肝脏损伤后主要表现为肝实质及肝内血管损伤所引起的腹腔内大出血、失血性休克及肝内胆管损伤所引起的胆汁性腹膜炎等, 往往伤情比较复杂、并发症多, 病死率高[1-2]。肝脏损伤若得不到及时、有效救治, 后果严重。并不是每一例肝外伤患者都需要手术治疗,术中常发现大部分Ⅰ~Ⅲ级肝损伤患者已停止出血。但严重肝外伤患者,出血量大,伤情复杂,病情凶险,需要手术治疗,并且伴随凝血功能障碍。在凝血功能障碍发生后,目前常用输注血浆的方式进行治疗,但是血浆凝血因子含量低,不能良好地改善凝血功能障碍,面临容量超负荷和输血感染等众多风险。因此,本研究旨在进一步降低严重肝外伤手术的术后大出血发生率,探讨人凝血酶原复合物(PCC)在改善和预防严重肝外伤手术中大出血的效果。
1 资料与方法 1.1 一般资料经本院伦理委员会审查批准后,选入2014年12月至2017年12月的因创伤引起的肝外伤在本院进行手术的患者108例,纳入标准:(1)确诊需要肝脏手术;(2)经美国创伤外科学会(AAST)分级标准分级为Ⅲ~Ⅵ级肝损伤患者;(3)术前经B超和CT扫描显示患有肝外伤;(4)无先天性纤维蛋白原缺乏症状;(5)家属已签署知情同意书等。排除标准:(1)严重精神异常者;(2)肝、肾脏严重衰竭者;(3)生命体征不稳定者;(4)药物过敏者。将符合上述条件的患者按照前瞻、随机、对照的原则,采用随机数字表法分为对照组和实验组,对照组进行常规的手术治疗,实验组在常规手术治疗的基础上加入人凝血酶原复合物进行治疗。AAST分级标准:Ⅰ级:血肿-包膜下,不扩张 < 10%表面面积。裂伤-包膜撕裂,涉及实质深度小于1 cm;Ⅱ级:血肿-包膜下,涉及10%~50%表面面积,实质内不扩张小于2 cm直径。裂伤-包膜撕裂,活动性出血,涉及实质深度1~3 cm,长度小于10 cm;Ⅲ级:血肿-包膜下大于50%表面面积,扩张性。包膜下血肿破裂伴活动性出血,实质内大于2 cm或扩张;Ⅳ级:血肿-实质内血肿破裂伴活动性出血。裂伤-实质破裂,涉及小于50%肝叶;Ⅴ级:裂伤-实质破裂,涉及大于50%肝叶。血管:近肝静脉损伤;Ⅵ级:血管-肝撕脱[3]。两组患者入院时的一般情况差异无统计学意义,可以进行对比分析。具体数据如表 1所示。
指标 | 对照组(n=51) | 实验组(n=57) | P值 |
性别(男/女) | 35(16) | 40(17) | 0.862 |
年龄(岁,x±s) | 37±13 | 35±9 | 0.509 |
BMI (kg/m2) | 26.5±3.1 | 27.3±2.9 | 0.315 |
休克(例,%) | 16(31%) | 19(33%) | 0.541 |
致伤类型(例) | 0.878 | ||
交通事故伤 | 27 | 33 | |
刀刺伤 | 6 | 7 | |
坠落伤 | 10 | 11 | |
挤压伤 | 8 | 6 | |
合并外伤(例) | 25 | 27 | 0.864 |
肝脏手术史(例) | 5 | 4 | 0.862 |
AAST分级(例) | 0.866 | ||
Ⅲ | 31 | 35 | |
Ⅳ | 10 | 12 | |
Ⅴ | 6 | 4 | |
Ⅵ | 3 | 4 |
患者在全身麻醉中应用快速康复理念对围手术期液体进行管理[4],在手术前半小时给予肌肉鲁米那钠和阿托品。患者麻醉诱导选用静注咪达唑仑、丙泊酚、瑞芬太尼和苯磺酸阿曲库铵,气管插管后用麻醉机控制呼吸,麻醉期间维持选用丙泊酚等,手术完毕后拮抗剩余的肌松使用新斯的明和阿托品。等患者意识恢复后拔出气管插管,手术结束后接止痛泵,并将所有患者转移至重症监护病房(ICU)。所有患者定期检查心率、血压、血流动力学指标、体温、肾功能等全面了解患者病情,给予及时对症处理。
1.2.2 治疗方法对照组:在基础治疗的基础上,术中使用血浆进行补液,术后2~3 d控制出血后给予肝素进行抗凝;实验组:在基础治疗的基础上,术中使用血浆进行补液,并且静脉滴注人凝血酶原复合物(15 U/kg),术后给予肝素进行抗凝(使用方法同对照组),术后均进行复苏治疗,补给液体使用胶体液,恢复血容量,维持乳酸水平不高于2.5 mmol/L、碱剩余不低于-4 mmol/L、中心体温不低于35℃。所有患者持续治疗两周。
1.3 观察指标术后密切观察患者各项指标,纠正凝血功能障碍,维持血流动力学稳定。患者于术前、术后检查患者凝血四项,记录患者术后出血情况及出血量、输血量等数据。及时监察患者是否有术后并发症出现,本研究所记录的术后并发症包括:(1)膈下感染;(2)肝脓肿;(3)肠粘连(4)肠道梗阻;(5)继发性肝出血。
1.4 统计学方法数据采用SPSS 23.0软件包进行处理,计量资料用均数±标准差(x±s)表示,用成组t检验比较差异;计数资料采用(例,%)表示,采用χ2检验比较差异,当存在频数 < 5时,则采用连续性校正的χ2检验,当存在频数 < 1或样本量 < 40时,则采用Fisher's检验。当P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 患者基本情况比较两组患者一般资料、肝损伤发病类型和AAST分级通过统计学分析,各项P值均大于0.05,两组术前差异无统计学意义。见表 1。
2.2 凝血功能两组患者在术前和术后4 h、24 h的凝血情况检测数据,表中数据显示实验组患者在术后凝血水平比对照组更接近正常值,差异具有统计学意义。因此实验组凝血水平明显优于对照组,尤其是凝血酶原时间和活化部分凝血酶原时间。见表 2。
组别 | 术前 | 术后4 h | 术后24 h | |||||
对照组(n=51) | 实验组(n=57) | 对照组(n=51) | 实验组(n=57) | 对照组(n=51) | 实验组(n=57) | |||
PT(s) | 15.83±0.64 | 15.72±0.73 | 18.89±0.64 | 16.32±0.53a | 17.31±0.72 | 15.07±0.43a | ||
PTA(%) | 94±13 | 93±17 | 55±11 | 65±10a | 74±14 | 83±15a | ||
APTT(s) | 34±8 | 35±5 | 47±11 | 35±14a | 52±7 | 38±9a | ||
TT(s) | 17.4±1.5 | 17.3±1.4 | 18.5±1.5 | 18.3±1.9 | 17.2±1.3 | 17.3±1.5 | ||
FIB(g/L) | 2.3±0.6 | 2.2±0.5 | 1.3±0.7 | 2.5±0.3a | 1.7±0.8 | 2.3±0.5a | ||
注:与同时间段对照组相比,aP < 0.05 |
患者术后72 h时的血流动力学指标情况如表 3所示。对照组和实验组的患者在手术后平均动脉压(MAP)的差异具有统计学意义,实验组MAP明显优于对照组。两组患者的心率(HR)、红细胞压积和血红蛋白(Hb)相比差异无统计学意义。
组别 | MAP(mmHg) | HR(次/min) | HCT | Hb(g/L) |
对照组 | 66.82±2.60 | 78±11 | 0.31±0.13 | 104±19 |
实验组 | 85.35±2.21 | 76±12 | 0.30±0.15 | 101±24 |
P值 | 0.023 | 0.589 | 0.569 | 0.504 |
除实验组患者给予人凝血酶原复合物外,两组各个手术方式的数量经统计学分析差异不存在显著性,因此两组患者治疗情况具有可比性。人凝血酶原复合物干预治疗肝损伤的实验组患者治愈率为94.7%,死亡3例,其中1例死于手术中肝静脉损伤,1例因胸外伤导致呼吸衰竭而死,1例因肝功能衰竭而死。对照组患者治愈率为80.4%,死亡10例,其中肝大部碎裂大出血导致死亡4例,3例死于腹内脏器损伤导致的大出血,3例死于肝衰竭。实验组术后发生并发症13例,对照组15例,经对症治疗后均治愈。本研究中实验组患者手术的平均治愈情况相比对照组差异具有统计学意义(P < 0.05)。如表 4所示。
手术方式 | 实验组(例) | 对照组(例) | ||||
总数a | 治愈 | 死亡 | 总数① | 治愈 | 死亡 | |
清创修补止血术 | 4 | 4 | 0 | 3 | 3 | 0 |
规则肝切除 | 11 | 11 | 0 | 8 | 8 | 0 |
不规则肝切除+大网膜覆盖 | 24 | 23 | 1 | 25 | 18b | 7 |
选择性肝动脉结扎+修补 | 15 | 14 | 1 | 14 | 12 | 2 |
肝周纱布填塞 | 3 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 |
合并其他脏器损伤 | 14 | 12 | 2 | 15 | 9 | 6 |
不合并其他脏器损伤 | 19 | 18 | 1 | 21 | 17 | 4 |
治愈率(%) | 94.7c | 80.4c | ||||
注:两组间比较,aP=0.851、bP=0.049、cP=0.046 |
规则性肝切除术不留存失活肝组织、止血彻底,但当患者存在严重创伤或者低血容量休克的情况时必须实行不规则肝切除术;对于患者存在中央型肝破裂、星芒状裂伤、肝包膜下存在巨大的血肿,经肝切除或纱布填塞等方法处理仍不能控制出血时,应实行肝动脉结扎术;对于常规的肝损伤止血策略均不能有效止血、心功能不稳定而导致的低体温等出血严重并不能有效止血的情况应实行肝周纱布填塞术。严重肝外伤常常引起肝组织内血管发生破裂,病情发展迅速,出血速度快并且出血量大,因此肝脏损伤手术成功的关键在于止血[5]。因患者大量输注晶体或胶体液而导致患者凝血因子浓度降低导致继发性凝血功能障碍,肝脏是凝血因子合成场所,肝脏受损直接导致维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ合成减少,造成凝血因子水平显著降低,加重患者的出血和凝血困难,导致患者术中止血困难和术后出血。
目前,常规治疗继发性凝血功能障碍方法是输注血浆用以补充凝血因子,但是血浆中凝血因子含量低,大量输注血浆易引发容量超负荷和相关性肺损伤等并发症[6-8]。并且血浆不能进行病毒灭活处理,容易引起肝炎、HIV等病毒的传播。人凝血酶原复合物是是一种在血浆中分离出来的蛋白制剂,主要含有四种维生素K依赖性的凝血因子,分别是凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅹ。其中,人凝血酶原复合物中的凝血因子含量大约为血浆中的25倍,生产过程中配备特定的去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法,使用过程中不需要经过配型等步骤[9],因此使用凝血酶原复合物能更安全、高效的补充凝血因子,治疗手术引起的凝血功能障碍。
肝外伤出血会使影响HR和MAP,当患者存在活动性肝出血时,HR和MAP会出现进行性下降,当MAP < 50 mmHg(1mmHg=0.133kPa)时患者则会出现失血性休克。在本研究中实验组患者的术后血流动力学指标MAP与对照组差异有统计学意义,实验组术后血流动力学较对照组稳定,说明实验组术后再出血的概率低于对照组。实验组患者术前各项凝血指标与对照组差异无统计学意义,但是术后凝血指标明显优于对照组患者,术后24 h凝血四项水平基本恢复至正常值,本研究表明在严重肝外伤手术中给予人凝血酶原复合物进行治疗能显著的改善患者在围手术期出现的凝血功能障碍。同时,在诊断治疗方法一致,患者术前各项指标差异无统计学意义的情况下,在治疗过程中添加人凝血酶原复合物的严重肝外伤手术患者治愈率为94.7%,明显高于对照组的手术患者治愈率80.4%,在本次研究中严重肝外伤手术患者治疗中使用人凝血酶原复合物能显著提高患者的治愈率,但是人凝血酶原复合物否可以改善预后有待更大规模的研究证实。这与Kaspereit等[10]的研究结论,在大型动物“体内”模型中,PCC能有效纠正稀释性凝血障碍并减少弥漫性出血一致。历史研究中,PCC主要的缺点是血栓并发症的发生,但随着凝血因子浓缩物中蛋白S、蛋白C等的加入,这种风险已经改善,在Ternström等[11]的研究中报道手术中应用PCC并无血栓并发症的发生。
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