肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)是伊氏肺孢子菌(pneumocystis jirovecii，PJ)寄生于人肺部引起的肺炎，属于机会性感染；其进展迅速，病情凶险，常导致急性呼吸衰竭而危及生命^[1]。随着高效抗逆转录病毒治疗和常规预防PCP的广泛开展，近年来PCP在HIV感染人群中的发生率明显下降^[1-2]，但由于器官移植增加、免疫抑制治疗在肿瘤及结缔组织疾病中的广泛应用，使得PCP在HIV阴性的人群中发病率却急剧上升^[3]，一项法国回顾性研究指出从2005年到2013年，在PCP病例中，HIV阴性与HIV阳性比值从1.7上升到5.6^[4]。而且，HIV阴性PCP的病情进展更快更凶险，病死率更高，达48%~67%^[2]。甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(TMP/SMZ)、喷他脒、克林霉素-伯氨喹等传统药物显著地降低了PCP的病死率^[5]，但也存在不良反应大、敏感性下降以及反跳和复发率高^[6]等问题，导致临床应用受限。因此，寻找疗效可靠且不良反应少的新型抗PCP药物显得至关重要，特别是对于HIV阴性的PCP患者。

棘白菌素为非竞争性β(1, 3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，是新型抗真菌药^[7]，而β(1, 3)-D-葡聚糖是肺孢子菌包囊囊壁的重要成分且不存在于哺乳动物的细胞中^[8-9]，故棘白菌素有望成为安全性高的新型抗PCP药物。早在2006年就有“棘白菌素治疗PCP”的报道^[10]，此后便成为国内外研究热点。但棘白菌素治疗HIV阴性PCP患者的时机及疗效仍备受争议，一些研究认为其治疗PCP疗效肯定^[10-21], 甚至能够行挽救治疗^[10-13]，但另一些研究认为其与TMP/SMZ相比没有优势，不宜用于治疗PCP^[22-23]。另外，鉴于近年来HIV阳性PCP发病率及病死率均相对较低^{[2, 5]}，且目前文献报道的关于棘白菌素治疗PCP的病例绝大部分为HIV阴性^[10-23]，故本文通过总结国内外相关文献，仅对“棘白菌素治疗HIV阴性肺孢子菌肺炎”做一综述，探讨其疗效差异的原因和影响因素，综合评价棘白菌素在HIV阴性PCP治疗中的地位。

1 棘白菌素治疗PCP的动物研究

利用肺孢子菌感染动物模型，棘白菌素治疗PCP的疗效及相关机制得到一定的阐述^{[9, 24]}。早在1991年就有学者^[24]应用β-葡聚糖合成酶抑制剂L-671, 329[现为卡泊芬净，1 mg/(kg·d)]治疗PCP大鼠，治疗4 d肺包囊减少了99%以上，而TMP/SMZ需2~3周才能达到同样的效果。2010年Cushion等^[9]分别以单次剂量0.1~10 mg/kg(3次/周)卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净治疗PCP小鼠，观察治疗21 d的效果，结果表明，单用棘白菌素在相对较大剂量时(如卡泊芬净1 mg/kg；阿尼芬净2.5 mg/kg)能有效清除肺孢子菌包囊和滋养体，并改善PCP小鼠存活率；但不同种类的棘白菌素疗效存在差异，如米卡芬净既不能清除滋养体，也不能改善PCP小鼠存活率。

棘白菌素治疗PCP小鼠可能与以下机制相关：(1) 直接清除包囊和间接作用于滋养体。因滋养体不含β-(1, 3)-葡聚糖^[8]，理论上棘白菌素对滋养体无效，但因滋养体繁殖需包囊参与^[24]，推测棘白菌素对滋养体的效果是清除包囊所带来的间接作用^[9]。(2) 减轻免疫相关性肺损伤。与对照组比较，Linke等^[8]发现棘白菌素(阿尼芬净)治疗后的PCP小鼠在免疫重建后炎症反应及肺损伤减轻，表现为中性粒细胞、巨噬细胞、CD8⁺T细胞以及炎症因子水平(如G-CSF、TNF-α、MIP-2以及IL-6) 均明显下降, 这种作用可能与棘白菌素抑制宿主β-葡聚糖相关的剧烈炎症反应有关^[25-26]。

为了解棘白菌素联合TMP/SMZ治疗PCP是否具有协同作用，利用PCP小鼠模型，Lobo等^[27]发现小剂量卡泊芬净[0.001~0.1 mg/(kg·d)]联合小剂量TMP/SMZ(12.5 /62.5 mg/d)的疗效要优于两者单用(P＜0.05)，且TMP/SMZ联合0.05 mg/(kg·d)卡泊芬净在治疗14 d就能达到TMP/SMZ单药治疗21 d时的效果。由此可见，棘白菌素(卡泊芬净)联合TMP/SMZ治疗PCP存在协同作用，且能更快达到治疗效果，同时两者小剂量联合治疗可作为TMP/SMZ耐受性差时的替代方案。这种协同作用的机制可能如下：(1) 棘白菌素抑制β-葡聚糖合成，主要作用靶点为包囊^[9]；而TMP/SMZ通过干扰叶酸形成，进而阻断核酸及蛋白质合成，其主要靶点为滋养体^[11]。因此，两者联用可抑制肺孢子菌整个生命周期，达到更好的治疗效果。(2) 棘白菌素减轻β葡聚糖相关的炎症反应以及免疫相关肺损伤，促进PCP病情控制^[8]。(3) TMP/SMZ起效慢，需5~7 d达到临床治疗效果^[1]，且不良反应多^[5]，而棘白菌素起效则相对快^[24]，不良反应少，两者联合可快速控制病情^[27]。此外，两药联合治疗PCP理论上还能缩短疗程，甚至可能减少PCP复发，但目前尚无这样的报道，值得进一步的研究。

2 棘白菌素治疗PCP的临床疗效

根据吸入室内空气时的动脉血氧分压(PaO₂)或者肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO₂)，PCP严重程度分级如下^[28]：(1) 轻度：PaO₂﹥70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或A-aDO₂﹤35 mmHg; (2) 中度：PaO₂≤70 mmHg或A-aDO₂≥35 mmHg; (3) 重度：PaO₂﹤60 mmHg或A-aDO₂≥45 mmHg。在文献发表的棘白菌素治疗HIV阴性PCP的病例中，仅1例应用米卡芬净^[23]，未见阿尼芬净的应用报道，因此本文主要探讨卡泊芬净治疗PCP的临床应用，其治疗PCP剂量与侵袭性真菌病相同(即第1天70 mg，其后50 mg/d)^[29]。

2.1 棘白菌素单药治疗

目前，初始应用棘白菌素单药治疗PCP在临床中并不常见，常因TMP/SMZ使用后出现严重不良反应^{[13-14, 18]}，如剥脱性皮炎、中性粒细胞减少、肝肾功能损害以及巨幼红细胞贫血等，而作为替代治疗；也有部分病例因合并或误诊为侵袭性真菌病而选择棘白菌素单药治疗^{[1, 3, 23]}。因既往磺胺类药物不良反应，Hof等^[14]及Jiang等^[15]，选用卡泊芬净初始单药治疗2例基础疾病分别为韦格氏肉芽肿、弥漫性大B细胞淋巴瘤的非重度PCP的患者，均治愈；之后，2例患者虽因基础疾病均继续进行免疫抑制治疗且均未进行PCP预防，但随访2月至4年PCP均无复发。这些研究结果提示棘白菌素单药治疗轻-中度PCP疗效满意，即使处于免疫抑制状态亦无复发。但这与Cushion等^[9]的动物研究结果不一致，他们发现处于免疫抑制状态的小鼠在停止棘白菌素(阿尼芬净每周3 mg/kg)治疗后，体内包囊开始增殖且在4周后达到治疗前水平(与未治疗小鼠相当)，进而推测单用卡泊芬净不大可能有效根治持续处于免疫抑制状态的PCP小鼠。动物研究中肺孢子菌增殖的原因可能与免疫功能抑制、不同棘白菌素抗PCP活性不同以及棘白菌素剂量太小有关，目前国内外无类似研究，因此关于棘白菌素单药治疗轻-中度PCP是否容易复发还有待进一步研究。

对于重度PCP，棘白菌素单药治疗疗效又如何？有学者^{[13, 20, 23]}报道了4例需机械通气的HIV阴性重度PCP患者，其中2例因磺胺类药物过敏、另外2例因合并/疑诊侵袭性真菌病而选用卡泊芬净单药治疗，3~9 d后病情均恶化；之后，其中2例联合克林霉素、1例联合TMP/SMZ均治疗成功，而另1例联合喷他脒则无效、死亡。但也有卡泊芬净单药治疗重度PCP成功的报道，曲丹等^[18]报道了3例HIV阴性重度PCP病例，其中2例因既往TMP/SMZ严重过敏、另1例因治疗3 d后出现急性肾损伤而改为卡泊芬净单药治疗，疗程16~32 d，均痊愈出院。由此可见，对于重度PCP，尽管有棘白菌素单药治疗成功的病例^[18]，但是一旦存在严重低氧血症并需进行机械通气时，其治疗效果较差^{[13, 20, 23]}，建议联合其他抗PCP药物治疗。

2.2 联合治疗

棘白菌素联合其他药物治疗PCP分为初始联合治疗和挽救联合治疗。初始联合治疗指起始即选择棘白菌素联合其他药物治疗PCP，而挽救联合是在初始治疗失败时(即治疗5 d临床症状恶化或治疗7 d以上无改善)^[28]，才联合棘白菌素治疗。

2.2.1 初始联合治疗

棘白菌素初始联合治疗绝大多数应用于HIV阴性的重度PCP病例^{[13, 15-17, 19, 21]}，这可能是因为此类患者相比于HIV阳性PCP患者进展迅速、病死率高^[1-2]，临床医生希望通过初始联合治疗改善预后。目前初始联合治疗常见方案为棘白菌素联合TMP/SMZ。有学者应用卡泊芬净联合TMP/SMZ成功治疗3例成年重度PCP患者^{[13, 15, 17]}，其中2例为器官移植术后，疗程14 d；另外1例为血栓性血小板减少性紫癜，均痊愈出院(疗程不详)。赵铁梅等^[19]回顾15例重度HIV阴性PCP病例，初始即为卡泊芬净联合TMP/SMZ，11例治疗成功，仅4例死亡(病死率仅为26.7%)，其病死率显著低于TMP/SMZ初始单药治疗方案[病死率为66.7%(12/18)]^[30]。这些研究提示，卡泊芬净联合TMP/SMZ初始治疗的疗效要优于TMP/SMZ单药治疗，鉴于目前HIV阴性PCP患者的高病死率^[1-2]，卡泊芬净联合TMP/SMZ可能是其理想的初始治疗方案。

当部分患者对TMP/SMZ不良反应难以耐受，而伯氨喹及喷他脒等二线药物不良反应也较多且国内经常无法获得时^[11]，克林霉素联合卡泊芬净便成为国内治疗PCP的主要备选方案。有学者报道1例HIV阴性重度PCP患者^[21]，在确诊PCP前经验性选择卡泊芬净联合克林霉素治疗，治疗18 d后痊愈出院。另有学者报道一例初始TMP/SMZ治疗的HIV阴性重度PCP患者，7 d后因出现过敏而改用卡泊芬净联合克林霉素，成功治愈，疗程21 d^[16]。另外，周庆涛等^[20]曾报道两例卡泊芬净治疗无效、联合克林霉素后治疗成功的PCP病例。因此，当患者对TMP/SMZ不良反应难以耐受时，卡泊芬净联合克林霉素可能也是较有潜力的PCP治疗方案，但以上均为个案报道，有待于进一步的队列研究。

2.2.2 挽救联合治疗

TMP/SMZ作为一线治疗广泛应用，因此最常见的挽救联合治疗方案是棘白菌素联合TMP/SMZ。复习文献发现棘白菌素联合挽救治疗主要见于合并器官移植术后或血液系统恶性肿瘤的HIV阴性重度PCP患者^{[10-11, 13.15, 22-23]}。在报道的7例器官移植术后合并重度PCP病例中^{[13, 15, 22]}，5例在TMP/SMZ治疗5~9 d病情无效甚至恶化后联用卡泊芬净，其中3例治疗成功(其中1例最终因气胸死亡)，2例治疗无效(其中1例死亡，1例改为克林霉素-伯氨喹后治愈)；另外2例在TMP/SMZ联合挽救治疗(分别为联合克林霉素、克林霉素-伯氨喹)6~18 d无效后，改为卡泊芬净联合TMP/SMZ挽救治疗，其中1例治愈，1例治疗无效而死亡。而在报道的3例血液系统恶性肿瘤合并重度PCP病例中^{[10, 11, 23]}，其中2例在一线治疗11 d无效时，应用卡泊芬净联合TMP/SMZ挽救治疗，均治愈；另外1例应用米卡芬净联合TMP/SMZ挽救治疗，治疗43 d无效后死亡。另Kim等^[22]应用卡泊芬净联合TMP/SMZ挽救治疗6月龄严重联合免疫缺陷合并重度PCP的患儿，治疗52 d死亡。与治疗成功病例相比，以上治疗失败病例可能与以下因素相关：(1) 应用卡泊芬净进行挽救治疗不及时。其中1例患者在TMP/SMZ联合克林霉素-伯氨喹治疗18 d无效后才联用卡泊芬净^[22]，而成功病例在一线治疗6~9 d后即进行挽救治疗^{[13, 15]}。(2) 免疫功能低下。其中1例为肝移植术后、急性排斥反应，高强度免疫抑制治疗83 d时继发PCP；另外一例合并严重联合免疫缺陷病^[22]，这些提示预先存在的严重免疫抑制状态可能导致治疗不理想。(3) 合并感染而未及时治疗^[22]。(4) 与使用米卡芬净相关^[23]。该例患者米卡芬净联合挽救治疗43 d但尚未成功，尸检提示广泛的肺孢子菌支气管肺炎。这与Cushing等^[9]的动物实验结果相一致，即与卡泊芬净相比，无论大、小剂量米卡芬净均不能有效清除滋养体，也不能改善PCP小鼠存活率。综合以上病例^{[10-11, 13, 15, 22-23]}，可知尽管棘白菌素联合挽救治疗HIV阴性重度PCP成功率仅为54.5%(6/11)，但是其成功率明显高于应用克林霉素-伯氨喹或者喷他脒作为联合挽救治疗的策略[成功率为30.0%(3/10)]^[31]。由此可见，棘白菌素联合TMP/SMZ可能是HIV阴性PCP患者一线治疗失败时较理想的挽救治疗方案。

3 结语

目前关于棘白菌素治疗PCP的临床研究绝大部分为病例或系列病例报道，少数为回顾性分析，目前的证据级别不高。在前瞻性队列研究/多中心随机对照研究结果之前，临床医师如何提高TMP/SMZ治疗不耐受或失败的HIV阴性PCP(甚至重度PCP)患者的治愈率/成功率？通过本综述，笔者发现在TMP/SMZ作为一线治疗不能耐受或有严重并发症时，对于轻-中度HIV阴性PCP患者，可以考虑给予棘白菌素单药做为替代治疗，但是对于重度HIV阴性PCP患者，尤其是在伴有严重低氧血症需机械通气或严重免疫抑制状态时，疗效偏差，建议联合其他抗PCP药物治疗；当TMP/SMZ作为一线治疗失败时，棘白菌素联合TMP/SMZ可能是较为理想的挽救治疗方案。

如前所述，棘白菌素与TMP/SMZ在抗PCP的作用机制、起效时间、药物安全性方面均起到协同和互补作用，鉴于目前HIV阴性重度PCP的高病死率^[2]，初始即棘白菌素联合TMP/SMZ可能是当前有望改善预后的治疗策略之一。