神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）又简称为恶性综合征，是由1960年由Delay和Deniker首次提出，NMS是抗精神病药引起罕见的严重不良反应，病死率高达25%~50%。NMS患者就诊时常因病史搜集困难被临床医生误诊或漏诊，导致严重后果，因此临床上提高对NMS的早期识别非常重要。现就13例既往收治于中南大学湘雅二院的NMS患者的发病情况、危险因素和临床特征进行回顾性分析，通过分析其发病过程以提高临床医生对恶性综合征的认识。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集2000年1月至2016年9月就诊于中南大学湘雅二院的13例NMS患者的临床资料，并进行回顾性分析。男3例，女10例。年龄16~53岁。精神病程最短1个月，最长22年。

1.2 研究方法

回顾性分析13例恶性综合征病例的性别、基础疾病、发病季节，用药情况等临床资料，总结NMS的危险因素、临床特点和治疗体会。

1.3 诊断标准

目前没有统一诊断的NMS标准，最初常用的标准为Levenson标准^[1]：高热、肌强直、肌酸磷酸激酶升高（CK）3个主要标准，或以上任意两项主要症状加以下6项中的任意4项（心率增加、血压异常、呼吸短促、意识改变、大汗、白细胞升高）。随着对疾病的越来越多的认识，对其诊断标准进行了不断完善，包括：Adityanjee，DSM-Ⅳ标准，以及2013年新提出来的DSM-Ⅴ标准：①高热（至少2次或以上不同的时间测量口腔温度 > 38℃）；②肌强直；③CK大于正常值的4倍；④精神错乱，意识改变；⑤自主神经紊乱[心动过速：超过基线25%，大汗，血压上升：收缩压或舒张压大于基线25%，血压波动：收缩压波动≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒张压波动≥20 mmHg，尿失禁，面部苍白，呼吸急促：超过基线50%]。但在临床中，非典型NMS的出现，如果过分参考诊断标准，可能导致疾病早期被误诊或漏诊。

2 结果 2.1 患者一般资料

NMS患者男：女比例为3：10，女性更为常见。患者均有精神疾病病史，其中以精神分裂症常见（11例，84.6%）。夏季为疾病高发季节（9例，69.2%），秋季和冬季均为2例（15.4%）。

用药情况：13例NMS患者中，肌注氟哌啶醇者8例（61.5%），口服氯氮平7例（53.8%），碳酸锂3例，利培酮3例，富马酸喹硫平1例，奥氮平1例，奋乃静1例，舒必利1例。联合用药8例（61.5%），除氯氮平和氟哌啶醇外，以碳酸锂的合并用药常见（3例）。13例患者的用药以加大剂量、合并用药、不规则服用为常见。

2.2 临床表现

13例患者中肌强直13例（100%），意识障碍10例（76.9%），发热9例（69.2%）, 大汗7例（53.8%），心动过速6例（46.2%），尿潴留6例（46.2%），缄默5例（38.5%），尿失禁4例（30.8%），心动过缓2例（15.4%），吞咽困难1例（8%）。

2.3 实验室检查

13例患者中CK、CK-Mb均升高，且12例CK值> 1 000 U/L，12例患者WBC、N%升高，7例患者AST、ALT升高，11例患者低钾，5例已行CT、MRI检查的患者中1例异常，5例已行脑脊液检查患者中2例异常，9例已行脑电图患者中3例异常。

2.4 并发症

NMS合并肠积气5例，上呼吸道感染3例，肺部感染3例，尿路感染3例，皮肤破溃3例，上消化道出血1例，病毒性脑膜炎1例，脑梗死1例。

2.5 治疗及预后

13例患者经过停用抗精神病药物，补液，以及对症处理后均好转出院。见表 1、2。

3 讨论

恶性综合征（NMS）是抗精神病药导致的严重不良反应，临床上少见，发病率约为0.016%~0.326%^[2]，如未得到及时诊断与处理，病死率极高，20世纪曾高达25%~50%，近年来随着对NMS的认识加深，其病死率稍有下降，但仍有10%左右^[3-4]。一般男性患者发病率高于女性，表现为两个峰值：小于40岁或大于70岁^[5]。本文报道的13例患者中则以女性常见，考虑可能由于地域差异或是样本量少有关。

据研究表明，存在脑结构或功能障碍（脑炎、肿瘤、谵妄、痴呆等），本身有躯体疾病，如：脱水、躯体耗竭、营养不良、甲状腺毒症，既往有恶性综合征病史^[6], 更容易发生NMS。也有人提出，高温可能是NMS的危险因素。长期服用抗精神病药的患者，比正常人更容易中暑^[7]。在动物实验研究中，小鼠肌注氟哌啶醇、阿托品、高温（35 ℃），三种情况同时存在，实验鼠可表现为体温升高，肌强直，CK升高，但以上三种条件只有任意两种或一种单独存在，以上三种症状均不会完全表现^[8]，提示高温环境可能是恶性综合征的危险因素之一。本研究中夏季高发支持此观点。

抗精神病药目前主要分为二代，第一代为典型抗精神病药物，又称传统抗精神病药物，主要代表药氟哌啶醇；第二代为非典型抗精神病药物，主要包括氯氮平、奥氮平、利培酮等。氟哌啶醇因为更高的多巴胺受体亲和力及较低的受体结合解离常数，同时进入机体方式为肌注，使之更容易导致NMS，本研究中氟哌啶醇的高致病率支持此观点；相比之下，第二代治疗剂量小，不良反应少，致死率低^[9]，因此也越来越多的应用于临床。而且，氯氮平很少引起肌强直等锥体外系反应，本研究中唯一一例单独服用氯氮平致NMS中，患者表现为肌强直、大汗、尿失禁，说明临床医生在患者使用氯氮平时需要更加警惕NMS的发生，及时识别及早期诊断。

为了及时有效地控制患者的精神症状，临床上临时加大抗精神病药物剂量或联合用药越来越常见。有学者将其定义“快速剂量递增（rapid dose escalation）”^[10]，并提出联合使用碳酸锂更容易导致NMS^[11]。本研究中，抗精神病药物剂量的快速递增以及与碳酸锂的联合用药导致了NMS，与此观点一致。

Anglin等^[12]提出设想，机体受损引起的暴发性急性期反应可能解释NMS的临床和生理表现。炎症刺激组织，激活机体的单核细胞及巨噬细胞系统，释放细胞因子，从而使机体产生效应，发热、肌强直、白细胞及中性粒细胞升高、低铁等，急性期产生的反应与NMS相吻合。本研究中，患者有明显的炎性指标、肌酶的升高，不同程度的肝功能受损，电解质紊乱，也与此观点一致。总的来说，NMS患者的头部影像学、脑脊液检查、脑电图不会有明显异常，本研究中除了1例患者因为脑梗死各项检查异常，1例因病毒性脑膜炎导致脑脊液检查异常以外，其余均未见明显异常。有研究表明低血清铁也可能是导致NMS的危险因素之一^[13]，低血清铁可降低大脑中功能性多巴胺受体的数量，减少多巴胺能的转化，从而使机体出现肌强直、缄默^[14]等NMS的表现。遗憾的是，本回顾性分析中全部病例在诊治过程中未重视对血清铁的监测。

NMS除了经典的临床表现，高热、肌强直、意识模糊外，还有一部分非典型的表现。Gomes等^[15]和Leonardo等^[16]报道的无发热的NMS，氯氮平所致的恶性综合征很少引起锥体外系不良反应^[17]。本研究中也包括4例无发热的NMS患者，因而认为发热不一定是NMS首发或必备症状，且有报道某些NMS甚至以肌肉疼痛为首发表现。

本研究纳入的13例临床考虑恶性综合征的患者入院后均停用了抗精神病药物，经系统治疗后，症状好转，均有较好的临床转归。对NMS患者停药是既往研究的共识之一。抗精神病药物能够引起人体体温调节功能的紊乱，同时药物也可通过多巴胺系统的影响，使下丘脑体温调节功能受损，使体温设定点上移，导致高热^[7]。与其他原因导致的高热在临床上处理不一样，解热药物对NMS无效，而使用冰敷等物理降温可以使机体退热。另外，补液治疗也是本研究中采用的重要治疗策略之一。很多患者同时因为发病后进食少，排汗多及肌强直导致乳酸生成增多，H+-K+交换增强，容易导致患者出现低钾血症，所以补液、补钾尤为重要。恶性综合征的患者可出现肌强直，引起患者吞咽困难或唾液及气道分泌物增加，导致吸入性肺炎，因此NMS患者，保持半卧位，及时抗感染治疗是十分必要的。而且，除了合并肺部感染外，尿路感染也常见，如没有得到及时抗感染治疗，容易因为合并脱水等原因导致患者出现急性肾功能衰竭而死亡。本回顾性研究中，患者均有不同程度和类型的电解质紊乱，不同的并发症，但在及时停药、补液及对症处理后，均好转。

2015年美国神经病学年会（AAN 2015）上报告了NMS不良反应的显著预测因素，包括:高龄、急性肾损伤、呼吸衰竭和癫痫。对于恶性综合征的预后，黄雄等^[18]和Aynur等^[19]通过病例对照研究发现，NMS患者血浆CK明显高于非NMS患者，而在乳酸脱氢酶、血清谷草转氨酶、白细胞等差异无统计学意义，因而提出血浆CK水平升高是发展成为NMS的危险因子或临床表现，在使用抗精神病药研究时，监测CK水平非常重要，可以辅助预测或监测NMS。

恶性综合征在临床上虽然容易被误诊和漏诊，其临床表现也容易被其并发症所掩盖，但是对接受抗精神疾病药物治疗的患者，如果出现新发精神异常、高热、意识障碍，则应考虑NMS，早期发现可以大大改善恶性综合征患者的预后。