2018, Vol. 27
耶氏肺孢子菌(pneumocystis jirovecii，PJ)和巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是免疫抑制状态下最常见的两种机会性感染病原体[1-3]。耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP)是PJ入侵肺部引起的机会性疾病，常出现于免疫抑制的患者[4]。非艾滋病耶氏肺孢子菌肺炎(非HIV-PJP)患者常以发热和呼吸困难为首发症状，且可迅速发展为重症肺炎，伴严重的氧合障碍、弥漫性和进展性肺泡损伤、不可逆的呼吸衰竭，病死率高[5-6]。CMV感染亦是免疫抑制患者最常见的感染之一，可以引起眼、肺、肝、胃肠道等多个器官损害，甚至导致患者死亡[7]。有研究认为，免疫抑制患者发生PJP感染时，常常合并CMV再激活或感染[8]。当CD4+细胞低于200×106/L，常可发生PJP；而一旦CD4+细胞低于50×106/L，就可能会引起CMV感染[9]。在非HIV-PJP患者中，合并CMV感染的相关危险因素尚未完全明确，且是否为其预后不良的标志尚存在争议[10-11]。目前，国内针对非HIV-PJP患者合并CMV血症的相关研究较少，病例数也比较有限。因此，本研究主要探究同一次住院期间，非HIV-PJP患者合并CMV血症的危险因素，及其对患者结局的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料纳入中国医学科学院北京协和医院从2014年1月1日至2014年12月31日收治的101例非HIV-PJP患者。
确诊PJP的证据：新发呼吸系统症状; 影像学有新发弥漫磨玻璃影或肺泡浸润影; 痰或支气管肺泡灌洗液(BALF)六胺银染色发现PJ包囊; 以及耶氏肺孢子菌DNA(PJP-DNA)阳性。PJP患者住院期间，同时采用实时荧光聚合酶链反应(PCR)法评估所有患者血浆巨细胞病毒DNA(CMV-DNA)载量，并将CMV血症定义为血浆CMV-DNA≥500拷贝/mL。
排除标准：回顾患者诊断时不符合PJP者; HIV阳性者; 未检测血浆CMV-DNA载量者; 重要临床资料缺失者; 随访缺失者。
1.2 方法 1.2.1 资料搜集根据临床相关因素(包括病理生理学、临床经验和相关研究)，初步筛选以下变量作为调查项目，并进行回顾性资料收集。基本信息：性别、年龄、基础疾病(免疫系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、其他原因)，既往是否使用激素及免疫抑制剂；检查：生理指标、影像学检查；治疗：是否合并其他感染、是否联合使用抗感染治疗，是否合并气胸或纵隔气肿，是否进行机械通气；转归：是否入重症监护病房(ICU)、住院天数及28 d病死率。
1.2.2 分析方法根据是否合并血浆CMV-DNA≥500拷贝/mL，分为CMV血症组和非CMV血症组，分别统计两组：(1)PJP前患者的免疫抑制相关疾病和激素应用情况；(2)患者诊断PJP时的主要临床症状特点、实验室指标和影像学的变化；(3)患者复方磺胺甲噁唑片和糖皮质激素应用情况及机械通气情况；(4)患者合并其他感染、住院时间及结局。
1.3 统计学方法采用SPSS 22.0软件包进行统计学分析，计数资料以例(%)表示，两组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组间比较采用LSD-t检验，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。将单因素分析中具有统计学意义的变量进行Logistic多因素回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 纳入患者的一般情况本研究纳入的101例患者中，由于诊断存在疑问、资料不全或失访等原因，最后纳入共93例患者。其中，男性46例、女性47例，年龄(50.5±17.4)岁，范围1~81岁。结合患者症状及基础疾病，55例依据痰或BALF中发现PJ包囊(13例)或PJP-DNA阳性(53例，16例患者病历记录中曾行支气管肺泡灌洗)诊断为PJP；其余为依据影像学和β-D-1, 3葡聚糖(BDG)临床诊断为PJP。所有93例非HIV-PJP患者中，41例患者合并CMV血症，52例患者未合并CMV血症。其中，66例患者可获得淋巴细胞亚群(NK细胞、B淋巴细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞比值)结果。52例患者可获得免疫球蛋白(包括IgA、IgM、IgG)、乳酸脱氢酶(LDH)、血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)指标结果见表 1。
| 指标 | CMV血症组(n=41) | 非CMV血症组(n=52) | 统计值 | P值 |
| 女性(例，%) | 26(64.4) | 21(40.4) | χ2=4.864 | 0.027 |
| 体温≥37.3℃(例，%) | 38(92.7) | 46(88.5) | χ2=0.467 | 0.494 |
| 咳嗽(例，%) | 22(53.7) | 32(61.5) | χ2=0.585 | 0.445 |
| 呼吸困难(例，%) | 29(70.7) | 27(51.9) | χ2=3.385 | 0.066 |
| 干或湿啰音(例，%) | 24(58.5) | 30(57.7) | χ2=0.007 | 0.935 |
| 年龄(x±s) | 51.4±17.6 | 49.7±17.3 | F=0.202 | 0.654 |
| 收缩压(mmHg)a | 118 (105，136) | 116.5 (103.5，126.8) | U=926 | 0.278 |
| 舒张压(mmHg)a | 70(60，84.5) | 67(58.5，80) | U=950 | 0.369 |
| SPO2(%)a | 95(91，97) | 95(91.3，97) | U=1 006.5 | 0.643 |
| 胸部CT(例，%) | ||||
| 磨玻璃影 | 18(43.9) | 29(55.8) | χ2=0.816 | 0.366 |
| 斑片影 | 27(65.9) | 30(57.7) | χ2=0.644 | 0.422 |
| 结节 | 3(7.3) | 4(7.7) | - | 0.632 |
| 基础疾病(例，%) | ||||
| 结缔组织病 | 20(48.8) | 25(48.1) | χ2=0.005 | 0.946 |
| 肿瘤 | 4(9.8) | 8(15.4) | χ2=0.646 | 0.421 |
| 肾脏疾病 | 8(19.5) | 11(21.2) | χ2=0.038 | 0.845 |
| 其他疾病 | 5(12.2) | 8(15.4) | χ2=0.194 | 0.66 |
| 既往使用药物 | ||||
| 免疫抑制剂(例，%) | 28(68.3) | 34(65.4) | χ2=0.087 | 0.768 |
| 激素(mg/d)a | 40(30，60) | 30(22.5，50) | U=845 | 0.085 |
| 激素+免疫抑制剂(例，%) | 28(68.3) | 32(61.5) | χ2=0457 | 0.499 |
| 注：SPO2，脉搏氧饱和度；a为中位数(四分位数)；1 mmHg=0.133 kPa | ||||
CMV血症组和非CMV血症组患者在年龄、体温、咳嗽、呼吸困难、体征(血压、干或湿啰音)，胸部CT表现、基础疾病、既往使用药物等方面差异无统计学意义(P > 0.05)。而在性别(女)(64.4% vs. 40.4%)方面差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 1。
2.3 实验室资料CMV血症组和非CMV血症组患者在白细胞计数(WBC)、pH、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、动脉氧分压(PaO2)、乳酸脱氢酶(LDH)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白、淋巴细胞计数、CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞等方面差异无统计学意义(P > 0.05)。而在六胺银染色阳性(22% vs. 7.7%)、PJP-DNA阳性(68.3% vs. 48.1%)等方面差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 2。
| 指标 | CMV血症组(n=41) | 非CMV血症组(n=52) | 统计值 | P值 |
| WBC(×109/L) | 6.93 (4.17，10.61) | 6.72 (4.61，8.5) | U=950 | 0.685 |
| NEUT#(×109/L) | 6.04 (3.52，9.7) | 5.63 (3.46，7.07) | U=929.5 | 0.597 |
| pH | 7.44 (7.42，7.48) | 7.46 (7.42，7.50) | U=782.5 | 0.221 |
| PaO2(mmHg) | 68.9 (51.65，85.0) | 64.1 (53.73，81.45) | U=963.5 | 0.964 |
| PaCO2(mmHg) | 32 (28.3，37.0) | 32.9 (29.0，36.9) | U=875 | 0.827 |
| 淋巴细胞亚群(×106/L) | ||||
| 淋巴细胞 | 345 (197.75，698) | 497 (312.5，1 159) | U=407.5 | 0.080a |
| NK细胞 | 26 (10，46.5) | 32 (12.08，113.75) | U=431.5 | 0.382a |
| B细胞 | 36 (8.5，118.25) | 33.5 (13.75，86.75) | U=406.5 | 0.834a |
| CD8+细胞 | 189.5 (70.75，355.5) | 233.5 (144，38) | U=427.5 | 0.135a |
| CD4+细胞 | 99 (36.75，213.25) | 165.5 (74.75，374.5) | U=426 | 0.130a |
| CD3+细胞 | 286.5 (177，627.75) | 434.5 (239，727.75) | U=414 | 0.095a |
| CD4+细胞/CD8+细胞比值 | 0.76 (0.29，1.52) | 0.735 (0.42，1.18) | U=544 | 1a |
| 免疫球蛋白(g/L) | ||||
| IgA | 1.475 (0.88，1.94) | 1.21 (0.88，1.68) | U=280 | 0.304b |
| IgG | 6.02 (4.22，10.18) | 6.64 (4.47，9.95) | U=327 | 0.869b |
| IgM | 0.435 (0.27，0.9) | 0.535 (0.3，1.15) | U=316.5 | 0.720b |
| 炎症指标 | ||||
| CRP(mg/L) | 63.04 (17.5，170.1) | 43.985 (12.07，78.2) | U=521 | 0.210b |
| LDH(U/L) | 578.7±213.5 | 549.7±186.0 | F=0.373 | 0.544b |
| ESR(mm/h) | 66 (27.5，92.5) | 40 (23，88) | U=271 | 0.733b |
| BDG(pg/mL) | 981 (314.3，1675.57) | 671.6 (245.5，1 577.7) | U=470 | 0.525 |
| 痰或BALF(例，%) | ||||
| 六胺银染色阳性 | 9(22) | 4(7.7) | χ2=3.876 | 0.048 |
| PJP-DNA阳性 | 28(68.3) | 25(48.1) | χ2=3.822 | 0.050 |
| 注：WBC，白细胞计数；NEUT#，中性粒细胞计数；PaCO2，二氧化碳分压；PaO2，动脉氧分压；IgA，免疫球蛋白A；IgM，免疫球蛋白M；IgG，免疫球蛋白A；CRP，C反应蛋白；LDH，乳酸脱氢酶；ESR，血沉；BDG，β-D-1, 3葡聚糖；BALF，支气管肺泡灌洗液；PJP-DNA，耶氏肺孢子菌DNA；a：66例患者可获得淋巴细胞亚群(NK细胞、B淋巴细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞/CD8+细胞比值)结果；b：52例患者可获得免疫球蛋白(包括IgA、IgM、IgG)、乳酸脱氢酶(LDH)、血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)等指标结果 | ||||
所有CMV血症组患者均经过相对规范的抗病毒治疗。CMV血症组和非CMV血症组患者在合并细菌感染、真菌感染、并发气胸或纵隔气肿、无创通气、是否入ICU、住院时间等方面差异均无统计学意义(P > 0.05)。而在进行有创机械通气(56.1% vs. 21.2%)、28 d病死率(46.3% vs. 21.2%)方面差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 3。
| 指标 | CMV血症组(n=41) | 非CMV血症组(n=52) | 统计值 | P值 |
| 合并症(例，%) | ||||
| 细菌感染 | 8(19.5) | 6(11.5) | χ2=1.14 | 0.286 |
| 真菌感染 | 6(14.6) | 2(3.8) | - | 0.071 |
| 气胸或纵隔气肿 | 2(4.9) | 4(7.7) | - | 0.458 |
| 治疗方案(例，%) | ||||
| 有创机械通气 | 23(56.1) | 11(21.2) | χ2=12.069 | 0.001 |
| 无创通气 | 9(22) | 6(11.5) | χ2=1.837 | 0.175 |
| 治疗(例，%) | ||||
| 磺胺 | 33 (80.5) | 47 (90.7) | χ2=1.867 | 0.172 |
| 卡泊芬净 | 4(9.85) | 8(15.4) | χ2=0.646 | 0.421 |
| 转为二线治疗 | 1(2.4) | 4(7.7) | χ2=1.244 | 0.265 |
| 抗感染治疗(例，%) | ||||
| 抗生素治疗 | 34(82.9) | 48(92.3) | χ2=1.934 | 0.164 |
| 抗真菌治疗 | 17(41.5) | 25(48.1) | χ2=0.405 | 0.525 |
| 是否入ICU(例，%) | 20(48.8) | 21(40.4) | χ2=0.656 | 0.418 |
| 住院时间(d)a | 19(9.5, 31) | 22.5(15.25, 31.5) | U=893.5 | 0.182 |
| 28 d病死率(例，%) | 19(46.3) | 11(21.2) | χ2=6.656 | 0.010 |
| 注：ICU，重症监护病房；a为中位数(四分位数) | ||||
CMV血症组和非CMV血症组患者相比，单因素分析提示，性别、六胺银染色阳性、PJP-DNA阳性、进行有创机械通气等方面差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic分析：将P < 0.05的多个单因素(包括性别、六胺银染色阳性、PJP-DNA、有创机械通气)，同时选取呼吸困难、合并真菌感染等因素进行Logistic回归分析，结果显示PJP合并CMV血症的独立危险因素分别为女性(OR=4.222，95%CI：1.453~12.271，P=0.008)、合并真菌感染(OR=10.113，95%CI：1.38~74.102，P=0.023)、进行有创机械通气(OR=4.62，95%CI：1.478~14.444，P=0.008)，见表 4。
| 因素 | 回归系数 | S.E. | Wald值 | P值 | OR | 95% CI |
| 女性 | 1.440 | 0.544 | 7.001 | 0.008 | 4.222 | 1.453~12.271 |
| 呼吸困难 | 0.921 | 0.560 | 2.704 | 1.000 | 2.512 | 0.838~7.534 |
| 机械通气 | 1.530 | 0.582 | 6.926 | 0.008 | 4.620 | 1.478~14.444 |
| 六胺银染色阳性 | 1.023 | 0.771 | 1.763 | 0.184 | 2.781 | 0.614~12.593 |
| PJP-DNA阳性 | 0.575 | 0.571 | 1.013 | 0.314 | 1.777 | 0.580~5.444 |
| 合并真菌感染 | 2.314 | 1.016 | 5.185 | 0.023 | 10.113 | 1.380~74.102 |
| 注：PJP-DNA，耶氏肺孢子菌DNA | ||||||
纳入本研究的93例非HIV-PJP患者中，同一次住院期间合并CMV血症的发生率为44.1%。多因素分析显示，非HIV-PJP患者合并CMV血症的独立危险因素为合并真菌感染、进行有创机械通气，本研究与最近一项的研究[12]结论并不完全一致。Yu等[12]的研究中认为，联合使用激素和免疫抑制剂是其危险因素之一，本研究并未发现此现象，但发现合并真菌感染为其危险因素之一，可能提示合并CMV血症患者的免疫功能抑制更加严重。另外，基于Yu等[12]的发现，呼吸困难、氧合指数(PaO2/FiO2)≤100 mmHg是PJP合并CMV感染的危险因素，而本研究中发现进行有创机械通气是其危险因素，但似乎可以同样提示合并CMV感染时，可能与患者肺部情况更差相关。因此，当非HIV-PJP患者出现严重的低氧血症时，应注意排除合并CMV感染的可能性。
本研究显示，女性是PJP合并CMV血症的危险因素之一。Bate等[13]发现，在免疫功能正常的人群中，女性是CMV感染的独立危险因素，其原因可能与CMV本身的传播方式有关。CMV主要经过哺乳、亲密接触等传播；另外，育龄期妇女怀孕期间仍有感染CMV的风险，因此可能会导致女性更易感染CMV。
本研究未发现淋巴细胞计数或CD4+细胞计数是PJP合并CMV血症患者的危险因素。但有研究认为CD4+细胞低于50×106/L时更易发生CMV感染[9]，因此，在临床实践中仍应该关注患者细胞免疫功能对并发CMV感染的影响。当CMV感染累及肺部时，可能导致CMV肺炎(CMVP)。在影像学(高分辨CT)方面，典型PJP表现为伴有马赛克征的广泛磨玻璃影，而CMVP则常表现为伴有或不伴树芽征的结节影、晕征等[14]。有研究显示，在非HIV-PJP患者中，肺部高分辨CT存在中心小结节与合并CMVP显著相关[12]。但是，本研究中并未发现PJP合并CMV血症者与非CMV血症者在肺部影像学方面(包括磨玻璃影、斑片影、结节)存在明显差异，可能与本研究纳入的主要为CMV血症患者，并非完全为CMVP患者相关。
本研究发现，非HIV-PJP患者合并CMV血症者28 d死亡风险明显增高。但目前，针对PJP患者合并CMV感染预后的临床研究并未得到一致的结论。在HIV-PJP患者中，Jacobson等[15]在广泛使用皮质类固醇治疗HIV患者中度至重度PJP之前进行了这些研究，发现伴随的CMV感染与PJP患者的预后无关。而Stover等[16]、Hayner等[17]和Jensen等[18]的研究均认为CMV和PJP联合感染预后较差。有研究认为，PJP合并CMV感染的预后更差，可能与病毒感染对呼吸暴发的抑制作用有关[19]。在非HIV-PJP患者中，有研究并未发现合并CMV感染与PJP患者的预后独立相关[11, 20-21]。但是，非HIV-PJP患者合并CMV感染时，经过特异性治疗后可能会产生相对有利的结局[21]。有研究建议，BALF中检测出高载量的CMV-DNA时，应及时启动抗病毒治疗[12, 22]。另外，在免疫抑制患者中，应警惕PJP和CMV的发生，必要时加用PJP预防的药物可能对患者预后获益[23]。
本研究具有一定的局限性。首先本研究为回顾性研究，部分病历资料不完整，并未对CMV感染是否累及具体器官及血浆CMV-DNA拷贝数进行具体分析，但是这些因素并不会影响本研究的结果。其次，本研究主要考虑的为PJP合并CMV血症的危险因素，虽然未将患者CMV抗原及相关抗体等检查结果纳入到本研究中，可能会低估患者CMV感染率，但考虑到CMV-DNA检测敏感性和特异性很高[7]，并不会对本研究结果造成明显影响。另外，本研究中纳入的PJP患者中，可能存在定植PJ的患者。但纳入的患者均为结合其临床症状及相关检查诊断符合PJP表现，因此PJ定植的可能性较小。
综上所述，本研究发现，同一次住院期间，在非HIV-PJP患者中，合并CMV血症者更常见于女性，且其合并真菌感染和进行有创机械通气的风险更高。但是由于本研究的限制，其结果仍需要进行更大样本的前瞻性研究进一步证实。
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