.8, 22.2)
  常规治疗组 157.2(135.1, 180.5)a 97.5(76.6, 103.5)a 56.1(45.5, 68.2)a
  乌司他丁组 147.7(126.9, 172.2) 77.2(64.0, 95.2)b 48.0(38.0, 57.3)b
铁蛋白(ng/mL)
  对照组 30.3(29.9, 30.7) 30.4(30.1, 31.1) 30.6(29.9, 31.0)
  常规治疗组 205.4(173.9, 234.7)a 582.9(554.7, 593.7)a 314.8(293.6, 330.4)a
  乌司他丁组 197.0(166.4, 225.5) 549.5(505.9, 580.0)b 290.8(224.2, 315.3)b
sTFR(nmol/L)
  对照组 15.1(14.5, 15.5) 14.9(14.6, 15.6) 15.1(14.7, 15.4)
  常规治疗组 20.6(16.9, 22.0)a 19.5(16.8, 24.4)a 22.8(19.8, 24.2)a
  乌司他丁组 20.3(17.2, 24.1) 20.9(17.8, 24.3) 21.7(18.2, 23.4)
sTFR/log铁蛋白
  对照组 10.2(9.8, 10.5) 10.1(9.8, 10.5) 10.1(9.9, 10.3)
  常规治疗组 9.0(7.5, 10.1)a 8.8(7.4, 9.8)a 8.9(.3, 10.9)a
  乌司他丁组 9.1(7.4, 10.5) 9.2(7.6, 9.9)b 9.4(8.0, 10.1)b
EPO(U/L)
  对照组 11.2(10.5, 11.7) 11.3(10.4, 11.6) 11.3(10.5, 11.9)
  常规治疗组 73.0(44.9, 102.2)a 28.3(21.4, 37.1)a 15.7(10.8, 27.2)a
  乌司他丁组 75.4(52.3, 106.7) 38.7(26.3, 57.7)b 23.2(19.2, 29.7)b
注:EPO,促红细胞生成素;sTFR,可溶性转铁蛋白受体;IL-6,白介素-6;与对照组比较,aP < 0.05;与常规治疗组比较,bP < 0.05;计量资料以M(P25, P75)表示
2.3 乌司他丁组与常规治疗组SOFA评分比较

乌司他丁组与常规治疗组患者SOFA评分在入院第1天[(8.9±2.2)vs(8.6±2.3)]和第3天[(8.2±2.5)vs(8.4±2.7)]的差异无统计学意义(均P > 0.05)。乌司他丁组患者入院后第7天SOFA评分显著低于常规治疗组[(5.2±2.3)vs(6.4±2.7),P=0.019]。

2.4 乌司他丁组与常规治疗组患者生存时间比较

乌司他丁组和常规治疗组28 d存活率的差异无统计学意义(47% vs 43%,P=0.685)。Kaplan-Meier生存曲线显示,乌司他丁组患者的中位生存时间长于常规治疗组,但差异无统计学意义(18 d vs 9 d,P=0.363),见图 1

图 1 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线 Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of patients in the Ulinastatin and conventional treatment groups
3 讨论

本研究发现脓毒症患者早期血IL-6显著升高,且存在铁代谢紊乱,入院7 d后出现不同程度的贫血;乌司他丁可显著降低血IL-6水平并改善铁代谢紊乱和入院第7天的病情严重程度,有提高生存时间和降低患者28 d病死率的趋势,但差异未达到统计学意义,也不能改善脓毒症患者的贫血。

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[15]。脓毒症的炎症反应是一个复杂的网络,也与其他病理机制(包括铁代谢)相互影响。脓毒症患者显著升高的促炎介质IL-6可通过促进肝脏大量合成和分泌铁调素来影响铁代谢,而铁调素也可通过刺激巨噬细胞分泌大量的IL-6,进一步加重炎症反应[16]。本研究发现乌司他丁显著抑制脓毒症患者血IL-6和铁调素的升高,这可能与它的抑炎效应有关。笔者推测乌司他丁可能通过降低IL-6水平(抑炎效应)并通过IL-6/JAK2/STAT3信号通路间接地抑制铁调素的合成,进而影响其他铁代谢相关指标[17]

铁蛋白是细胞内铁储存的一种主要形式,但铁蛋白又是一种急性期反应蛋白,炎症介质可诱导铁蛋白的合成[18]。故炎症状态下铁蛋白水平明显升高但不能作为炎症时铁储存的指标。sTFR不受炎症反应的影响,是判断炎症时机体是否缺铁的可靠生物标志物。sTFR/log铁蛋白的比值,也称铁蛋白指数,这个参数一方面考虑到对铁的需求,另一方面也考虑铁储存,因此比sTFR或铁蛋白单独使用时具有更高的诊断能力[19-20]。本研究发现脓毒症患者sTFR/log铁蛋白明显低于健康对照组,与以前的研究结果一致[21],但乌司他丁可显著升高sTFR/log铁蛋白的比值,这提示乌司他丁可能改善脓毒症患者对铁的利用度。

EPO是主要由肾脏产生的能刺激红细胞生成的激素,缺氧和贫血均促进EPO的产生[22],而促炎介质TNF-α和IL-6均可抑制EPO的产生[21, 23-24]。本研究发现脓毒症患者EPO浓度显著高于健康志愿者,提示影响脓毒症患者EPO产生的机制比较复杂,很可能促进EPO产生的刺激强于抑制其产生的刺激。本研究还发现乌司他丁组患者EPO浓度高于常规治疗组,这可能是乌司他丁的抑炎效应减轻了炎症介质对EPO产生的抑制,因而间接地促进EPO的产生。

红细胞分布宽度是反映红细胞大小形状一致程度的参数,用红细胞体积大小的变异系数来表示,为反映早期缺铁的指标。红细胞宽度大提示各种贫血、造血异常或者先天性红细胞异常[25]。一些研究发现红细胞分布宽度也与IL-6、CRP以及铁代谢紊乱相关[26-27]。本研究发现脓毒症患者红细胞分布宽度增加,可能是由于促炎介质抑制EPO诱导的红细胞成熟和增殖,并抑制骨髓红细胞前体的生成和下调EPO受体表达,降低铁的生物利用度等,使较新较大的网织红细胞进入循环导致红细胞分布宽度增加[28-31]。另外,炎症介质也促进红细胞凋亡和引起红细胞膜变形性的改变也可使红细胞分布宽度增加[31-33]。然而,本研究发现乌司他丁对红细胞分布宽度无明显影响,其原因尚不清楚。

本研究还发现脓毒症患者入院7 d后就出现明显贫血。然而,红细胞寿命约为120 d,若因铁调素升高引起低铁血症而致贫血,则约需要12 d机体内血红蛋白水平才降低10%[34]。故笔者认为脓毒症时骨髓造血功能的抑制,巨噬细胞对红细胞的破坏增加及铁调素对红细胞生成的直接抑制等综合因素使患者入院约7 d后即贫血。同时乌司他丁组与常规治疗组血红蛋白之间差异无统计学意义,提示虽然乌司他丁可改善脓毒症患者的铁代谢紊乱,但并不改善贫血,其原因尚不清楚,很可能与本研究观察时间较短有关,故乌司他丁能否改善脓毒症患者的贫血还需进一步研究。

综上所述,脓毒症患者早期存在铁代谢紊乱和炎症性贫血;乌司他丁有可能改善脓毒症患者铁代谢紊乱和病情严重程度,但不能显著患者改善的贫血和预后。但由于本研究病例数偏少,尚需继续扩大样本量,以进一步明确乌司他丁对患者生存时间和28 d病死率的影响。

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