中华急诊医学杂志  2018, Vol. 27 Issue (11): 1299-1301
选择性冠脉内应用替罗非班及异搏定对急诊冠脉介入治疗术中无复流现象的临床研究
陈国雄, 王红娜, 房兆飞, 方波, 袁晓旭, 邹金林, 鄔小花     
316000 浙江省舟山,舟山医院心内科

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者治疗的关键是尽早开通梗死相关血管,尽快恢复心肌有效再灌注,挽救濒死心肌,急诊冠脉介入治疗(PCI)是最有效的抢救手段[1]。然而,急诊PCI中无复流现象发生率较高,影响急诊PCI患者的近期或远期预后[2-3],已成为急诊介入治疗一个重要临床问题。

目前针对无复流, 术中主要采取经指引导管冠脉口近端给药或经微导管冠脉远端给药两种方法,但相关对比研究甚少。为此,近年来笔者所在团队开展了选择性冠脉内注射替罗非班联合异搏定防治无复流现象的对比研究,现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选择2015年4月至2018年5月于浙江省舟山医院心内科的急性STEMI行急诊冠脉介入的、且术中出现无复流后接受冠脉内应用替罗非班联合异搏定的STEMI患者56例。入选标准:所有患者为急诊PCI适应证的STEMI患者;无复流的标准:TIMI0~2级,且除外内膜下撕裂、管壁夹层、血栓栓塞、支架内急性血栓形成、痉挛等机械性梗阻因素。

排除标准:(1)严重缓慢性心律失常(心率50次/min,Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞);(2)严重心力衰竭(Killip 3 ~ 4级);(3)严重低血压或休克状态(收缩压 < 85 mmHg,平均压≤60~70 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa);(4)严重肾功能不全(血清肌酐 > 3 mg/dL);(5)靶病变为左主干病变;(6)6个月内有大的外科手术史或创伤史, 1年内有脑血管病史, 长期服有抗凝剂史。本研究经相关伦理委员会批准,所有患者签署知情同意书。

1.2 分组

根据给药途径的不同,将符合条件的56例患者分为两组:(1)选择性导管组(n=30),将微导管(Finecross MG,泰尔茂株式会社,日本)送至梗死相关血管病变远端选择性注入替罗非班及异搏定;(2)指引导管组(n=26),直接经指引导管注入替罗非班及异搏定。

指引导管组,男性21例,女性5例,年龄(60.5±5.2)岁,选择性导管组,男性24例,女性6例,年龄(61.0±6.7)岁;其中高脂血症、糖尿病、高血压及吸烟史等,一般资料差异无统计学意义(P > 0.05)。

1.3 方法

所有患者常规经桡动脉入路行冠状动脉造影及支架术,术前口服负荷剂量阿司匹林肠溶片300 mg和氯吡格雷600 mg,常规应用他汀类药物,术中根据病变特点行球囊与扩张后植入支架或行直接支架植入术,均为药物涂层支架。出现无复流现象时,即刻经指引导管或经微导管冠脉内推注替罗非班及异搏定,替罗非班的剂量为10 μg/kg,如血流改善不满意,可分次重复注入,最高为25 μg/kg。异搏定的浓度为100 μg/mL,每次推注1~2 mL,如血流改善不满意,可重复注入。术中给予普通肝素100 U/kg,术后替罗非班以0.1 μg/(kg·min)静脉泵入维持至术后36 h。术后患者常规应用低分子肝素、口服双联抗血小板药物、他汀类药物及ACEI和(或)β受体阻滞剂。

1.4 冠脉血流灌注水平的评价指标

用药前后的冠脉血流以TIMI血流分级和校正的TIMI血流帧数计数(cTFC)评价。

(1) 采用TIMI血流评价患者PCI治疗前后即刻靶血管造影情况。TIMI血流分级标准:0级为病变远端血管无前向血流灌注:1级为病变远端血管有前向血流灌注,但不能充盈远端血管床:2级为经3个以上的心动周期后病变远端血管才完成充盈;3级为在3个心动周期内造影剂完全充盈病变远端血管。

(2) TIMI血流帧数(TFC)计算:血管造影图像以30 f/s速度采集数据记录,造影剂开始进入血管起始部位并向前流动为首帧,造影剂开始进入靶血管末端分支及界标的第一帧为末帧。首帧至末帧的帧数总数为TFC。治疗前后TFC改善程度以cTFC表示,cTFC =(给药前TFC-给药后TFC)/给药前TFC。

1.5 观察指标 1.5.1 心肌酶及左心室射血分数(LVEF)的测定

测定PCI术后24~72 h CK-MB、cTnI及7~10 d的LVEF。

1.5.2 术后2 h ST段抬高回落百分比(ST-segment resolution,STR)

分别在急诊PCI前、术后2 h记录12导联心电图。术后2 h STR≥70%为完全回落,30%~70%为部分回落,< 30%为未回落。

1.5.3 住院期间出血事件

穿刺部位淤斑、牙龈出血或肉眼血尿为小出血; 咯血、柏油样便,血红蛋白(Hb)下降 < 50 g/L为中等量出血; 呕血、大量鲜血便,Hb下降≥50 g/L或颅内出血为大出血。

1.5.4 主要心血管不良事件(MACE)

住院期及PCI术后1个月内的MACE包括心源性死亡、非致命性再梗死、靶血管血运重建,心绞痛频发、心功能不全加重、术后低血压的发生率。

1.6 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0软件,计数资料用例数及百分率表示,两组率的比较用χ2检验;计量资料以均数±标准差(x±s)表示,正态分布的两组均数比较采用成组t检验,不符合正态分布的两组中位数比较用非参数秩和检验;以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者一般资料的比较

2015年4月至2018年5月因STEMI行急诊PCI的患者共268例,无复流共62例,发生率为23.13%。符合入选条件的患者共56例,其中选择性导管组30例,指引导管组26例。两组一般临床资料差异无统计学意义(P > 0.05),见表 1

表 1 两组患者一般资料的比较
指标 指引导管组(n=26) 选择性导管组(n=30)
年龄(岁, x±s) 60.5±5.2 61.0±6.7
男性(例, %) 21(80.8) 24(80.0)
吸烟(例, %) 17(65.4) 19(63.3)
总胆固醇(mmol/L) 5.4±1.2 5.8±1.2
糖尿病(例, %) 7(22.7) 6(20.0)
高血压(例, %) 12(46.2) 16(53.3)
冠心病家族史(例, %) 5(19.2) 6(20.0)
Killip分级(例,%)
  Ⅰ级 15(57.7) 16(53.3)
  Ⅱ级 11(42.3) 14(46.7)
梗死部位(例,%)
  前壁 16(61.5) 19(63.3)
  下后壁 10(38.5) 11(36.7)
罪犯血管(例,%)
  左前降支 12(46.2) 14(46.7)
  左回旋支 6(23.1) 7(23.3)
  右冠状动脉 8(30.8) 9(30.0)
  血栓抽吸导管应用 8(30.8) 8(26.7)
2.2 两组PCI术后CK-MB峰值和MACE发生率

PCI术后CK-MB高峰值两组比较差异有统计学意义(P < 0.05),两组MACE比较差异有统计学意义(P < 0.05)。其中指引导管组发生MACE 6例,分别为死亡1例、支架内血栓形成1例、术后低血压1例、心功能不全2例、术后心绞痛1例; 选择性导管组发生MACE 2例,分别为心功能不全1例、术后心绞痛1例,见表 2

表 2 术后CK-MB峰值和MACE发生率比较
组别 n 术后CK-MB峰值(U/L) MACE发生率(%)
指引导管组 26 256. 91 23.08
选择性导管组 30 190. 73 10.00
统计值 t=0.353 χ2=1.038
P < 0.05 < 0.05
2.3 STEMI患者冠脉支架放置后即刻血流情况

急诊PCI治疗前, 两组患者梗死相关动脉TIMI血流分级情况比较, 差异无统计学意义(P > 0.05)。行PCI治疗后, 选择性导管组达到TIMI 3级血流率明显高于指引导管组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 3

表 3 两组患者行急诊PCI前后TIMI血流情况比较(例,%)
组别 PCI术前TIMI血流 PCI术后TIMI血流
0级 1级 2级 0级 1级 2级 3级
指引导管组(n=26) 12(46.15) 10(38.46) 4(15.38) 1(3.85) 2(2.9) 8(30.77) 15(57.69)a
选择性导管组(n=30) 15(50.00) 11(33.33) 4(13.33) 0 1(1.5) 3(10.0) 26(86.67)a
χ2 0.98 0.95 0.99 1.56 0.73 5.94 9.13
P 0.55 0.63 0.65 0.99 0.87 0.063 0.03
注: PCI,经皮冠脉介入治疗;两组比较,aP < 0.05
2.4 两组冠脉内给药前及给药后校正TIMI血流帧数(cTFC)比较

两组冠脉内给药前及给药后cTFC比较如表 3所示。给药前两组cTFC差异无统计学意义,而用药后选择性导管组cTFC明显低于指引导管组,两组cTFC差异有统计学意义(P < 0.05),见表 4

表 4 两组患者注射药物前后cTFC比较(x±s)
组别 n 给药前 给药后 P
指引导管组 26 63.50±26.30 41.1±17.33 0.023
选择性导管组 30 60.16±22.71 30.11±7.63 < 0.01
P 0.13 0.031
2.5 两组患术后2 h ST段抬高回落百分比

选择性导管组ST段完全回落率90.00%(27/30)明显大于指引导管组69.23%(18/26),差异有统计学意义(P < 0.05)。

2.6 两组患者术后7~10 d住院心超检查

选择性导管组的30例患者左室舒张末期内径(42.26±3.51)mm小于指引导管组的(50.38±5.61)mm,选择性导管组的左室射血分数EF(56.13±5.12)%高于指引导管组(41.52±5.38)%。两组比较,差异有统计学意义(P < 0.05),见表 5

表 5 两组术后7~10 d相关指标比较(x±s)
组别 n LVEDD(mm) LVEF(%)
指引导管组 26 50.38±5.61 41.52±5.38
选择性导管组 30 42.26±3.51 56.13±5.12
t -3.40 3.61
P 0.032 0.031
2.7 两组患者术后出血并发症及血小板变化情况

两组对比出血,均未见致命及严重出血,出血发生率比较,差异无统计学意义(P > 0.05),见表 6。两组血小板减少各1例,均为轻度,未出现中度或重度减少病例。

表 6 两组出血事件比较(例,%)
组别 n 大量出血 少量出血 不明显出血 总出血
指引导管组 26 0 1(3.85) 3(11.54) 4(15.38)
选择性导管组 30 0 1(3.33) 3(10.00) 4(13.33)
注:χ2=0.071,P > 0.05
2.8 两组患者其他不良反应的比较

用药后一过性血压降低5~10 mmHg,均自行恢复,其中选择性导管组出现2例,指引导管组7例;发生心动过缓慢心律失常者(表现严重窦缓、窦性停搏或Ⅱ度房室传导阻滞),选择性导管组发生1例,指引导管组出现9例,给予阿托品后缓解。两组比较,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 7

表 7 两组心动过缓及低血压的比较(例,%)
组别 n 低血压 心动过缓 总发生数
指引导管组 26 8(30.77) 5(19.23) 13(50.00)
选择性导管组 30 2(6.67) 1(3.33) 3(10.00)
注:χ2=1.161,P > 0.05
3 讨论

无复流现象指有效地开通闭塞病变冠脉血管后,相应部位的心肌组织仍不能恢复血供的现象。研究报道,急诊PCI术中无复流的发生率较高为10%~30%,显著影响急诊PCI患者的近期或远期预后[2-3]。本组研究STEMI患者,PCI术中无复流发生率为23.13%,与已有报道相似。因此,研究如何有效地处理无复流,改善缺血心肌组织灌注,对于抢救STEMI患者的生存率及改善预后,具有重大现实意义。

无复流主要由于微血管水平的血流受阻及微循环功能障碍而导致。急性心梗急诊PCI中、因为心肌缺血‐再灌注损伤可导致的冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、结构和功能损害、微血管痉挛,血小板激活并聚集、血栓或动脉粥样斑块碎屑脱落致远端微血管栓塞等[2, 4]

针对无复流的上述多重发病机制,目前临床上常用有替罗非班、维拉帕米、硝普钠、尼可地尔、腺苷等药物[2, 5-6],因多种机制因素参与无复流的发生,目前认为两种或三种药物联合较单一用药疗效更好,但是临床疗效报道不一致、也缺乏大型临床研究。2016年中华医学会急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南中上述药物推荐等级为Ⅱa或Ⅱb类[7]。替罗非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,具有强大的抗血小板聚集作用, 能有效地对抗无复流发生机制中的血小板微栓塞作用, 已被认为是改善无复流的较为有效药物[2, 5]。异搏定为钙离子拮抗剂有强大的微循环舒张作用,因此,本研究选择替罗非班与异搏定联合用药主要从冠脉微栓塞及微血管痉挛两种主要机制上针对无复流,从而获得改善心肌细胞微血流灌注的疗效。

由于急性心肌梗死时靶病变相关血管(IRA)大多无前向血流,静脉内全身给药时药物较难到达冠状动脉病变处[6-7],因此,我国指南强调冠脉内给药方法,目前有指引导管冠脉口近端给药及经微导管冠脉远端两种给药方法;研究发现,无复流一旦发生,病变远端的血管分布区即存在循环障碍,无论是经静脉还是经指引导管给药,药物很难到达远端血管床,尤其是TIMI 0级血流者;而经微导管选择性给药能使药物跨过无血流段到达血管远端,比指引导管内给药更能改善血流[2, 8]。且研究表明,经微导管冠脉内给药相比,经指引导管直接冠脉内应用单一的异搏定效果欠佳,而心动过缓和血压下降等不良反应的发生率较高[9-11],本组结果与这些研究相仿。

本研究结果提示,选择性经微导管应用替罗非班和异搏定的疗效肯定,不良反应率低。微导管冠脉远端注入替罗非班联合异搏定、对急诊直接PCI中无复流的即刻TIMI血流及cTFC的改善效果明显优于经指引导管给药组,术后心电图ST段完全回落比例增加、也证实心肌组织血流再灌注得到改善。其机制可能是经指引导管给药,由于无复流靶血管部位微循环阻力增加,导致大部分药物无法到达;而微导管选择性用药可直接送至闭塞病变远端给药,因此药物可直接到达靶血管远端并快速起效,因此,在同样药物剂量时,微导管给药的效果更好。

由于无复流的发生主要为微循环障碍,即使微导管选择性远端给药,也不能完全使药物快速到达微血管床及终端心肌细胞内。因此,无复流主要在于预防,提早冠脉内注射替罗非班和异搏定的预防性给药策略可减少无复流的发生,在导丝通过闭塞端、或球囊首次预扩或支架置入的瞬时,闭塞冠脉首次开通时即给予抗血小板如替罗非班及血管扩张药物如异搏定,避免反复预扩张或支架植入的高压后扩张,可以进一步减少无复流的发生。依据冠脉血栓负荷或血流恢复情况,选择合适剂量替罗非班及异搏定、以短时间内以最快速度最大限度地防止微血管床的血小板微血栓发生,同时解除微血管痉挛因素。从而达到改善冠脉微循环,恢复心肌再灌注的目的。

综上所述,急诊PCI术中,选择性冠脉内应用替罗非班及异搏定,可提高梗死局部病变血管血药浓度,改善微循环血供,减少无复流,达到恢复心肌再灌注及改善预后目的,其安全有效,不良反应少,值得临床推广。但本研究为单中心、样本量小,未随机分组,没有远期随访结果,因此仍需大样本、长时间随机研究验证。

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