喹诺酮类抗菌药物是人工合成的一类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强和组织渗透性好等特点。其代表药物如环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星在临床中应用广泛。但此类药物在幼年动物的研究中表明,可诱发不可逆的关节软骨损伤[1-3],在我国喹诺酮类药物的说明书中18岁以下患者是禁用的。临床实践中,只在重症感染的替代治疗中超说明书用药。本文将北京儿童医院儿童重症医学科(pediatric intensive care unit,PICU)应用喹诺酮类药物治疗重症感染患儿的临床资料总结、分析,报道如下,为儿科应用此类药物,评价其疗效与安全性提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料2016年11月至2018年1月PICU应用喹诺酮类药物治疗的住院患儿24例,其中男14例,女10例,中位年龄6岁(4个月~13岁)。重症肺炎19例,其中细菌感染6例,肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae,MP)感染13例;菌血症3例;脓毒性休克2例。
1.2 病原学资料共采集标本11份,其中呼吸道标本(痰、支气管肺泡灌洗液)6份,血液标本3份,伤口脓液2份。检测结果均为G-杆菌,其中肺炎克雷伯菌6株,铜绿假单胞菌3株,阴沟肠杆菌2株。
13例诊断MP肺炎患儿的MP抗体滴度均 > 1:80,MP-IgM检测阳性率100 %。其中11例患儿行MP实时荧光PCR扩增检测,阳性率为54.5%;9例患儿行MP核酸、大环内酯类耐药基因检测,阳性率均为55.6%。
1.3 喹诺酮类药物的应用指征和方法所用药物包括:左氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星。细菌感染,初始治疗疗效不佳者,根据药敏结果选择左氧氟沙星或环丙沙星治疗;MP感染,大环内酯类药物疗效不佳或耐药基因阳性者,使用莫西沙星治疗。
用法用量:①左氧氟沙星每12 h 8 mg/kg(最大剂量250 mg/12 h,扬子江药业,泰州,中国); ②环丙沙星每12 h 10 mg/kg(最大剂量400 mg/12 h,拜耳医药,德国); ③莫西沙星10 mg/(kg·d)(最大剂量400 mg/d,拜耳医药,德国);均为静脉滴注给药。
1.4 安全性观察指标用药期间密切观察患儿神志、皮肤、关节和胃肠功能等,密切监测血常规、肝肾功能。
1.5 疗效判定指标根据国家食品药品监督管理局颁布的《抗菌药物临床试验技术指导原则》的规定,临床疗效判断标准分为:痊愈、显效、进步、无效。痊愈和显效合计为临床有效,据此计算有效率。痊愈:症状、体征、实验室检查和细菌学检查4项指标均恢复正常;显效:病情明显好转,但上述4项指标中有1项未完全恢复正常;进步:用药后病情有所好转,但不明显;无效:用药72 h后病情无明显好转或加重。
2 结果 2.1 药物治疗细菌感染,头孢菌素或碳青霉烯类药物疗效不佳11例,根据药敏结果选择左氧氟沙星或环丙沙星为基础的联合治疗,分别治疗2例和9例;大环内酯类药物疗效不佳或耐药基因检测阳性,使用莫西沙星治疗MP感染13例。具体菌株和用药情况见表 1~2。
病例 | 感染部位 | 标本 | 标本培养结果 | 敏感抗菌药物 | 曾使用抗菌药物无效 | 选用氟喹诺酮品种 |
1 | 血流 | 血 | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星、氨曲南、替加环素 | 美罗培南 | 环丙沙星 |
2 | 肺 | 痰 | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、左氧氟沙星、环丙沙星、氨曲南、替加环素 | 头孢哌酮舒巴坦 | 环丙沙星 |
3 | 皮肤软组织 | 伤口脓液 | 阴沟肠杆菌(CPE+) | 阿米卡星、左氧氟沙星、环丙沙星、替加环素、哌拉西林/他唑巴坦 | 头孢哌酮舒巴坦 | 环丙沙星 |
4 | 肺 | 痰 | 铜绿假单胞菌 | 阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、环丙沙星 | 头孢他啶 | 环丙沙星 |
5 | 肺 | 痰 | 铜绿假单胞菌 | 阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星 | 头孢哌酮舒巴坦 | 环丙沙星 |
6 | 肺 | BALF | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星、氨曲南、替加环素 | 头孢哌酮舒巴坦 | 环丙沙星 |
7 | 肺 | 痰 | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、左氧氟沙星、环丙沙星、替加环素 | 头孢哌酮舒巴坦 | 环丙沙星 |
8 | 肺 | 痰 | 铜绿假单胞菌 | 阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、左氧氟沙星、环丙沙星 | 头孢吡肟 | 环丙沙星 |
9 | 血流 | 血 | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星、替加环素 | 美罗培南 | 环丙沙星 |
10 | 血流 | 血 | 肺炎克雷伯菌(ESBL+,CPE+) | 阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、环丙沙星、替加环素 | 亚胺培南西司他丁 | 左氧氟沙星 |
11 | 皮肤软组织 | 伤口脓液 | 阴沟肠杆菌(CPE+) | 阿米卡星、左氧氟沙星、替加环素 | 头孢哌酮舒巴坦 | 左氧氟沙星 |
注:ESBL,超广谱β-内酰胺酶;CPE,碳青霉烯酶;BALF,支气管肺泡灌洗液 |
病例 | MP实时荧光PCR扩增 | MP-IgM (体液) | MP抗体(血)滴度 | MP核酸 | 大环内酯类耐药基因 | 曾使用抗菌药物无效 | 选用氟喹诺酮品种 |
1 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 阳性 | 阳性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
2 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 未测 | 未测 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
3 | 阴性 | 阳性 | 1:320 | 未测 | 未测 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
4 | 未测 | 阳性 | 1:320 | 未测 | 未测 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
5 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 阳性 | 阳性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
6 | 未测 | 阳性 | 1:320 | 未测 | 未测 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
7 | 阴性 | 阳性 | 1:160 | 阴性 | 阴性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
8 | 阴性 | 阳性 | 1:160 | 阴性 | 阴性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
9 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 阳性 | 阳性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
10 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 阳性 | 阳性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
11 | 阴性 | 阳性 | 1:320 | 阴性 | 阴性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
12 | 阴性 | 阳性 | 1:320 | 阴性 | 阴性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
13 | 阳性 | 阳性 | 1:320 | 阳性 | 阳性 | 阿奇霉素 | 莫西沙星 |
19例重症肺炎患儿的中位治疗时间为14 d(2~21 d),3例菌血症患儿的治疗时间分别为4、18、14 d,2例脓毒性休克患儿的治疗时间分别为10、2 d。其中3例患儿因原患疾病预后不良自动出院而终止治疗。
2.3 用药后病原学情况20例患儿经治疗后病原学结果转阴,临床症状、体征改善,影像学表现以及炎症指标提示病情好转,达到疗程后停药。1例患儿经足剂量、足疗程治疗后未见明显好转,根据再次病原学及药敏结果调整了治疗方案。3例患儿因原患疾病预后不良自动出院而无法评估。
2.4 疗效24例患儿中痊愈1例(4.2 %),显效19例(79.1 %),无效1例(4.2 %),治疗期间自动出院3例(12.5 %),有效率为83.3 %。
2.5 不良反应用药期间密切观察患儿神志、皮肤、关节和胃肠道功能等,密切监测血常规、肝肾功能,无与药物相关的不良反应。
3 讨论近年来随着头孢菌素和碳青霉烯类药物的大量应用,诱导和加重了细菌对此产生耐药性。2016年中国CHINET细菌耐药性监测显示,G-菌的耐药性问题日趋严重,肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率均 > 15%,而铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率分别已接近30%和70%,均高于2015年的耐药率[4]。本研究中病原学检测出的6株肺炎克雷伯菌、3株铜绿假单胞菌、2株阴沟肠杆菌,也均对碳青霉烯类药物耐药。
另一方面,在我国MP对大环内酯类药物呈现高耐药率。研究结果显示,我国成人社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)患者中分离出的支原体对红霉素的耐药率达58.9%~71.7%,对阿奇霉素的耐药率为54.9%~60.4%[5];而在儿科患者中,MP对大环内酯类药物的耐药率高达90%以上[6]。而日本报道成人和青少年CAP支原体对大环内酯类药物的耐药率为25%~46%[7],美国研究报道MP对大环内酯类的耐药率为3.5%~13.2%[8-9]。本研究中,13例MP感染患儿均对大环内酯类药物疗效不佳,考虑药物耐药,并且5例患儿经基因检测明确为大环内酯类耐药。
MP感染的患儿采用大环内酯类药物治疗未获得预期疗效,尤其是病情严重时,应当考虑大环内酯类耐药的可能性。通过MP培养及药敏试验和大环内酯类耐药基因检测,可明确MP的耐药性。与前者相比,大环内酯类耐药基因检测具有快速、灵敏度高等优点,有条件的地区应积极开展。
目前在我国,儿童全身应用喹诺酮类药物仍是禁忌,但无论国内国外,一直在研究儿童应用喹诺酮类药物的疗效与安全性。虽然动物研究显示,喹诺酮类药物可引起某些幼年动物关节软骨病变,但这与动物种类、药物品种、剂量和疗程均有关系[10-11],而在临床研究中,尚不能肯定地得出氟喹诺酮类药物是否导致人类关节软骨损害的结论[12-14]。喹诺酮类药物欧洲和美国版说明书均有儿童用药的内容[15-17]。《中华儿科杂志》组织全国专家讨论,认为儿童不应禁用喹诺酮类药物,但必需严格掌握适应证,并注意观察药物不良反应[18]。药学专家制订了《氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识》,规范其在儿科中的应用[19]。目前,喹诺酮类药物仍不推荐作为儿童一线治疗药物,但在充分评估风险获益后,在一定条件下,如重症感染、多药耐药感染、耐碳青霉烯类肠杆菌感染等可酌情使用[20-24]。
本研究中,病原学标本均按照微生物实验室制定的标准操作规程进行采集与送检。痰标本为经气管吸取物且为合格标本,血标本是分别在两个不同部位进行血管穿刺采集。检测出的细菌均对头孢菌素和碳青霉烯类药物耐药,通过对检测结果并结合患者症状、体征、实验室和影像学检查进行综合评估,考虑其为患儿感染的致病菌后,进行治疗方案调整。MP感染经大环内酯类治疗后效果不佳者,考虑大环内酯类药物耐药,或耐药基因检测阳性。在这些情况下,充分权衡利弊后,选择了喹诺酮类药物治疗。
治疗中使用的药物剂量,主要参考了国外说明书中的儿童用量[15-17],查阅了循证医学数据库[25]和药物信息的权威参考书,如英国国家处方集儿童版,美国Pediatric & Neonatal Dosage Handbook,马丁代尔药物大典等,并结合文献报道[26-30],确定了3种药物的剂量。疗程通常为7~14 d,个别患者因病情而适当延长,但也未超过21 d。经此治疗后,24例患儿的有效率达到了80%以上,提高了疗效,改善了预后。
在患儿用药期间,并未出现与药物相关的不良反应,说明短期使用是安全的。但为进一步考察药物的安全性,观察喹诺酮类药物对儿童软骨是否有远期影响,将随访2年,监测患儿身高,是否出现关节痛、关节炎、肌腱病症、步态异常等情况。
在我国,儿童应用喹诺酮类药物为超说明书用药,用药前应与患儿家长充分沟通,告知其治疗的获益与风险,并签署超说明书用药知情同意书,医、药、患三方共同签字,风险共担[31]。同时临床药师要协助医师提供超说明书用药的循证医学证据,做好医院及上级主管部门备案工作,并监护患者用药安全,将医疗风险最小化。
[1] | Gough A. Juvenile canine drug induced arthropathy: clinicophthological studies on articular lesions caused by oxolinic and pipemidic acids[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1979, 51(1): 177-187. DOI:10.1016/0041-008X(79)90020-6 |
[2] | Mayer DG. Overview of toxicological studies[J]. Drugs, 1987, 34(Suppl.1): 150-153. |
[3] | Christ W, Lehnert T, Ulbrich B. Specific toxicologic aspects of the quinolones[J]. Rev Infect Dis, 1988, 10(Suppl 1): 141-146. |
[4] | 胡付品, 郭燕, 朱德妹, 等. 2016年中国CHINET细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(5): 481-491. DOI:10.16718/j.1009-7708.2017.05.001 |
[5] | 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4): 253-279. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.04.005 |
[6] | 张新星.儿童难治性肺炎支原体肺炎临床特征及其产生机制研究[D].苏州: 苏州大学, 2015. |
[7] | Izumikawa K, Izumikawa K, Takazono T, et al. Clinical features, risk factors and treatment of fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia: a review of the Japanese literature[J]. J Infect Chemother, 2014, 20(3): 181-185. DOI:10.1016/j.jiac.2013.09.009 |
[8] | Zheng X, Lee S, Selvarangan R, et al. Macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae, United States[J]. Emerg Infect Dis, 2015, 21(8): 1470. DOI:10.3201/eid2108.150273 |
[9] | Diaz MH, Benitez AJ, Cross KE, et al. Molecular detection and characterization of Mycoplasma pneumoniae among patients hospitalized with community-acquired pneumonia in the United States[J]. Open Forum Infect Dis, 2015, 2(3): ofv106. DOI:10.1093/ofid/ofv106 |
[10] | 姜天俊, 虞爱华. 喹诺酮类药物对儿童关节软骨的影响[J]. 中华儿科杂志, 1998, 36(8): 506-509. DOI:10.3760/j.issn.0578-1310.1998.08.030 |
[11] | 李萍.喹诺酮类药物在儿科的临床使用及实验性软骨毒性研究[D].上海: 复旦大学, 2004. |
[12] | Binz J, Adler CK, So TY. The risk of musculoskeletal adverse events with fluoroquinolones in children: what is the verdict now?[J]. Clin Pediatr (Phila), 2016, 55(2): 107-110. DOI:10.1177/0009922815599959 |
[13] | Rosanova MT, Lede R, Capurro H, et al. Assessing fluorquinolones as risk factor for musculoskeletal disorders in children: a systematic review and meta-analysis[J]. Arch Argent Pediatr, 2010, 108(6): 524-531. DOI:10.1590/S0325-00752010000600008 |
[14] | Grimprel E, Cohen R. Levofloxacin in children[J]. Arch Dis Child, 2011, 96(9): 874-880. DOI:10.1016/S0929-693X(10)70913-1 |
[15] | Ciprofloxacin: Pediatric Intravenous Dosing Guidelines[EB/OL].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020634s067,020635s073,021721s034lbl.pdf. |
[16] | Ciprofloxacin: Indications and daily dose of children and adolescents[EB/OL]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Ciprofloxacin_Bayer_30/WC500008075.pdf. |
[17] | Levofloxacin: DOSAGE AND ADMINISTRATION-Dosage in Pediatric Patients[EB/OL]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/019857s065lbl.pdf. |
[18] | 中华儿科杂志编辑委员会. 关于喹诺酮类药物在儿童的应用[J]. 中华儿科杂志, 1996, 34(5): 358-359. DOI:10.3760/j.issn:0578-1310.1996.05.023 |
[19] | 伍俊妍, 孙树梅. 氟喹诺酮类抗菌药物在儿童应用中的专家共识[J]. 今日药学, 2018, 28(1): 1-10. |
[20] | Velissariou IM. The use of fluoroquinolones in children: recent advances[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006, 4(5): 853-860. DOI:10.1586/14787210.4.5.853 |
[21] | van den Oever HL, Versteegh FG, Thewessen EA, et al. Ciprofloxacin in preterm neonates: case report and review of the literature[J]. Eur J Pediatr, 1998, 157(10): 843-845. DOI:10.1007/s004310050949 |
[22] | Principi N, Esposito S. Appropriate use of fluoroquinolones in children[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45(4): 341-346. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2015.01.004 |
[23] | 刘丽梅, 袁拥华, 谢梦瑶, 等. 左氧氟沙星全身给药儿童骨关节不良事件的系统评价[J]. 中国循证儿科杂志, 2015, 10(3): 193-197. DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.007 |
[24] | Bacci C, Galli L, de Martino M, et al. Fluoroquinolones in children: update of the literature[J]. J Chemother, 2015, 27(5): 257-265. DOI:10.1179/1973947815Y.0000000054 |
[25] | Levofloxacin[EB/OL]. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/mycoplasma-pneumoniae-infection-in-children?search=%E8%80%90%E8%8D%AF%E6%94%AF%E5%8E%9F%E4%BD%93§ionRank=1&usage_type=default&anchor=H103825144&source=machineLearning&selectedTitle=1~133&display_rank=1#H103825144. |
[26] | 钱素云, 陈贤楠, 樊寻梅, 等. 环丙沙星在PICU重症感染中的应用[J]. 中华急诊医学杂志, 2001, 10(3): 161-163. DOI:10.3760/j.issn.1671-0282.2001.03.005 |
[27] | Bradley JS, Arguedas A, Blumer JL, et al. Comparative study of levofloxacin in the treatment of children with community-acquired pneumonia[J]. Pediatr Infect Dis J, 2007, 26(10): 868-878. DOI:10.1097/INF.0b013e3180cbd2c7 |
[28] | Sideri G, Kafetzis DA, Vouloumanou EK, et al. Ciprofloxacin in critically ill children[J]. Anaesth Intensi Care, 2011, 39(4): 635-639. |
[29] | Wildenbeest JG, Said I, Jaeger B, et al. Neonate with Mycoplasma hominis meningoencephalitis given moxifloxacin[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(11): e261-266. DOI:10.1016/S1473-3099(16)30162-1 |
[30] | Srivastava S, Deshpande D, Pasipanodya J, et al. Optimal clinical doses of faropenem, linezolid, and moxifloxacin in children with disseminated tuberculosis: goldilocks[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(suppl 3): S102-109. DOI:10.1093/cid/ciw483 |
[31] | 钱素云, 杨梅. 超说明书用药的现状及原则[J]. 中国小儿急救医学, 2018, 25(1): 1-3. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2018.01.001 |