肿瘤坏死因子-α诱导蛋白8样分子2（tumor necrosis factor-α-induced protein 8 like 2，TIPE2）是最近发现的一种新型抗炎蛋白，最初被发现对免疫反应发挥负性调节作用^[1]，对机体天然免疫和获得性免疫均具有负向调控效应^[2-3]。因此，深入了解TIPE2的生物学特性及其在疾病中的作用，对于进一步探索TIPE2的免疫调节机制及寻找针对相关疾病防治的新策略至关重要。

1 TIPE家族及其功能

TIPE家族是最新发现的免疫及肿瘤发生的调节因子，目前已发现四个高度同源的家族成员：TNFAIP8（tumor necrosis factor-α-induced protein 8，TIPE0）、TIPE1（TNFAIP8L1 TNFAIP8-like 1, 或者TNFAIP8L1）、TIPE2（TNFAIP8L2）和TIPE3（TNFAIP8L3）。TIPE0是TIPE家族的初始成员，首先发现于头颈鳞状细胞癌的细胞系，其过度表达可以抑制凋亡过程^[4-5]。在肿瘤学领域，TIPE0高表达常与不良预后有关。与TIPE0相反，TIPE1具有促进凋亡的生理作用。在肝癌细胞中，TIPE1通过与Rac1相互作用，抑制下游p65和JNK信号的激活，促进胱天蛋白酶（caspase）介导的凋亡^[6]。TIPE3在人类的多个器官中均有表达，在人类肿瘤组织中（肺癌、食管癌、宫颈癌、结肠腺癌等）表达高度上调^[7-8]，这也提示TIPE3可能与肿瘤的发生发展有关。TIPE3可以通过激活PI3K-Akt途径诱导肿瘤细胞的恶性转化^[8]。

2 TIPE2对炎症反应的调控作用

当机体遭到创伤、烧伤、中毒及微生物感染打击后，免疫系统识别到外来抗原时即活化免疫细胞，参与免疫反应，释放炎症因子，导致炎症发生。一定程度上，炎症反应对机体有益，可以清除致病微生物，促进机体恢复，但炎症反应一旦失衡，将导致多器官损伤，对机体造成致命威胁。

TIPE2是免疫和炎症反应的负向调节蛋白，基因敲除小鼠可以引起自发性多器官炎症、脾肿大和过早死亡，这种动物对Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）激活剂高度敏感^[3]。有研究发现，缺乏TIPE2的表达可以导致非常严重的炎症疾病^{[1, 3]}。同样，TIPE2表达缺失可促进脂多糖（LPS）激活巨噬细胞而诱导一氧化氮产生增多^[1]。在小鼠的心肌缺血-再灌注模型中，TIPE2基因沉默后能降低炎症及心肌损伤；体外实验证实，TIPE2明显下调核苷酸结合寡聚域包含蛋白2（nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2，NOD2）诱导的MAPK及NF-κB信号途径的激活，从而减少巨噬细胞生成促炎细胞因子^[9]。

Xi等^[10]观察到，在慢性乙型肝炎病毒感染患者中TIPE2表达下降，且其表达水平与病毒载量和肝脏炎症指标呈负相关。在TIPE2敲除动物模型中，乙肝病毒可以引起更严重的炎症反应。在丙型肝炎中也有类似的发现。与之不同的是，在乙型肝炎病毒相关的慢加急肝衰竭（acute-on-chronic hepatitis B liver failure，ACHBLF）患者中TIPE2表达升高，TIPE2 mRNA表达在非存活组中明显增强。体外试验提示ACHBLF患者免疫应答能力显著下降，给予LPS刺激后细胞因子（IL-6和TNF-α）生成降低，且TIPE2表达升高。TIPE2表达水平与ACHBLF患者的病死率呈正相关^[11]。

尽管对于TIPE2负性调节炎症反应已获许多实验研究证实，但其确切调节机制仍有待阐明^[9]。据报道，TLR可以调控TIPE2表达，从而进一步控制炎症反应的强度^[1]，而TIPE2缺乏的细胞反过来对TLR激活呈超敏反应，提示TIPE2在TLR介导的天然免疫过程具有重要调节作用^[3]。Zhang等^[9]发现TIPE2与NOD2炎症信号通路之间密切相关。可见，TIPE2参与炎症反应过程的机制十分复杂，仍需进一步探讨。

3 TIPE2对凋亡的影响

凋亡是细胞的一种基本生物学现象，它在生物的进化、内环境稳定及多个系统发育中发挥重要作用。凋亡受多基因严格控制，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因（如c-myc）、抑癌基因（p53）等。迄今为止，针对凋亡机制的研究仍不是十分清楚，而凋亡过程的紊乱则与许多疾病的发生有关。机体内多种信号分子通过对凋亡的调控进而发挥病理生理效应。

TIPE2包含有死亡效应结构域样的结构^[3]，而含有这类结构的蛋白能够对凋亡进行调节。Shi等^[12]发现TIPE2在鼠佐剂性关节炎模型中对成纤维样滑膜细胞具有促凋亡作用。其机制是TIPE2上调了死亡受体5（DR5）的表达水平，促进了细胞凋亡蛋白酶的激活，抑制NF-κB途径的活化。TIPE2在肿瘤免疫中亦有促进凋亡的作用，例如TIPE2能加速肺癌细胞的凋亡，作用机制可能为通过调节p38 MAPK和Akt信号途径进而影响凋亡相关分子（caspase-3、caspase-9、Bcl-2和Bax）表达水平^[13]。

4 TIPE2对免疫细胞的调控效应

许多研究均证实TIPE2在免疫系统中具有负性调节作用，包括炎症及肿瘤性疾病^{[2-3, 9]}。TIPE2广泛表达于淋巴组织，在小鼠体内TIPE2优先表达于造血细胞，特别是T淋巴细胞（包括调节性T细胞）^[14]，但是其在B淋巴细胞或淋巴组织的B淋巴细胞区域却几乎不存在^[15]。而TIPE2在人体中的表达则广泛得多，除了造血系统，还包括肝细胞、神经元细胞、大脑干细胞及鳞状上皮细胞等^[16]。

免疫麻痹是脓毒症患者死亡的主要原因^[17]，而TIPE2对于维持免疫系统的稳态具有重要作用。Sun等^[3]发现在小鼠脓毒性休克模型中，TIPE2^-/-组与野生型动物相比，病程明显加快且程度显著加重，提示TIPE2在脓毒性休克的发病过程中发挥重要作用。严重脓毒症时淋巴器官中的树突状细胞（dendritic cells，DC）数量持续减少，功能发生紊乱且伴有成熟障碍，MHCⅡ及共刺激分子表达、IL-12分泌减少，导致机体抗原提呈能力削弱，T细胞活化障碍，造成天然免疫抑制^[18]。DC作为主要抗原提呈细胞，介导了机体病原体识别及诱导特异性免疫应答，且在连接天然免疫和获得性免疫反应中起到桥梁作用。我们既往研究发现，TIPE2在DC的胞浆中表达；对TIPE2基因进行沉默后DC表达的共刺激分子及细胞因子能力均上调；基因敲除TIPE2后DC细胞成熟增加，促进T淋巴细胞的增殖分化及核内活化T细胞核因子（NF-AT）的激活，而当过表达TIPE2后结果正好相反^[14]，进一步印证了TIPE2的负性免疫调节效应。巨噬细胞作为免疫系统重要一员，是天然免疫的关键组成部分。巨噬细胞具有多种激活形式，包括经典激活与替代激活，两种形式功能差异显著。Li等^[19]观察到系统性红斑狼疮（SLE）实验模型中，TIPE2可通过诱导巨噬细胞向M2表型分化减轻SLE的严重程度。Liu等^[20]证实TIPE2诱导巨噬细胞向M2表型分化的机制系激活了PI3K-Akt信号途径。

在脓毒症动物模型中，红景天提取物治疗组TIPE2表达明显降低，与之相伴的是CD3⁺和CD4⁺ T淋巴细胞亚群计数较脓毒症组增加^[21]，提示TIPE2对脓毒症状态下T淋巴细胞具有显著影响。另据报道，过期流产的发生与免疫因素密切相关，过期流产组与对照组相比蜕膜组织中TIPE2表达明显减少，提示TIPE2对免疫功能的抑制作用减轻，减弱了母胎耐受，从而促进过期流产的发生^[22]。在实验性结肠炎模型中，观察到TIPE2^-/-组炎症损伤及细胞因子水平均比对照组减轻，表明TIPE2在黏膜免疫中亦发挥着负性调节效应^[23]。

5 TIPE2在相关疾病中的临床意义

近年来的资料提示，TIPE2参与了多种疾病的发生发展过程。与健康对照相比，SLE患者中外周血单核细胞TIPE2 mRNA表达明显减少，其表达水平与疾病的活动度呈负相关^[24]。在儿童哮喘患者中，TIPE2表达水平低于健康对照组，其含量与嗜酸性粒细胞计数、IgE、白介素（IL）-4水平呈显著负相关。在动物脑卒中模型中，基因敲除TIPE2后大脑梗死容积增加且神经功能缺损明显加重，提示TIPE2具有保护脑缺血的潜在功能。

综上所述，TIPE2作为一种新发现的蛋白分子，对天然免疫、获得性免疫、全身免疫及局部免疫均发挥负性调节效应。同时对促进细胞凋亡、调节肿瘤转移复发均起到一定作用，从而为临床多种疾病的发病机制及治疗策略提供了新的思路，但目前针对TIPE2的具体功能及作用机制研究仍十分有限且深度不够，亟待进一步进行系统、深入探讨。