迄今为止,急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning, ACOP)仍是我国发病和死亡人数最多的急性职业中毒和生活性中毒[1-2]。ACOP可造成以中枢神经系统功能损害为主的多脏器病变。治疗后,部分恢复正常的患者,经历2~60 d的“假愈期”,再次出现认知障碍、帕金森综合征、失语、二便失禁等,即一氧化碳中毒迟发脑病(delayed neuropsychiatric sequela followed carbon monoxide poisoning, DNS)[3]。DNS患者病史长、预后差,发病机制仍不明确,因此尚无特效治疗方法。目前DNS的发病率仍较高,波动于20%~60%。高压氧(hyperbaric oxygen, HBO)是指南推荐的治疗ACOP的方法之一,但是目前国内外HBO治疗ACOP的频率、疗程无统一标准,我国指南建议[4],ACOP后尽早进行高压氧治疗以降低DNS的发病率。但各高压氧中心的治疗方案差异较大。目前为止,预防DNS的有效HBO治疗次数尚无定论[5],不同治疗方案对ACOP后DNS的干预作用也未明确。本文回顾性收集本中心ACOP的临床资料并进行分析,以探讨高压氧的治疗时机、频率、次数与DNS的关系,为临床提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料回顾性收集2015年10月至2016年10月河南科技大学第一附属医院诊治的符合ACOP及DNS诊断标准的患者。
纳入标准:有明确(carbon monoxide,CO)接触史且临床诊断ACOP或DNS的患者,ACOP的诊断标准:吸入浓度较高的一氧化碳的暴露史,随后出现了中枢神经系统损害的症状和体征,结合血中碳氧血红蛋白浓度结果、现场卫生学调查及暴露环境CO浓度等资料,并排除其他疾病。
DNS诊断标准[4]:(1)有明确ACOP病史;(2)有明确的假愈期;(3)以痴呆、精神症状、肌张力增高和震颤麻痹为主的典型临床表现;(4)影像学特征,:颅脑CT可见在半卵圆中心和侧脑室旁的脑白质密度减低;MRI可见脑水肿消失,基底节、脑室周围和半卵圆中心白质对称性长T2WI信号,可累及胼胝体、海马、皮层下U纤维、外囊及内囊,皮层海绵状改变;(5)病程长,治疗困难。排除标准:因卒中、脑外伤、心肺复苏后等引起缺血缺氧性脑病,并接受高压氧治疗的患者;其他与DNS有鉴别意义的如梗死性痴呆,皮层下动脉硬化性脑病,帕金森综合征,继发性白质脑病等疾病。
1.2 高压氧治疗方法烟台冰轮高压氧舱有限公司生产的GB/T12130-2005G高压氧舱,升压时间20 min, 升压10 min后开始HBO治疗,稳压吸氧时间70 min,中间休息时间5 min, 降压时间20 min, 累计HBO治疗100 min。HBO治疗压力:2.2 atm(1 atm=101 325 Pa)
1.3 资料收集收集患者以下临床资料,如性别,年龄,既往史(包括糖尿病、高血压、冠心病、吸烟、饮酒史等);一氧化碳接触时间、临床症状(意识障碍及持续时间、认知功能、帕金森综合征、肺部感染、尿路感染、二便失禁等)、HBO治疗方案(治疗时机、频率、次数)。
1.4 统计学方法采用SPSS 17.0软件,符合标准正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示, 采用成组t检验,计数资料采用χ2检验,采用二元Logistic回归模型校正混杂因素后,分析HBO治疗时机、频率、次数对DNS的干预作用,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果共181例ACOP和DNS患者,排除12例早期死亡或持续昏迷的患者,最后纳入169例,其中男65例,女104例,年龄(57.4±20.8)岁,患者完全恢复为治愈组130例,39例患者发展为DNS,本研究中发展为DNS的患者“假愈期”最短为3 d,最长时间60 d,(23.4±12.5) d。
2.1 DNS组与治愈组一般资料比较DNS组的平均年龄显著大于治愈组,差异有统计学意义(P=0.014),DNS组中年龄≥55岁、有吸烟史的患者比率明显高于治愈组,差异有统计学意义(P < 0.05)。两组间饮酒、糖尿病、高血压、高脂血症的比率差异无统计学意义(P > 0.05)。
2.2 两组患者临床症状分析DNS组的CO触时间显著长于治愈组(P < 0.01), ACOP伴昏迷,治疗后意识恢复,但有认知障碍的患者更易出现DNS(P=0.017),DNS组的昏迷持续时间比治愈组长,但差异无统计学意义(P=0.052),意识障碍、二便失禁的比率在两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。
2.3 DNS组与治愈组之间HBO治疗方案比较单因素分析显示,24 h内给予HBO治疗使DNS的风险明显降低(OR=0.14,P < 0.05);24 h内增加HBO治疗次数(2次/d)可显著降低DNS风险(OR=0.29,P=0.011);2次/d的HBO治疗,但未在24 h内启动,并不能降低DNS的风险(OR=0.06,P > 0.05)。治愈组中连续HBO治疗 > 6 d的患者比率高于DNS组,差异有统计学意义(OR=0.44,P=0.024);治愈组HBO治疗的总次数显著多于DNS组(P < 0.01)。
2.4 校正混杂因素后DNS组与治愈组之间HBO治疗方案差异比较校正单因素分析有统计学意义的变量及昏迷持续时间后发现:24 h内给予HBO治疗(OR=0.22,95%CI:0.09~0.52);24 h内给予2次/d的HBO治疗(OR=0.30,95%CI:0.10~0.87);早期连续治疗 > 6 d(OR=0.27,95%CI:0.12~0.64),可降低DNS的风险。
3 讨论本研究发现,ACOP后24 h内给予HBO治疗可降低DNS的风险。既往研究也发现,ACOP后启动HBO治疗时间非常重要,HBO可促进碳氧血红蛋白(carboxy hemoglobin,COHb)的解离,从而提高动脉血氧分压,改善脑缺氧。若ACOP患者动脉血中CO浓度降低50%,吸入新鲜空气需4 h,吸入纯氧需30~40 min,吸入3个大气压的纯氧可缩至20 min。因此HBO可迅速提高ACOP患者的动脉血氧浓度,得到国内外指南的一致推荐。但临床发现患者的临床症状与COHb的水平缺乏相关性[6],那么增加HBO治疗的频率是否有益?Weaver等[7]学者进行了一项RCT研究, 已ACOP患者为研究对象,与常压氧治疗相比,给予3次/d HBO治疗,使认知后遗症的发生率明显下降;笔者发现,24 h内增加HBO治疗频率,即2次/d可降低DNS的风险。文献报道,CO可促进血小板释放一氧化氮(nitric oxide,NO),并活化一氧化氮合酶促进NO的产生,这种内源性的NO可导致组织血压降低,因此CO中毒后对脑组织的损害通常由于缺氧合并低灌注[6],可引起CO中毒后缺血性卒中[8]。而HBO治疗可促进脑血管损伤的修复,防止微血栓形成[9]。ACOP患者24 h内给予2次HBO治疗,可能与减少内源性NO生成,改善脑灌注有关。进一步开展ACOP后脑灌注的相关研究将有助于提供更多证据。
组别 | 例数 | 年龄(岁) | ≥55岁(例,%) | 男性(例,%) | 吸烟(例,%) | 饮酒(例,%) | 糖尿病(例,%) | 高血压(例,%) | 高脂血症(例,%) |
DNS组 | 39 | 63.2±14.2 | 32(82.1) | 12(46.2) | 9(23.1) | 3(7.7) | 5(12.8) | 15(38.5) | 1(2.6) |
治愈组 | 130 | 55.7±22.2 | 79(60.8) | 47(36.2) | 14(10.8) | 3(2.3) | 19(14.6) | 45(34.6) | 16(12.3) |
OR/t值 | -2.51 | 2.95 | 0.66 | 2.40 | 3.53 | 0.86 | 1.18 | 0.19 | |
P值 | 0.014 | 0.014 | 0.260 | 0.049 | 0.271 | 0.778 | 0.660 | 0.076 |
组别 | 例数 | CO接触时间(h) | 意识障碍(例,%) | 昏迷持续时间(h) | 昏迷后清醒遗留认知障碍(例,%) | 二便失禁(例,%) |
DNS组 | 39 | 13.4±10.8 | 29(74.4) | 31.5±48.2 | 11(28.2) | 11(28.2) |
治愈组 | 130 | 7.3±6.9 | 108(81.1) | 15.3±28.7 | 16(12.3) | 36(27.8) |
OR/t值 | -4.15 | 0.59 | -1.99 | 2.80 | 1.03 | |
P值 | < 0.01 | 0.223 | 0.052 | 0.017 | 0.950 |
组别 | 例数 | HBO治疗(例,%) | 24 h内HBO治疗(例,%) | HBO治疗频率2次/d(例,%) | 24 h内给予2次/d HBO治疗(例,%) | 早期连续HBO治疗 > 6 d(例,%) | HBO治疗总次数(次) |
DNS组 | 39 | 19(48.7) | 13(33.3) | 11(28.2) | 5(12.8) | 19(48.7) | 11.6±14.2 |
治愈组 | 130 | 130(100) | 101(77.7) | 50(38.5) | 44(33.8) | 89(68.5) | 25.9±33.7 |
OR/t值 | 0.19 | 0.14 | 0.06 | 0.29 | 0.44 | 3.84 | |
P值 | < 0.01 | < 0.01 | 0.242 | 0.011 | 0.024 | < 0.01 |
CO中毒后,CO可作为一种气体递质,干扰脂质氧化代谢,通过多种形式促进活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生,引起脂质过氧化[10]及线粒体损伤[11],也可激活自身免疫反应,进而引起组织损伤。活化T淋巴细胞所需时间与“假愈期”相符[12]。即“假愈期”与神经免疫反应有关,而HBO治疗可加速神经纤维髓鞘生成、提高机体抗氧化能力[14-15],抑制神经细胞凋亡[16]。ACOP患者早期合理的HBO治疗次数是多少?目前尚无定论。本组患者ACOP后的“假愈期”平均23 d,最短3 d,长至60 d,中位数20 d。文献报道的“假愈期”波动于2~60 d之间[4]。目前尚无有效方法进行个体化预测“假愈期”, 影响“假愈期”的相关因素研究较少,可能与糖尿病、高血压、高脂血、吸烟等因素有关,ACOP后即使给予HBO治疗,仍有10%~20%的患者发展为DNS[17],本研究中患者达12.7%。ACOP后HBO治疗次数与“假愈期”是否与有关,尚需开展进一步临床研究。临床中也发现,CO中毒具有个体易感性,即假愈期、临床症状及转归的个体差异。可能与CO干扰钾、钠离子通道的功能,而这些离子通道的基因及表观遗传学不同有关[18]。虽然动物实验未发现连续多次HBO治疗与单次HBO治疗的差异[5],但是本研究发现,早期连续HBO治疗 > 6 d,可降低DNS的风险。
ACOP进展为DNS的机制尚不明确,但缺血缺氧是始动因素。有学者认为合并肺部/泌尿系统感染、脑力劳动可能增加脑耗氧量,从而成为影响DNS的危险因素[19]。本组患者中年龄≥55岁、吸烟、CO接触时间与DNS有关;未发现二便失禁、意识障碍、昏迷持续时间与DNS有关。文献报道,老年、昏迷(GCS)评分低、贫血、脑血管病史、昏迷持续时间等是ACOP后DNS的危险因素[6-7]。不同研究结果的差异,可能与患者来源、治疗方案等不同有关。虽然本院是本地区HBO治疗中心,但仍存在样本量较小,且患者的ACOP全部由于生活性中毒,无职业暴露中毒。ACOP导致的昏迷持续时间不仅与CO接触时间,还与CO浓度有关[19]。本HBO治疗中心每周工作6 d,每周日休息,与其他研究中的方案可能存在差异。
Buckley等[20]报道,HBO治疗可导致气压伤、肺损伤、癫痫发作等,任何压力的氧疗都存在增加氧自由基的风险。目前ACOP后HBO治疗的总次数和疗程无定论,长期HBO治疗是否会出现与氧自由基过度增加相关的癌变、心脏病和脑卒中的风险?本研究发现ACOP后24 h内给予2次/d的HBO治疗,早期连续治疗 > 6 d可降低DNS的风险;但是未在24 h内开始治疗,即使2次/d的频率,并不能降低DNS的风险。因此若ACOP后未在发病当天接受HBO治疗,后期治疗不建议增加治疗频率。
一氧化碳中毒临床治疗指南[4]建议,HBO治疗,ACOP治疗次数根据患者病情决定,但连续治疗次数不超过30次。北京朝阳医院的方案是:急性期HBO治疗10~20次,每日行HBO治疗1次[21]。本院治疗中心采取每周治疗6 d,周日休息的方案,HBO治疗方案中的间歇停顿是否合理,尚无依据。目前针对ACOP后HBO治疗的随机对照研究开展受限,下一步尚需开展设计合理的前瞻性研究,为临床提供证据。
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