脓毒症患者并发异常血糖升高有不同的原因,部分患者有明确的糖尿病病史,有的仅为单纯的应激性高血糖[1]。近年来临床研究表明[2],同样的血糖控制在不同原因高血糖重症患者有不同的临床获益,提示个体化血糖控制的重要性。脓毒症的本质,是机体促炎、抗炎反应的失控,炎症因子是促发、增强脓毒症病理生理过程的核心之一,尤其炎症因子TNF-α、IL-6参与了脓毒症的发生、发展过程,可以反应疾病的严重程度[3-4]。本研究旨在探讨个体化血糖控制的过程中,炎症因子如何相应变化。
1 资料与方法 1.1 一般资料以广东省人民医院急诊重症监护室2015年2月至2016年9月收治的伴有血糖异常升高的脓毒症患者为研究对象。患者入组标准:(1)、诊断符合《2012国际严重脓毒症和脓毒性休克诊疗指南》的标准;(2)、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分≥15分;(3)、入院后1 h内快速随机血糖检测值≥11.1 mmol/L;(4)、ICU内住院时间>7 d;5、排除恶性肿瘤、年龄 < 18岁、孕妇、尿毒症、贫血以及自身免疫性疾病长期使用激素等患者。本研究符合伦理学标准,经医院伦理委员会批准[GDREC2014219(R1)],所有检查均获得患者家属的知情同意。
1.2 分组及观察指标患者入组后随机分为强化胰岛素治疗(intensive insulin therapy, IIT)组和常规胰岛素治疗(conventional insulin therapy, CIT)组;1 h内检测糖化血红蛋白(HbA1c),根据患者HbA1c正常(< 6.5%)与HbA1c升高(≥6.5%)并参考有无糖尿病史分别将IIT组和CIT组各分为应激性高血糖和糖尿病两个亚组;其中IIT组的血糖控制在6.1~7.8 mmol/L,CIT组的血糖控制在7.8~10.0 mmol/L。记录患者一般情况(包括性别、年龄、糖尿病史),ICU期间低血糖发生情况以及28 d存活情况。分别抽取患者治疗0、3、7 d静脉血各10 ml,3 000 r/min离心10 min后分离血清,-80℃保存待检。酶联免疫吸附法检测患者血清标本TNF-α、IL-6;使用同一批号试剂测定,试剂盒购自美国Cell Biolabs公司。
1.3 统计学方法应用SPSS 19.0统计软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,如方差齐多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t法,治疗前后计量资料比较采用配对t检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。用多变量Logistic回归分析死亡风险。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基本资料总共入组103患者,男56例,女47例,年龄(67.4±3.2)岁。原发病包括:重症肺炎40例,胃肠道穿孔6例,重症胰腺炎7例,腹腔感染13例,血流感染5例,泌尿系感染7例,感染性心内膜炎10例,创伤并感染5例,感染部位不明确10例。随机分入强化胰岛素治疗组51例,其中应激性高血糖亚组39例,糖尿病亚组12例;随机分入常规胰岛素治疗组52例,其中应激性高血糖亚组37例,糖尿病亚组15例。各组年龄、性别、APACHE Ⅱ评分构成比上差异无统计学意义,见表 1。
分组 | 例数 | 性别 | HbA1c | 年龄(岁) | APACHE Ⅱ | |||
男 | 女 | 正常 | 升高 | |||||
IIT | 51 | 29 | 22 | 39 | 12 | 66.2±1.5 | 21.6±1.6 | |
CIT | 52 | 27 | 25 | 37 | 15 | 67.9±3.1 | 20.3±2.2 |
IIT组治疗28 d后,糖尿病亚组病死率(66.7%)明显高于应激性高血糖亚组(30.8%),差异有统计学意义(P < 0.05);CIT组治疗28天后,应激性高血糖亚组病死率(54.1%)明显高于糖尿病亚组(25.0%),差异有统计学意义(P < 0.05)。经多变量Logistic回归分析,IIT组在糖尿病组死亡风险更高,但在应激性高血糖组,强化治疗降低了死亡风险,见表 2。低血糖发生情况,IIT组低血糖发生率为(13.7%)显著高于CIT组(1.9%),差异有统计学意义(P < 0.05),但糖尿病和应激性高血糖两个亚组间低血糖发生率差异无统计学意义(P > 0.05)。
变量 | OR值 | 95%CI |
糖尿病 | ||
APACHE Ⅱ评分 | 1.948 | 1.208~2.633 |
IIT | 1.221 | 1.075~1.434 |
应激性高血糖 | ||
APACHE Ⅱ评分 | 1.750 | 1.116~2.273 |
IIT | 0.872 | 0.714~0.975 |
治疗前,两个治疗组中,应激性高血糖的患者血清TNF-α、IL-6水平均明显高于糖尿病患者,差异均有统计学意义(P < 0.01)。治疗7d后TNF-α比较,不论IIT或CIT,应激性高血糖的患者血清TNF-α均明显下降(P < 0.01),且IIT组TNF-α下降幅度较CIT组更为明显,差异有统计学意义(P < 0.05);而糖尿病的患者,TNF-α均无明显下降(P > 0.05),见表 3。治疗7d后IL-6比较,各亚组患者IL-6水平均明显下降(P < 0.01),应激性高血糖的患者,接受强化胰岛素治疗IL-6下降幅度比常规胰岛素治疗更为明显,差异有统计学意义(P < 0.05);而糖尿病的患者,不同治疗两组下降幅度差异无统计学意义(P > 0.05),见表 4。
组别 | 0 d | 3 d | 7 d |
IIT组 | |||
应激性高血糖 | 41.8±8.2ab | 35.4±5.9 | 9.2±1.1be |
糖尿病 | 23.4±4.6ae | 22.7±3.2 | 20.8±1.9ed |
CIT组 | |||
应激性高血糖 | 43.1±6.1ab | 38.8±4.7 | 17.3±2.8be |
糖尿病 | 24.4±3.5ae | 25.9±1.7 | 21.7±2.6ed |
注:a治疗前应激性高血糖患者与糖尿病患者TNF-α水平比较,P < 0.01;b应激性高血糖患者治疗后TNF-α水平比较,P < 0.01;d糖尿病患者治疗后TNF-α水平比较,P > 0.05;e应激性高血糖患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P < 0.05 |
组别 | 0 d | 3 d | 7 d |
IIT | |||
应激性高血糖 | 267.2±48.3ab | 197.2±25.8 | 69.4±5.9bd |
糖尿病 | 114.5±21.9ab | 89.7±14.2 | 42.8±4.6bf |
CIT | |||
应激性高血糖 | 43.1±6.1ab | 38.8±4.7 | 17.3±2.8bd |
糖尿病 | 24.4±3.5ad | 25.9±1.7 | 21.7±2.6df |
注:a治疗前应激性高血糖与糖尿病患者IL-6水平比较,P < 0.01;b不同亚组患者治疗后IL-6水平比较,P < 0.01;d应激性高血糖患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P < 0.05;f糖尿病患者强化和常规治疗后IL-6水平下降幅度比较,P > 0.05 |
重症脓毒症患者常出现血糖异常升高,但血糖升高的原因各有不同,有的患者有明确的糖尿病史,有的仅为单纯的应激性高血糖。机体在急性疾病刺激下,神经-内分泌系统和全身炎症介质过度释放,出现以高血糖为特征的代谢紊乱,即应激性高血糖[5-6]。本研究103例伴有血糖异常升高的重症脓毒症患者中,有76例患者HbA1c正常,并否认糖尿病史,考虑为应激性高血糖,占血糖异常升高数的73.7%,另外27例患者HbA1c升高,占比26.2%,考虑与糖尿病相关。
近年来临床研究表明合并高血糖的重症患者中,应激性高血糖的患者更能从IIT中获益[7-8]。本研究中,重症脓毒症患者治疗28 d后,IIT组和CIT组病死率差异无统计学意义(P > 0.05);但是按应激性高血糖或糖尿病亚组分析,接受IIT的患者,应激性高血糖组28天后病死率低于糖尿病组(P < 0.05);接受CIT的患者,糖尿病组28天后病死率低于应激性高血糖组(P < 0.05),提示伴有血糖升高的脓毒症患者,血糖控制可区别对待,过于严格的血糖控制对糖尿病患者是无益的,而对于应激性高血糖的患者则可予相对严格的血糖控制。低血糖的发生在IIT中更为常见,尤其糖尿病的患者,对低血糖症状更为耐受且不敏感,增加了不良事件的发生,适当宽松的血糖管理对该类患者有益。
应激性高血糖的本质是炎症因子的大量释放,胰岛素治疗除了降低高血糖带来的危害之外,更重要的是抑制NF-κB、AP-1等途径进而抑制下游炎症因子[9-11],而糖尿病患者,长期的高血糖使机体处于慢性炎症状态。基础研究发现2型糖尿病大鼠对于慢性炎症状态的适应,使其对急性炎症刺激的耐受性增强,引发的高血糖与炎症因子之间的恶性循环作用不如单纯的应激性高血糖强烈[12-13]。本研究中的炎症因子TNF-α、IL-6是炎症急性期的早期敏感指标,反映炎症反应的严重程度,治疗前应激性高血糖组的患者血清TNF-α、IL-6较糖尿病组明显升高,提示应激性高血糖患者的炎症反应状态较有糖尿病史的患者更为强烈。有研究表明[1, 15],2型糖尿病大鼠或糖尿病患者外周血单核细胞在脂多糖LPS刺激后,分泌炎症因子TNF-α、IL-6及IL-β的能力较正常炎症细胞显著降低,从细胞水平上也解释了这一结果。治疗7 d后,IIT组中,应激性高血糖亚组血清TNF-α、IL-6下降显著,且较接受CIT的应激性高血糖亚组下降更为明显,说明脓毒症并发应激性高血糖,在炎症因子水平,接受IIT比CIT更为敏感;而糖尿病组,不论接受IIT还是CIT治疗,炎症因子变化差别不明显,说明脓毒症伴有糖尿病史的患者,接受IIT在炎症因子水平无更多优势,这也从病理生理的层面一定程度支持了相应的临床现象。
重症患者的血糖控制根据有无糖尿病史给予区别对待已逐渐受到重视。HbA1c作为糖尿病的诊断标准可用于重症患者入院时的排查,进而采取个体化的血糖控制方案,应激性高血糖患者可以给于相对严格的血糖控制,而伴有糖尿病史的重症患者血糖控制可适当宽松,获益更好的同时也可相应减少低血糖的发生。
[1] | Krinsley J S. Glycemic control, diabetic status and mortality in a heterogeneous population of critically ill patients before and during the era of intensive glycemic management:six and one-half year experience at a university-affiliated community hospital[J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2006, 18(4): 317-325. DOI:10.1053/J.SEMTCvs.2006.12.003 |
[2] | Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al. Blood glucose concentration and out come of critical illness: the impact of diabetes[J]. Crit Care Med, 2008, 36(8): 2249-2255. DOI:10.1097/CCM.0b013e318181039a |
[3] | Westbrook AM, Wei B, Hacke K, et al. The rule of tumour necrosis factor-αand tumor necrosis factor receptor signalling in inflammation-associated systemic genotoxicity[J]. Mutagenesis, 2012, 27(1): 77-86. DOI:10.1093/mutage/ger063 |
[4] | Pallua N, Low JF, von Heimburg D. Pathopegic role of interleukin-6 in the development of sepsis.Part Ⅱ:significance of anti-interleukin-6 and anti-soluble interleukin-6 receptor-alpha antibodies in a standardized murine contact burn model[J]. Crit Care Med, 2003, 31(5): 1495-1501. DOI:10.1097/01.CCM.0000065725.80882.BD |
[5] | Graham BB, Keniston A, Gajic O, et al. Diabetes mellitus dose not adversely affect outcomes from a critical illness[J]. Crit Care Med, 2010, 38(1): 16-24. DOI:10.1097/CCM.0b013e3181b9eaa5 |
[6] | 张海燕, 李丽华, 吴彩军, 等. 危重症患者不同原因血糖升高的临床意义及预后[J]. 中华急诊医学杂志, 2011, 20(6): 654-657. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2011.06.024 |
[7] | 胡耀敏, 刘伟, 陈雅文, 等. 内科重症监护病房住院患者高血糖临床资料分析——上海仁济医院2002年至2009年资料回顾[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2010, 26(6): 448-451. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2010.06.004 |
[8] | Dandona P, Chanim H, Bandyopadhyay A, et al. Insulin suppresses emtotoxln induced oxidative, nitrosative, and inflammatory stress in humans[J]. Diabetes Care, 2010, 33(11): 2416-2423. DOI:10.2337/dc10-0929 |
[9] | 高明, 项和平, 张长乐, 等. 急性胰腺炎患者外周血α-MSH、TNF-α、PCT的动态检测及临床意义[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(4): 431-434. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.04.021 |
[10] | Nakamura M, Oda S, Sadahiro T, et al. Correlation between high blood IL-6 level, hyperglycemia, and glucose control in septic patients[J]. Crit Care, 2012, 16(2): R58. DOI:10.1186/cc11301 |
[11] | 赵永祯, 李春盛, 贾育梅. 降钙素原联合白细胞介素-6对急诊脓毒症患者的预后评估[J]. 中华急诊医学杂志, 2015, 24(2): 160-162. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.02.010 |
[12] | 韩亭亭, 苏布德格日乐, 胡耀敏. 急性炎症状态下2型糖尿病大鼠的反应能力研究[J]. 上海交通大学学报, 2012, 32(1): 9-13. DOI:10.3969/j.Issn.1674.8115.2012.12.002 |
[13] | Kilpatrick ES. International Expert Committee.International Expert Committee report on the role of the AIC assay in the diagnosis of diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(suppl 2): 1327-1334. DOI:10.2337/dc09-1231 |
[14] | Fuentes B, Castillo J, San JB, et al. The prognostic value of capillary glucose levels in acute stroke: the GLycemia in Acute Stroke(GLIAS)study[J]. Stroke, 2009, 40(2): 562-568. DOI:10.116l/STROKEAHA.108.519926 |