中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (12): 1438-1441
重症脓毒症患者血糖控制与炎症因子变化及临床意义
柳学, 林晓军, 何楷然, 林晓, 曾文新     
510080 广州, 广东省人民医院(广东省医学科学院)急危重症医学部
摘要: 目的 探讨重症脓毒症患者血糖控制与炎症因子TNF-α、IL-6变化的关系及临床意义。方法 将103例血糖异常升高的重症脓毒症患者分为强化胰岛素治疗组(intensive insulin therapy, IIT)(n=51)及常规胰岛素治疗组(conventional insulin therapy, CIT)(n=52);再根据患者糖化血红蛋白水平分别将两个治疗组各分为应激性高血糖和糖尿病两个亚组,比较其病死率及低血糖发生率。采用酶联免疫吸附法检测患者治疗0、3、7 d后的炎症因子TNF-α、IL-6变化。结果 IIT组中,糖尿病组病死率显著高于应激性高血糖组(66.7% vs.30.8%, P < 0.05);CIT组中,应激性高血糖组病死率明显高于糖尿病组(54.1% vs.25.0%, P < 0.05)。多变量Logistic回归分析,强化胰岛素治疗在糖尿病组死亡风险更高(OR=1.221,95%CI:1.075~1.434),但在应激性高血糖组,强化胰岛素治疗降低了死亡风险(OR=0.872,95%CI:0.714~0.975)。IIT组低血糖发生率显著高于CIT组(13.7% vs.1.9%, P < 0.05)。治疗前,两组中应激性高血糖患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平均明显高于糖尿病患者(P < 0.01);治疗7 d后,两组中,应激性高血糖患者血清TNF-α、IL-6均明显下降(P < 0.01),其中IIT组下降幅度较CIT组更为明显(P < 0.05)。结论 重症脓毒症伴有应激性高血糖患者,接受强化胰岛素治疗严格控制血糖,能更有效抑制炎症因子。
关键词: 脓毒血症     应激性高血糖     2型糖尿病     强化胰岛素治疗     常规胰岛素治疗     炎症因子     糖化血红蛋白     预后    
Glycemic control and changes of inflammatory factors in severe sepsis patients and their clinical significance
Liu Xue , Lin Xiaojun , He Kairan , Lin Xiao , Zeng Wenxin     
The Emergency and Critical Care Department, Guangdong General Hospital (Guangdong Academy of Medical Science), Guangzhou 510080, China
Abstract: Objective To investigate glycemic control, changes of inflammatory factors and their clinical significance in severe sepsis patients. Methods One hundred and three severe sepsis patients with abnormal hyperglycemia were randomly divided into the two groups and receive intensive insulin therapy (IIT) and conventional insulin therapy (CIT) respectively. According to glycosylated hemoglobin level, the two groups were further divided into stress hyperglycaemia and diabetes mellitus subgroups. The mortality and incidence of hypoglycemia were compared between the groups and subgroups. Enzyme linked immunosorbent assay was used to detect TNF-α, IL-6 levels before treatment, 3 and 7 days after treatment. Results In IIT group, the mortality in diabetes mellitus subgroup was significantly higher than that in stress hyperglycaemia subgroup (66.7% vs. 30.8%, P < 0.05), while the mortality in stress hyperglycaemia subgroup significantly higher than that in diabetes mellitus subgroup (54.1% vs. 25.0%, P < 0.05) in CIT group. Multivariate Logistic regression analysis revealed IIT increased the risk for death in diabetes mellitus subgroup(OR=1.221, 95%CI:1.075-1.434), while decreased the risk for death in stress hyperglycaemia subgroup(OR=0.872, 95%CI:0.714-0.975). The incidence of hypoglycemia was significantly higher in IIT group than that in CIT group(13.7% vs. 1.9%, P < 0.05). Before treatment, the levels of TNF-α, IL-6 in stress hyperglycaemia patients were significantly higher than those in diabetes mellitus patients. After 7 day treatment, The levels of TNF-α, IL-6 decreased significantly in stress hyperglycaemia patients (P < 0.01), and decreased more significantly in IIT group than that in CIT group. Conclusion Severe sepsis patients with stress hyperglycaemia can attain better glycemia control and inhibition of inflammatory factors, and clinical benefit from IIT.
Key words: Severe sepsis     Stress hyperglycemia     Type 2 diabetes melittus     Intensive insulin therapy     Conventional insulin therapy     Inflammatory factors     Glycosylated hemoglobin     Prognosis    

脓毒症患者并发异常血糖升高有不同的原因,部分患者有明确的糖尿病病史,有的仅为单纯的应激性高血糖[1]。近年来临床研究表明[2],同样的血糖控制在不同原因高血糖重症患者有不同的临床获益,提示个体化血糖控制的重要性。脓毒症的本质,是机体促炎、抗炎反应的失控,炎症因子是促发、增强脓毒症病理生理过程的核心之一,尤其炎症因子TNF-α、IL-6参与了脓毒症的发生、发展过程,可以反应疾病的严重程度[3-4]。本研究旨在探讨个体化血糖控制的过程中,炎症因子如何相应变化。

1 资料与方法 1.1 一般资料

以广东省人民医院急诊重症监护室2015年2月至2016年9月收治的伴有血糖异常升高的脓毒症患者为研究对象。患者入组标准:(1)、诊断符合《2012国际严重脓毒症和脓毒性休克诊疗指南》的标准;(2)、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分≥15分;(3)、入院后1 h内快速随机血糖检测值≥11.1 mmol/L;(4)、ICU内住院时间>7 d;5、排除恶性肿瘤、年龄 < 18岁、孕妇、尿毒症、贫血以及自身免疫性疾病长期使用激素等患者。本研究符合伦理学标准,经医院伦理委员会批准[GDREC2014219(R1)],所有检查均获得患者家属的知情同意。

1.2 分组及观察指标

患者入组后随机分为强化胰岛素治疗(intensive insulin therapy, IIT)组和常规胰岛素治疗(conventional insulin therapy, CIT)组;1 h内检测糖化血红蛋白(HbA1c),根据患者HbA1c正常(< 6.5%)与HbA1c升高(≥6.5%)并参考有无糖尿病史分别将IIT组和CIT组各分为应激性高血糖和糖尿病两个亚组;其中IIT组的血糖控制在6.1~7.8 mmol/L,CIT组的血糖控制在7.8~10.0 mmol/L。记录患者一般情况(包括性别、年龄、糖尿病史),ICU期间低血糖发生情况以及28 d存活情况。分别抽取患者治疗0、3、7 d静脉血各10 ml,3 000 r/min离心10 min后分离血清,-80℃保存待检。酶联免疫吸附法检测患者血清标本TNF-α、IL-6;使用同一批号试剂测定,试剂盒购自美国Cell Biolabs公司。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,如方差齐多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t法,治疗前后计量资料比较采用配对t检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。用多变量Logistic回归分析死亡风险。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 基本资料

总共入组103患者,男56例,女47例,年龄(67.4±3.2)岁。原发病包括:重症肺炎40例,胃肠道穿孔6例,重症胰腺炎7例,腹腔感染13例,血流感染5例,泌尿系感染7例,感染性心内膜炎10例,创伤并感染5例,感染部位不明确10例。随机分入强化胰岛素治疗组51例,其中应激性高血糖亚组39例,糖尿病亚组12例;随机分入常规胰岛素治疗组52例,其中应激性高血糖亚组37例,糖尿病亚组15例。各组年龄、性别、APACHE Ⅱ评分构成比上差异无统计学意义,见表 1

表 1 患者一般情况比较 Table 1 Comparison of two groups in general
分组 例数 性别 HbA1c 年龄(岁) APACHE Ⅱ
正常 升高
IIT 51 29 22 39 12 66.2±1.5 21.6±1.6
CIT 52 27 25 37 15 67.9±3.1 20.3±2.2
2.2 各组治疗28 d后病死率及低血糖发生率

IIT组治疗28 d后,糖尿病亚组病死率(66.7%)明显高于应激性高血糖亚组(30.8%),差异有统计学意义(P < 0.05);CIT组治疗28天后,应激性高血糖亚组病死率(54.1%)明显高于糖尿病亚组(25.0%),差异有统计学意义(P < 0.05)。经多变量Logistic回归分析,IIT组在糖尿病组死亡风险更高,但在应激性高血糖组,强化治疗降低了死亡风险,见表 2。低血糖发生情况,IIT组低血糖发生率为(13.7%)显著高于CIT组(1.9%),差异有统计学意义(P < 0.05),但糖尿病和应激性高血糖两个亚组间低血糖发生率差异无统计学意义(P > 0.05)。

表 2 死亡的危险因素 Table 2 Risk factor for death
变量 OR 95%CI
糖尿病
    APACHE Ⅱ评分 1.948 1.208~2.633
    IIT 1.221 1.075~1.434
应激性高血糖
    APACHE Ⅱ评分 1.750 1.116~2.273
    IIT 0.872 0.714~0.975
2.3 各组患者治疗前后炎症因子水平变化

治疗前,两个治疗组中,应激性高血糖的患者血清TNF-α、IL-6水平均明显高于糖尿病患者,差异均有统计学意义(P < 0.01)。治疗7d后TNF-α比较,不论IIT或CIT,应激性高血糖的患者血清TNF-α均明显下降(P < 0.01),且IIT组TNF-α下降幅度较CIT组更为明显,差异有统计学意义(P < 0.05);而糖尿病的患者,TNF-α均无明显下降(P > 0.05),见表 3。治疗7d后IL-6比较,各亚组患者IL-6水平均明显下降(P < 0.01),应激性高血糖的患者,接受强化胰岛素治疗IL-6下降幅度比常规胰岛素治疗更为明显,差异有统计学意义(P < 0.05);而糖尿病的患者,不同治疗两组下降幅度差异无统计学意义(P > 0.05),见表 4

表 3 各组患者治疗前后TNF-α炎症因子变化(pg/mL, x±s) Table 3 Comparison of changes of TNF-α before and after treatment (pg/mL, x±s)
组别 0 d 3 d 7 d
IIT组
    应激性高血糖 41.8±8.2ab 35.4±5.9 9.2±1.1be
    糖尿病 23.4±4.6ae 22.7±3.2 20.8±1.9ed
CIT组
    应激性高血糖 43.1±6.1ab 38.8±4.7 17.3±2.8be
    糖尿病 24.4±3.5ae 25.9±1.7 21.7±2.6ed
注:a治疗前应激性高血糖患者与糖尿病患者TNF-α水平比较,P < 0.01;b应激性高血糖患者治疗后TNF-α水平比较,P < 0.01;d糖尿病患者治疗后TNF-α水平比较,P > 0.05;e应激性高血糖患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P < 0.05

表 4 各组患者治疗前后IL-6炎症因子变化(pg/mL, x±s) Table 4 Comparison of changes of IL-6 before and after treatment (pg/mL, x±s)
组别 0 d 3 d 7 d
IIT
    应激性高血糖 267.2±48.3ab 197.2±25.8 69.4±5.9bd
    糖尿病 114.5±21.9ab 89.7±14.2 42.8±4.6bf
CIT
    应激性高血糖 43.1±6.1ab 38.8±4.7 17.3±2.8bd
    糖尿病 24.4±3.5ad 25.9±1.7 21.7±2.6df
注:a治疗前应激性高血糖与糖尿病患者IL-6水平比较,P < 0.01;b不同亚组患者治疗后IL-6水平比较,P < 0.01;d应激性高血糖患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P < 0.05;f糖尿病患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P > 0.05
3 讨论

重症脓毒症患者常出现血糖异常升高,但血糖升高的原因各有不同,有的患者有明确的糖尿病史,有的仅为单纯的应激性高血糖。机体在急性疾病刺激下,神经-内分泌系统和全身炎症介质过度释放,出现以高血糖为特征的代谢紊乱,即应激性高血糖[5-6]。本研究103例伴有血糖异常升高的重症脓毒症患者中,有76例患者HbA1c正常,并否认糖尿病史,考虑为应激性高血糖,占血糖异常升高数的73.7%,另外27例患者HbA1c升高,占比26.2%,考虑与糖尿病相关。

近年来临床研究表明合并高血糖的重症患者中,应激性高血糖的患者更能从IIT中获益[7-8]。本研究中,重症脓毒症患者治疗28 d后,IIT组和CIT组病死率差异无统计学意义(P > 0.05);但是按应激性高血糖或糖尿病亚组分析,接受IIT的患者,应激性高血糖组28天后病死率低于糖尿病组(P < 0.05);接受CIT的患者,糖尿病组28天后病死率低于应激性高血糖组(P < 0.05),提示伴有血糖升高的脓毒症患者,血糖控制可区别对待,过于严格的血糖控制对糖尿病患者是无益的,而对于应激性高血糖的患者则可予相对严格的血糖控制。低血糖的发生在IIT中更为常见,尤其糖尿病的患者,对低血糖症状更为耐受且不敏感,增加了不良事件的发生,适当宽松的血糖管理对该类患者有益。

应激性高血糖的本质是炎症因子的大量释放,胰岛素治疗除了降低高血糖带来的危害之外,更重要的是抑制NF-κB、AP-1等途径进而抑制下游炎症因子[9-11],而糖尿病患者,长期的高血糖使机体处于慢性炎症状态。基础研究发现2型糖尿病大鼠对于慢性炎症状态的适应,使其对急性炎症刺激的耐受性增强,引发的高血糖与炎症因子之间的恶性循环作用不如单纯的应激性高血糖强烈[12-13]。本研究中的炎症因子TNF-α、IL-6是炎症急性期的早期敏感指标,反映炎症反应的严重程度,治疗前应激性高血糖组的患者血清TNF-α、IL-6较糖尿病组明显升高,提示应激性高血糖患者的炎症反应状态较有糖尿病史的患者更为强烈。有研究表明[1, 15],2型糖尿病大鼠或糖尿病患者外周血单核细胞在脂多糖LPS刺激后,分泌炎症因子TNF-α、IL-6及IL-β的能力较正常炎症细胞显著降低,从细胞水平上也解释了这一结果。治疗7 d后,IIT组中,应激性高血糖亚组血清TNF-α、IL-6下降显著,且较接受CIT的应激性高血糖亚组下降更为明显,说明脓毒症并发应激性高血糖,在炎症因子水平,接受IIT比CIT更为敏感;而糖尿病组,不论接受IIT还是CIT治疗,炎症因子变化差别不明显,说明脓毒症伴有糖尿病史的患者,接受IIT在炎症因子水平无更多优势,这也从病理生理的层面一定程度支持了相应的临床现象。

重症患者的血糖控制根据有无糖尿病史给予区别对待已逐渐受到重视。HbA1c作为糖尿病的诊断标准可用于重症患者入院时的排查,进而采取个体化的血糖控制方案,应激性高血糖患者可以给于相对严格的血糖控制,而伴有糖尿病史的重症患者血糖控制可适当宽松,获益更好的同时也可相应减少低血糖的发生。

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