中华急诊医学杂志  2019, Vol. 28 Issue (2): 241-245   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.02.023
肌钙蛋白I自身抗体对缺血性心肌病患者生活质量及预后的影响
李兵 , 苗豫东 , 刘晓宇 , 段红艳 , 王勇 , 王留义     
河南省人民医院(郑州大学人民医院)全科医学科, 郑州 450003
摘要: 目的 研究心肌肌钙蛋白I(cTnI)自身抗体对缺血性心肌病患者预后及生活质量的影响。方法 连续收集2016年6月至2017年6月因缺血性心肌病入河南省人民医院住院的患者,同期收集健康体检者作为对照组,检测其血清肌钙蛋白I自身抗体。6个月后对所有患者进行门诊或电话随访,随访内容包括死亡、再入院次数、器械治疗(CRT-P或CRT-D)或心脏移植,并采用生活质量调查表(SF-36)进行生活质量调查。分析血清肌钙蛋白I自身抗体对患者预后及生活质量的影响。结果 共入组127例缺血性心肌病患者,其血清cTnI自身抗体检测值较健康对照组明显增高[(0.55±0.24) vs (0.46±0.07),P < 0.05]。以大于0.67作为阳性标准,127例缺血性心肌病患者检出26例患者血清cTnI自身抗体阳性,阳性率为20.5%。6个月后进行门诊或电话随访,失访9例,失访率7%,共完成随访118例,其中cTnI自身抗体阳性24例。与抗cTnI自身抗体阴性患者相比,抗cTnI自身抗体阳性患者半年内再入院次数明显增多[(1.42±0.79) vs (0.30±0.55),P < 0.01],生理机能明显降低[(56±19.4) vs (67±20.8), P=0.032]。对不同射血分数患者进行分组分析,射血分数降低的cTnI自身抗体阳性组患者生理机能、精力以及社会功能均明显差于阴性组,而在射血分数保留和中间值患者中cTnI自身抗体阳性与阴性两组之间生活质量各指标差异无统计学意义。结论 在缺血性心肌病患者中抗cTnI自身抗体阳性患者预后和生活质量更差,尤其伴射血分数降低者。
关键词: 缺血性心肌病     心肌肌钙蛋白I自身抗体     预后     生活质量    
Effect of troponin I autoantibodies on the quality of life and prognosis in patients with ischemic cardiomyopathy
Li Bing , Miao Yudong , Liu Xiaoyu , Duan Hongyan , Wang Yong , Wang Liuyi     
The General Practice Department of the Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 450003, China
Abstract: Objective To explore the effect of troponin I (anti-cTnI) autoantibodies on the quality of life and prognosis in patients with ischemic cardiomyopathy. Methods Patients hospitalized in Henan Provincial People's Hospital for ischemic cardiomyopathy from June 2016 to June 2017 were enrolled. At the same time, physical examiners were selected as the control group. Anti-cTnI autoantibodies were detected in the serum from the patients and control group, which were expressed as the OD value. After six months, all patients were followed up, including death, times of readmission, instrument treatment (CRT-P or CRT-D) or heart transplantation, and quality of life questionnaire (SF-36). The effect of anti-cTnI autoantibodies on the prognosis and quality of life were analyzed. Results In 127 patients with ischemic cardiomyopathy, the OD value of anti-cTnI autoantibodies were significantly higher than that in the control group[(0.55±0.24) vs (0.46±0.07), P < 0.05]. With a positive standard of more than 0.67, 26 patients with ischemic cardiomyopathy were tested positive for anti-cTnI autoantibodies, with a positive rate of 20.5%. After 6 months of outpatient or telephone follow-up, 9 patients were lost to follow-up, and 118 patients were followed up, including 24 patients with positive anti-cTnI autoantibodies. Compared with patients with negative anti-cTnI autoantibodies, the times of readmission in patients with positive anti-cTnI autoantibodies increased significantly[(1.42±0.79) vs (0.30±0.55), P < 0.01] and the physiological function was decreased significantly[(56±19.4) vs (67±20.8), P=0.032]. The physiological function, vitality and social function of patients with reduced ejection fraction in the anti-cTnI autoantibodies positive group were significantly worse than those in the anti-cTnI autoantibodies negative group, but there was no significant difference in quality of life between the anti-cTnI autoantibodies positive and negative groups in the patients with preserved and median ejection fraction. Conclusions Patients with ischemic cardiomyopathy of seropositivity for anti-cTnI autoantibodies have worse prognosis and quality of life, especially in those with reduced ejection fraction.
Key words: Ischemic cardiomyopathy     Troponin I-autoantibodies     Prognosis     Quality of life    

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy, ICM)是由于心肌缺血、坏死而导致心肌细胞营养障碍、萎缩或者纤维化,从而引起心脏功能减退,现已成为慢性心力衰竭的主要病因。近年来,尽管对缺血性心肌病的治疗已经取得了很大进展,但其发病率与病死率仍居高不下,主要原因是对其发病机制尚未完全阐明。多项研究显示,自身免疫反应参与了慢性心力衰竭的发生发展[1-2],并在患者血清中发现心脏自身抗体增高,其中包括抗肾上腺素能受体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗胆碱能受体抗体等。临床研究发现,心脏自身抗体增高的扩张型心肌病患者在接受免疫吸附治疗后,其心功能可得到改善,症状得到缓解。有学者提出自身抗体可能通过直接或间接途径造成心肌损伤、心功能减退。

心肌肌钙蛋白I(cTnI)是心脏特异性蛋白质,心肌缺血坏死、炎症等损伤后释放入血,可激活免疫系统产生抗cTnI自身抗体,后者长期存在于患者血清中[3]。虽已有文献报道其可以导致心肌损伤,甚至腹腔注射可以诱导小鼠发生心力衰竭,但其临床价值目前仍有争议[4],尤其与缺血性心肌病患者临床预后之间的关系目前鲜有研究[5]。本研究通过检测缺血性心肌病患者血清中抗cTnI自身抗体,并对其进行6个月随访,观察不同抗体水平患者预后及生活质量的差异,初步阐明其临床价值,为进一步研究其机制奠定临床基础。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2016年6月到2017年6月河南省人民医院住院治疗的缺血性心肌病患者127例,男94例,女33例,年龄26~90岁,(63.27±14.63)岁,诊断标准参照2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》和2016年《ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南》[6],结合冠状动脉造影或冠脉CTA或心肌核素扫描或心脏核磁共振检查,纽约心功能(NYHA)分级为Ⅱ~Ⅳ级。对照组血清样本采自体检中心健康体检者120例,男72例,女48例,年龄57~81岁,(68.79±6.80)岁。该研究符合河南省人民医院医学伦理委员会所指定的伦理学标准,所有检查及随访均取得患者及其家属知情同意。

1.2 ICM纳入与排除标准

纳入标准:①年龄≥18岁;②明确的反复发作心绞痛或既往心肌梗死病史;③冠状动脉造影或冠脉CTA显示一支及以上冠状动脉主要血管及分支狭窄≥50%,或心脏ECT显示按冠脉分布区灌注受损,或心脏磁共振显示存在冠脉分布区域一致的心肌延迟强化;④NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级;⑤左室扩大,左室舒张末期容积>55 mm。

排除标准:①急性冠脉综合征;②出现冠脉疾病相关严重并发症,如室间隔穿孔,二尖瓣腱索断裂等;③合并有其他导致心肌扩大的心肌病变;④心肌缺血病史不确切;⑤合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、严重肝肾功能不全、脑血管疾病和血液系统疾病。

1.3 检测方法 1.3.1 血清抗cTnI自身抗体检测

(1) 采集空腹静脉血5 mL,于常温下静置30 min,以3 000 r/min离心10 min,血清置入-70℃冰箱保存备用。检测采用酶联免疫吸附法。

(2) 每孔加入1:50稀释度的人血清50 μL,稀释液为磷酸盐缓冲液(PBS)(含0.05%Tween-20,1%BSA,pH7.4);阳性参照为1:160 000(4.5 ng/mL)和1:80 000(9 ng/mL)稀释的鼠抗人cTnI单克隆抗体,50 μL /孔,37℃水浴60 min后洗涤3次。

(3) 样本孔加1:2×104稀释的辣根过氧化物酶(HRP)标记羊抗人IgG 50 μL,稀释液为PBS,阳性参照孔加入1:2×103稀释的HRP标记羊抗鼠IgG 50 μL,37℃水浴60 min后洗涤5次。

(4) 每孔加50 μL显色剂四甲基联苯胺,37℃水浴10 min。

(5) 每孔加25 μL 2 mol/L的硫酸终止显色,酶标仪在主波长450 nm,参考波长630 nm处测定吸光度值。

1.3.2 超声心动图检测

所有患者均应用超声心动图仪(VIVID7型号,GE公司,美国)由我院心超科有丰富经验的医师进行超声检测,测量的指标:测量左室射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)、左室舒张末期内径(LVD)。

1.4 分组标准

根据EF值的分组:2016年ESC急慢性心力衰竭指南根据EF把心力衰竭分为3组,射血分数降低的心衰(HFrEF)为EF < 40%的心力衰竭;射血分数中间范围的心衰(HFmrEF)为EF在40%~49%之间的心力衰竭;射血分数保留的心衰(HFpEF)为EF≥50%的心力衰竭[7]

抗cTnI自身抗体阳性标准:对照组抗cTnI自身抗体检测吸光度值以均数±标准差(Mean±SD)表示,以大于对照组cTnI自身抗体均数±3 SD作为阳性判断标准。

1.5 随访方法

所有缺血性心肌病患者出院后6个月进行随访,了解是否死亡、是否再入院及次数、是否行器械治疗(CRT-P或CRT-D)或心脏移植,并采用生活质量调查表(SF-36)进行生活质量调查,调查指标有:生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能、精神健康和健康变化。

1.6 统计学方法

计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示,计数资料以百分比表示。计量资料采用独立样本t检验或单因素方差分析,计数资料采用卡方检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。应用SPSS 18.0统计学软件。

2 结果 2.1 对照组与缺血性心肌病组抗cTnI抗体滴度水平差异

120例对照组血清cTnI自身抗体检测值为(0.46±0.07),127例缺血性心肌病组血清cTnI自身抗体检测值为(0.55±0.24),两者比较差异有统计学意义。以大于0.67作为阳性标准,缺血性心肌病组检出26例患者血清cTnI自身抗体阳性,阳性率为20.5%,对照组未检出血清阳性。6个月后进行电话随访,其中失访9例,失访率7%,共完成随访118例,其中cTnI自身抗体阳性24例,cTnI自身抗体阴性94例。

2.2 对不同EF值组缺血性心肌病患者基本资料比较

通过对HFrEF、HFmrEF和HFpEF三组患者临床基本资料进行比较,除了心脏彩超反映左室大小及功能的参数LVDd、EF和FS三组比较差异有统计学意义之外,年龄差异也具有统计学意义,HFrEF组年龄最轻。见表 1

表 1 不同EF值组缺血性心肌病患者基本情况比较 Table 1 Comparison of baseline characteristics of ischemic cardiomyopathy patients in different EF groups
  参数 HF-rEF组 HF-mrEF组 HF-pEF组 P
例数(%) 60(50.8) 34(28.8) 24(20.3) -
性别(男, %) 52(86.7) 22(64.7) 14(58.3) 0.088
年龄(岁) 57.2±12.8 66.3±15.7 74.1±9.7 0.001a
高血压(例,%) 24(40.0) 14(41.2) 12(50.0) 0.833
糖尿病(例,%) 26(43.3) 10(29.4) 8(33.3) 0.606
心衰病史(月) 76.6±142.1 44.2±44.7 44.1±76.4 0.553
血运重建(例,%) 32(53.3) 20(58.8) 14(58.3) 0.919
NYHA分级(例,%) 0.817
  Ⅱ级 2(3.3) 2(5.9) 0(0.0) -
  Ⅲ级 32(53.3) 16(47.1) 16(66.7) -
  Ⅳ级 26(43.3) 16(47.1) 8(33.3) -
室上性心律失常(例,%) 28(46.7) 18(52.9) 18(75.0) 0.248
室性心律失常(例,%) 2(3.3) 2(5.9) 0(0.0) 0.689
治疗情况(例,%)
  ACEI或ARB 56(93.3) 26(76.5) 18(75.0) 0.174
  β受体阻滞剂 50(83.3) 20(58.8) 16(66.7) 0.166
  胺碘酮 6(10.0) 0(0.0) 2(8.3) 0.412
  地高辛 40(66.7) 14(41.2) 16(66.7) 0.196
  抗栓 28(46.7) 14(41.2) 16(66.7) 0.372
  速尿 44(73.3) 26(76.5) 22(91.7) 0.426
  螺内酯 46(76.7) 24(70.6) 18(75.0) 0.899
cTnI(单位) 0.317±0.691 0.401±1.068 0.171±0.115 0.725
超声参数
  LVDd(mm) 72.6±9.1 60.7±6.9 54.7±10.3 < 0.01
  EF(%) 31.6±4.7 44.5±3.1 60.3±6.0 < 0.01
  FS(%) 15.6±2.5 22.1±2.2 32.6±4.2 < 0.01
注:ACEI,血管紧张素转化酶抑制剂;ARB,血管紧张素受体拮抗剂。

表 2 抗cTnI自身抗体阳性与阴性组患者临床资料比较 Table 2 Comparison of baseline characteristics between anti-cTnI autoantibodies positive and negative groups
  参数 阴性组 阳性组 P
例数(%) 94(79.7) 24(20.3) -
性别(男, %) 70(74.5) 18(75.0) 0.970
年龄(岁) 61.9±14.6 68.8±14.2 0.147
高血压(例,%) 42(44.7) 8(33.3) 0.478
糖尿病(例,%) 36(38.3) 8(33.3) 0.751
心衰病史(月) 64.7±119.6 48.2±72.2 0.651
血运重建(例,%) 56(59.6) 10(41.7) 0.265
NYHA分级 0.148
  Ⅱ级 4(4.3) 0(0.0) -
  Ⅲ级 56(59.6) 8(33.3) -
  Ⅳ级 34(36.2) 16(66.7) -
室上性心律失常(%) 50(53.2) 14(58.3) 0.750
室性心律失常(%) 2(2.1) 2(83.3) 0.289
治疗情况(例,%)
  ACEI/ARB 82(87.2) 18(75.0) 0.293
  β受体阻滞剂 72(76.6) 14(58.3) 0.204
  胺碘酮 4(4.3) 4(16.7) 0.127
  地高辛 56(59.6) 14(58.3) 0.938
  抗栓 46(48.9) 12(50.0) 0.948
  速尿 74(78.7) 18(75.0) 0.781
  螺内酯 72(76.6) 16(66.7) 0.481
  彩超参数
  LVDd(mm) 65.2±11.4 68.9±12.0 0.337
  EF(%) 40.9±11.2 42.3±15.9 0.719
  FS(%) 20.7±6.5 21.9±9.6 0.618
cTnI(单位) 0.164±0.083 0.891±1.573 0.002
注:ACEI,血管紧张素转化酶抑制剂;ARB,血管紧张素受体拮抗剂。
2.3 抗cTnI自身抗体阳性与阴性组患者临床资料对比

与抗cTnI自身抗体阴性组相比,阳性组患者血清中cTnI浓度明显增高[(0.891±1.573)vs(0.164±0.083),P=0.002]。而临床基本特征、药物应用情况以及彩超相关指标相比两组差异无统计学意义。

2.4 抗cTnI自身抗体阳性与阴性患者预后及生活质量比较

与抗cTnI自身抗体阴性患者相比,抗cTnI自身抗体阳性患者半年内再入院次数明显增多[(1.42±0.79) vs (0.30±0.55);P < 0.01],病死率、器械植入率以及心脏移植率差异无统计意义,见表 3

表 3 不同抗cTnI自身抗体组患者预后比较 Table 3 Comparison of the prognosis of patients with different anti-cTnI autoantibodies groups
  预后 阴性组 阳性组 P
死亡(例,%) 4(7.1) 2(11.1) 0.704
器械或移植(例,%) 10(19.2) 2(11.1) 0.577
再入院次数 0.30±0.55 1.42±0.79 < 0.01

通过SF-36调查两组患者生活质量发现,与阴性组相比,阳性组患者生理机能明显降低[(56±19.4)vs(67±20.8),P=0.032],其余指标差异无统计意义,表 4

表 4 不同抗cTnI自身抗体组患者生活质量比较 Table 4 Comparison of the quality of life in patients with different anti-cTnI autoantibodies groups
  参数 阴性组 阳性组 P
例数 90 22 --
生理机能 67±20.8 56±19.4 0.032
生理职能 57.8±34 52.5±23.5 0.619
躯体疼痛 75.7±14.3 72.7±12 0.509
一般健康状况 52.5±24 51.2±16.6 0.854
精力 66.5±16.4 60.8±17.9 0.303
社会功能 73.4±20.7 68.5±17.7 0.461
情感职能 73.7±23.8 63.3±17.5 0.164
精神健康 66.3±14.2 65.9±17.7 0.932
健康变化 71.4±21.4 65.9±17.7 0.757

通过比较在不同EF值组患者抗cTnI自身抗体对生活质量影响发现,在HF-rEF患者中阳性组患者生理机能、精力以及社会功能均明显差于阴性组,而在HF-mrEF和HF-pEF阳性组与阴性组相比生活质量各指标均差异无统计意义(表 5)。

表 5 抗cTnI自身抗体对不同EF值患者生活质量影响的比较 Table 5 Comparison of the influence of anti-cTnI autoantibodies on the quality of life of patients with different EF
  参数 HF-rEF组 P HF-mrEF组 P HF-pEF组 P
阴性 阳性 阴性 阳性 阴性 阳性
人数 46 11 - 29 4 - 15 7 -
生理机能 70.7±22.3 52.2±20.2 0.025 65.9±20.5 82.5±7.8 0.286 57.1±13.9 54.5±30 0.843
生理职能 58.4±35.2 51.4±17.3 0.645 65.6±24.6 78.5±7.8 0.483 39±44.4 41.3±29.7 0.931
躯体疼痛 74.7±13.8 70.8±11 0.533 79±13 86±11.3 0.481 71.7±19.1 68.8±11.8 0.787
一般健康状况 51.9±26.1 50.8±16.5 0.928 61.6±17.9 61.5±4.9 0.994 35.3±20.2 46.5±21.1 0.406
精力 70.4±16.2 48.8±15.7 0.007 63.8±14.2 73.5±6.4 0.365 59.3±20.4 72.5±13.2 0.28
社会功能 75.2±20.4 54.3±11.1 0.033 67.5±16.8 75.5±0.7 0.523 80.2±28.2 80.5±22.6 0.987
情感职能 76.1±23.1 59.4±13.7 0.104 71.7±19.3 67±2.8 0.74 70.1±36 67.3±27.3 0.897
精神健康 67.9±15.9 62.5±17 0.47 66.9±11.7 77±15.6 0.278 60±13.1 65.5±22 0.61
健康变化 73.6±21.2 73.7±7.9 0.991 77±13.5 75±1.4 0.844 52.1±27.7 60±20 0.633
3 讨论

研究显示,体液免疫紊乱在扩张型心肌病的发生和进展中起重要作用,肌浆网、线粒体及一些膜蛋白等的自身抗体陆续在患者血清中被检测到[8]。并且,对扩张型心肌病患者实施免疫球蛋白吸附治疗后,可降低循环中心脏自身抗体水平,患者心功能均较治疗前有显著改善。而在缺血性心肌病患者中亦能检测出自身抗体。其中,抗cTnI自身抗体在缺血性心肌病和扩张型心肌病中均已被检出,但其相关研究目前仍存在争议[9]

Okazaki等[10]以抗鼠cTnI抗体对BALB/c小鼠进行腹腔注射,12周后多普勒超声检查发现,小鼠心室呈扩张型心肌病样改变,其作用可能与心肌细胞膜上电压依赖性L型钙通道的慢性激活导致心肌细胞慢性钙内流增加有关。Göser等[11]也同样发现cTnI自身抗体可介导A/J小鼠免疫重组cTnI后产生心肌炎症反应,导致心肌纤维化及心功能衰竭的发生。但Shmilovich等[12]研究却发现,以蛋白G-琼脂糖凝胶从cTnI自身抗体阳性患者血清中分离纯化出IgG成份,对乳鼠心肌细胞进行生长干预试验,结果未发现cTnI自身抗体与培养乳鼠心肌细胞结合,未检测到对乳鼠心肌细胞钙离子内流的影响。临床研究,Shmilovich等[12]在扩张型心肌病和缺血性心肌病患者血中检测出抗cTnI自身抗体,检出率分别是16%(5/32)和18%(6/33),而在42例对照组中没有检测出抗cTnI自身抗体。Düngen等[13]对138例AHA阶段A-C的老年慢性心衰患者进行平均85 d的随访发现,抗cTnI自身抗体与患者严重程度无关,而血清cTnI浓度与严重程度呈相关性。另外,Doesch等[14]对390例慢性心衰患者进行研究, 其中扩张型心肌病249例,缺血性心肌病141例,检测所有患者血浆中抗cTnI自身抗体水平,其中扩张型心肌病阳性率为17.3%,缺血性心肌病阳性率为21.3%,对患者进行为期3年随访,发现在扩张型心肌病患者中抗cTnI自身抗体阳性患者生存率明显高于阴性患者(P=0.033 4),而缺血性心肌病患者阳性组生存率高于阴性组,不具有统计学意义(P=0.848 6)。因此研究认为,血浆抗cTnI自身抗体对扩张型心肌病患者是个保护性因素,但在缺血性心肌病中不具备此种意义。

由上可见,抗cTnI自身抗体在缺血性心肌病患者中的价值研究比较少,且有争议[9]。存在争议的原因可能与种族、人群的选择、疾病不同状态、样本量及随访时间等相关。本研究检测127例NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级的缺血性心肌病患者血清,发现26例cTnI自身抗体阳性患者,发生率为20.5%,与文献报道基本一致。并且发现cTnI自身抗体阳性组患者血清cTnI水平同样显著增高,两者变化同步,此虽与之前报道有所差别,但表明自身抗体的产生与循环中cTnI的增高相关。对患者进行6个月随访发现,抗cTnI自身抗体阳性患者再住院次数明显高于抗cTnI自身抗体阴性患者。对6个月后存活患者进行SF-36生活质量调查,显示cTnI自身抗体阳性患者生活质量指标均较cTnI自身抗体阴性患者有所降低,其中生理机能显示出显著降低。根据EF值对缺血性心肌病患者进行的亚组分析显示,在HF-rEF组,抗cTnI自身抗体阴性组患者生理机能、精力以及社会职能均明显好于阳性组患者;HF-mrEF组和HF-pEF组抗cTnI自身抗体阴性和阳性组患者生活质量各组比较均未见差异。cTnI自身抗体的产生是缺血性心肌病对血中cTnI不恰当免疫的结果,可能通过直接或间接途径对自身心肌功能产生损伤[15],从而影响患者生活质量及预后。

参考文献
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