谵妄是ICU常见的一种急性脑功能障碍综合征,临床表现主要为急性意识波动和思维紊乱[1]。研究发现ICU患者住院期间谵妄的持续时间与出院后认知功能相关,谵妄持续时间是ICU患者远期认知功能障碍的独立危险因素[2-3]。既往研究中针对谵妄生物标志物的研究多为术后患者,不能代表ICU患者的危重病情,仅有的少数针对ICU患者的研究多为单个时间点的横断面研究[4-6],不能动态观察其动态变化与谵妄的关系。本研究从认知功能相关的生物标志物入手,检测患者血浆脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、S100β和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)的浓度,探讨其动态变化与ICU患者谵妄发生的关系。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2015年6月至2016年2月在无锡市人民医院ICU住院的患者65例。本研究获医院伦理评审委员会批准,并与患者签署知情同意书。纳入标准:患者年龄≥14岁,入住ICU时间≥48 h,入ICU前认知功能无明显异常。排除标准:原有认知功能障碍患者(如昏迷、精神病史、痴呆、智力低下等),有明确的颅内病史患者(如脑部手术、脑血管疾病、肿瘤脑转移、帕金森病等),由于年龄、听力、视力等因素不能配合谵妄评估的患者,临床资料不充分者,濒死者。
1.2 研究方法 1.2.1 谵妄的评估方法以ICU谵妄诊断的意识状态评估法(Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit, CAM-ICU)[7]判断患者是否发生谵妄:(1)精神状态变化或者波动性的症状急性发作; (2)注意力不集中; (3)思维紊乱; (4)意识水平变化。(1)和(2)为阳性加上(3)和(或)(4)阳性则判定为谵妄阳性。由于国内部分人群对英文字母并不熟悉,因此将原量表中评估特征(2)的字母法改为数字法(从原版朗读10个字母“SAVEAHAART”改为朗读10个数字“8175141136”,让患者听到“1”时捏一下评估者的手表示)[8]。
1.2.2 血标本的检测患者入院当天定义为第0天,于患者入院后第1(T1)、3(T3)、10(T10)天早晨06:00抽取3 mL静脉血样放入乙二胺四乙酸(EDTA)试管内抗凝,离心后留取血浆标本置于-80℃冰箱备检。采用酶联免疫吸附法测定BDNF、NSE、S100β的浓度,测定试剂盒由中国上海吉泰依科赛生物科技有限公司提供。
1.3 统计学方法数据用SPSS l7.0统计软件进行分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,两组间比较采用成组t检验,多组采用单因素ANOVA分析,post hoc分析采用Bonferroni检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 患者的基本资料全部65例患者中,谵妄发生者41例,占总数的63%,无谵妄发生者24例,占总数的37%。谵妄患者中其中高反应型6例,低反应型20例,混合型15例,分别占谵妄患者总数的比例为14.6%、48.8%和36.6%。
2.2 谵妄组与非谵妄组患者一般资料的比较谵妄组与非谵妄组在入院24 h内APACHE Ⅱ评分(20.2±5.3 vs. 11.7±4.2,t=8.13, P=0.006)、机械通气时间[(163.7±45.8)h vs. (52.9±34.2)h,t=5.42, P=0.001)及镇静剂使用时间(230.2±48.3)h vs. (87.5±45.9)h,t=3.06, P=0.001]上差异有统计学意义。见表 1。
指标 | 谵妄组 (n=41) |
非谵妄组 (n=24) |
t值 | P值 |
年龄(岁) | 56.8±8.4 | 59.5±10.1 | 0.28 | 0.672 |
男性(例,%) | 18(43.9) | 13(54.1) | 0.03 | 0.284 |
入ICU主要诊断(例,%) | ||||
多发伤 | 4(9.7) | 3(12.5) | 0.46 | 0.175 |
感染性休克 | 13(31.7) | 8(33.3) | 0.21 | 0.993 |
呼吸衰竭 | 11(26.8) | 6(25.0) | 0.14 | 0.832 |
术后监护 | 5(12.1) | 3(12.5) | 0.05 | 0.841 |
中毒 | 1(2.4) | 1(4.1) | 0.38 | 0.664 |
入院24 h内APACHE Ⅱ (分) | 20.2±5.3 | 11.7±4.2 | 8.13 | 0.006 |
机械通气时间(h) | 163.7±45.8 | 52.9±34.2 | 5.42 | 0.001 |
镇静剂使用时间(h) | 230.2±48.3 | 87.5±45.9 | 3.06 | 0.001 |
咪达唑仑用量(mg/d) | 166.7±34.2 | 159.4±29.0 | 0.14 | 0.443 |
注:APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ |
将所有患者纳入统计发现,与T1(0.60±0.46)μg/L相比,T3(0.98±0.66)μg/L血浆中BDNF水平有所上升(F=12.46, P=0.038),T10(0.66±0.54)μg/L较T3下降,但仍高于T1水平,而NSE和S100β水平改变差异无统计学意义。见表 2。
指标 | T1 | T3 | T10 |
BDNF(μg/L) | 0.60±0.46 | 0.98±0.66a | 0.66±0.54 |
NSE(μg/L) | 0.97±0.25 | 1.19±0.27 | 0.76±0.28 |
S100β(μg/L) | 0.22±0.07 | 0.38±0.20 | 0.24±0.09 |
注:BDNF为脑源性神经营养因子,NSE为神经元特异性烯醇化酶; 与T1时间点相比,aP < 0.05 |
谵妄患者中与T1(0.23±0.22)μg/L相比,T3(0.59±0.34)μg/L和T10(0.24±0.21)μg/L血浆中BDNF水平亦均有所上升,以T3为著(F=21.58, P=0.018)。谵妄患者中NSE水平在T3(1.68±0.25)μg/L时间点较T1(1.22±0.32)μg/L亦有所升高(F=10.24, P=0.042),在T10(0.98±0.37)μg/L时间点出现下降,但差异无统计学意义。谵妄患者中S100β水平与T1(0.28±0.15)μg/L相比,T3(0.61±0.24)μg/L和T10(0.29±0.11)μg/L时间点有上升趋势,以T3为著,但差异均无统计学意义,见表 3。
组别 | BDNF(μg/L) | NSE(μg/L) | S100β(μg/L) |
谵妄组(n=41) | |||
T1 | 0.23±0.22b | 1.22±0.32b | 0.28±0.15 |
T3 | 0.59±0.34ab | 1.68±0.25c | 0.61±0.24 |
T10 | 0.24±0.21b | 0.98±0.37c | 0.29±0.11 |
非谵妄组(n=24) | |||
T1 | 1.02±0.24 | 0.47±0.23 | 0.17±0.08 |
T3 | 1.55±0.36a | 0.79±0.28 | 0.23±0.12 |
T10 | 1.09±0.55 | 0.51±0.22 | 0.19±0.07 |
注:BDNF为脑源性神经营养因子,NSE为神经元特异性烯醇化酶; 与T1时间点相比,aP < 0.05;与同时间点非谵妄组相比,bP < 0.01,cP < 0.05 |
与非谵妄者相比,谵妄患者在T1、T3和T10时间点血浆BDNF水平明显降低,NSE和S100β水平均升高,其中BDNF[T1:(0.23±0.22)μg/L vs. (1.02±0.24)μg/L, F=116.25, P=0.000;T3:(0.59±0.34)μg/L vs. (1.55±0.36)μg/L, F=82.39, P=0.000;T10:(0.24±0.21)μg/L vs. (1.09±0.55)μg/L, F=50.93, P=0.003]和NSE[T1:(1.22±0.32)μg/L vs. (0.47±0.23)μg/L, F=94.30, P=0.000;T3:(1.68±0.25)μg/L vs. (0.79±0.28)μg/L, F=78.63, P=0.017;T10:(0.98±0.37)μg/L vs. (0.51±0.22)μg/L, F=70.95, P=0.026]在两组的差异有统计学意义。见表 3。
3 讨论谵妄是由于广泛的脑功能障碍所引起的而非局部特定脑区发生的紊乱,是脑组织对感染、全身炎症、缺氧、休克、代谢和内分泌失衡以及某些药物的可逆反应[9]。本研究证实谵妄患者机械通气时间及镇静剂使用时间明显延长,与既往研究结果相似[1]。2013年成人疼痛躁动谵妄治疗指南[7]也将谵妄提到了非常重要的位置,提出对成人重症患者应进行常规的谵妄评估,并应采取一定手段预防谵妄的发生。
谵妄根据其临床表现一般可分为高反应型(如躁狂、不安、情绪不稳定)、低反应型(情绪低下、冷漠)及混合型,高反应型很容易被识别,但低反应型易漏诊,且文献报道这种类型的谵妄患者更多[1],从而导致临床上部分谵妄患者不能被及时识别,因此谵妄的筛查要求极为迫切。本研究发现使用CAM-ICU评估谵妄时所有纳入患者中谵妄发生率为63%,高反应型、低反应型、混合型所占的比例分别为14.6%、48.8%和36.6%,这与既往文献[1]中报道的谵妄的发病率及临床分型相当。
BDNF是神经营养素家族成员之一,广泛分布于中枢神经系统,是在脑内合成的蛋白质之一,可促进神经元的分化、成熟及树突和轴突的生长[10]。Ritter等[5]研究发现与健康志愿者相比,ICU患者入院时血浆BDNF水平明显升高,而对患者进行亚组分析发现,幸存者入院时及入院48 h后血浆BDNF较死亡患者均升高,无论患者住院过程中是否表现出脑功能障碍,幸存患者的BDNF水平升高这一现象均存在,以入院48 h后的差异更显著。本研究发现无论是谵妄亚组还是所有患者放在一起统计,与入院后第1天(T1)相比,入院后第3天(T3)患者血浆中BDNF水平明显上升,而10 d后(T10)较前有下降趋势,但较入院初水平仍高。在这一点上笔者的发现与Ritter等[5]的发现相似,但观察的时间轴更长。而Brum等[11]在肿瘤患者的研究中发现了相反的结果,即肿瘤患者血清BNDF水平较正常人群低,提示BDNF对急性应激后脑损伤修复的保护作用更明显。本文还发现与非谵妄者相比,谵妄患者在三个观察时间点血浆BDNF水平明显降低,提示危重患者急性应激后BDNF水平的升高不充分可能都是脑功能障碍发生的机制之一。
NSE为主要存在于神经元胞浆中的烯醇酶之γ亚单位,神经细胞受到损害或坏死后,NSE从破裂的胞质中溢出,进入脑脊液和血液中[12]。外周也有细胞产生微量NSE,但不足以影响NSE的测量结果。既往研究发现谵妄患者血中NSE水平明显升高[4]。本研究从横向结果来看,谵妄患者入院初血浆NSE水平明显升高,随之出现下降,而纵向比较发现谵妄患者三个研究点NSE水平均高于非谵妄患者,这与既往研究结果[4]一致,提示危重患者病程中尤其是病程早期神经元的损伤与谵妄的发生关系密切。
S100β主要存在于胶质细胞中[13]。S100β与谵妄的关系研究结果不一致。方开云等[14]认为S100β与术后谵妄的发生有关,而Jackson等[1]ICU患者研究中发现S100β与谵妄的关系没有BDNF和NSE大。重症感染、感染性休克患者血清S100β水平明显升高,另有研究认为S100β在评估心肺复苏后综合征患者的脑功能方面比BDNF和NSE更优[16]。因此,本研究S100β的阴性结果可能是因为除了中枢以外,S100β也被发现存在于其他如血管内皮细胞、脂肪组织、肌肉组织、骨髓细胞中[13],这些组织如果受到损伤,会影响血中S100β的水平。
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