中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (10): 1172-1179
 Abstract              PDF               Figures               Tables
引用本文 0
张东梅, 吕菁君, 魏捷, 叶璐, 谢吐秀. 138例不同首发症状的多发性骨髓瘤临床回顾性分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(10): 1172-1179.
Zhang Dongmei, LV Jingjun, Wei Jie, Ye Lu, Xie Tuxiu. Clinical retrospective analysis of 138 cases of multiple myeloma[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(10): 1172-1179.
138例不同首发症状的多发性骨髓瘤临床回顾性分析
张东梅, 吕菁君, 魏捷, 叶璐, 谢吐秀     
430060 武汉, 武汉大学人民医院急诊科
收稿日期: 2017-05-19
基金项目: 国家自然科学基金（81372020）
摘要: 目的 分析多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）与非MM患者以相同症状首次就诊时常规实验室检查指标的显著性差异。方法 回顾性分析2013年2月至2016年12月武汉大学人民医院确诊138例MM患者的临床特征。以肾功能不全（血肌酐≥177 mmol/L）、感染、骨痛，贫血四大首发症状分组，分别设立对照组（首发临床症状相同的非MM患者），采用SPSS 22.0及Medcalce 15.10软件分析MM与非MM患者常规实验室检查指标的差异和诊断阈值。结果 ① 首次就诊时血肌酐≥177 mmol/L，原因不明的肾功能不全患者出现血Ca2+>2.39 mmol/L+ALB≤30.31 g/L+Hb≤84g/L，建议排查MM。② 常规治疗效果不佳，原因不明的感染患者出现IgM < 0.42g/L+ALB≤32.7 g/L；ESR> 82 mm/h；Hb < 100 g/L三项之二，建议排查MM。③ 首发症状为骨关节疼痛合并骨质损害的男性患者存在尿蛋白及潜血阳性，并出现Ca2+>2.39 mol/L+ALB < 37.5/L+Hb < 104/L+TT>19.8 s时建议排查MM。④ 男性患者，难以纠正，原因不明的贫血，Hb≤90 g/L出现IgM < 0.51 g/L+ALB < 34.1 g/L+GLB>46.4 g/L时建议排查MM。结论 在肾功能不全、感染、骨痛、贫血的基础上，常规实验室检查提示高血钙、低IgM、低白蛋白、高球蛋白时，建议骨髓穿刺活检排查MM。早期确诊，减少误诊以及漏诊是提高多发性骨髓瘤患者生存质量以及生存时间的关键。
关键词: 多发性骨髓瘤     首诊     误诊     脓毒症     肾功能障碍     贫血     骨痛    
Clinical retrospective analysis of 138 cases of multiple myeloma
Zhang Dongmei , LV Jingjun , Wei Jie , Ye Lu , Xie Tuxiu     
Department of Emergency Medicine, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China
Abstract: Objective To analysis of multiple myeloma (MM) and non-MM patients with the same clinical manifestations but significant differences in laboratory findings atthe first visit to the Emergency Medicine Department suggesting that patient should be rule out the possibilities of suffering from MM by the attending physicians engaging in a specialty other than hematology as soon as possible to avoid misdiagnosis of MM. Methods Retrospective analysis of clinical features of MM cases from February 2013 to December 2016. Patients with renal dysfunction (serum creatinine ≥ 177 mmol/L), infection, bone pain and anemia were divided into four groups. The non-MM patients with the same clinical symptoms were enrolled as control group. SPSS22.0 and Medcalce 15.10 software were used for analyzing the distinct difference and diagnostic validity of routine laboratory tests inpatients with MM and non-MM. Results ① The patients with serum creatinine ≥ 177 mmol/L, and unexplained renal insufficiency with blood Ca2+>2.39mmol/L, ALB ≤ 30.31 g/L and Hb ≤ 84 g/L should be investigated the possibility of MM. ② The patient with poor response to the conventional treatment and unexplained infection withIgM < 0.42 g/L and ALB ≤ 32.7 g/L or ESR>82 mm/h and Hb < 100 g/L should be investigated the possibility of MM. ③ The male patients with the first symptom in bone and joint pain associated with bone damage with urinary protein and blood, and the emergence of Ca2+>2.39 mmol/L, ALB < 37.5 g/L, Hb < 104 g/L and TT>19.8 s were suggested to detect MM. ④ The poor respose to conventional treatment, unexplained anemia (Hb ≤ 90 g/L), IgM < 0.51 g/L, ALB < 34.1 g/L and GLB>46.4 g/L suggested to detect MM. Conclusions On the basis of symptoms such as renal insufficiency, infection, bone pain, anemia, routine blood laboratory findings of high calcium, low IgM, low albumin, and high globulin, it was recommended that bone marrow biopsy be made to detect MM.
Key words: Multiple myeloma     First diagnosis     Misdiagnosed     Sepsis     Renal dysfunc-tion     Anemia     Bone pain    

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，典型特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成[1]，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。MM起病时常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白生成受抑，因此容易出现各种细菌、真菌感染。

由于MM累及多系统，起病时血液系统症状不典型，血液系统外的症状多样化，导致在首诊过程中很容易误诊及漏诊[2]。早期诊断及规范治疗是提高MM患者的生存质量及生存时间的关键。本研究以MM最常见的四大首发临床症状[3-4]（肾功能损害、不明原因的感染、贫血、骨质病变）为基础，分析同一首发症状的MM与非MM患者常规实验室检查指标的差异和诊断阈值，提示非血液科医生尽早排查MM，减少MM的误诊与漏诊。

1 资料与方法 1.1 入选标准

武汉大学人民医院2013年2月至2016年12月首次确诊MM患者138例，女性54例，男性84例，年龄(61.67±11.10) 岁。符合《内科学》MM诊断标准暨国际卫生组织诊断MM的标准（2001年）。

诊断MM主要指标为：① 骨髓中浆细胞>30%；② 活组织检查证实为MM；③ 血清中有M蛋白：IgG>35 g/L，IgA>20 g/L或尿中本-周蛋白>1 g/24 h。次要指标为：① 骨髓中浆细胞10%~30%；② 血清中有M蛋白，但未达上述标准；③ 出现溶骨性病变；④ 其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%：IgG < 600 g/L，IgA < 100 g/L，IgM < 50 g/L。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标，或者至少包括次要指标① 和② 的三条次要指标。患者应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

或者符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于症状性MM诊断标准（2003年）：① 血或尿中存在M-蛋白；② 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤；③ 相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括高钙血症、肾损害、贫血或骨损害）[4-5]。

1.2 研究分组

以肾功能不全，感染，骨痛，贫血四大首发症状分组：（1）首次就诊时不明原因血肌酐≥177 mmol/L为肾功能不全组[5-6]；（2）首次就诊时不明原因发热，体温≥38.0 ℃，PCT≥0.5 ng/ml，为感染组；（3）首次就诊时不明原因骨关节疼痛合并骨质损害为骨痛组；（4）首次就诊时不明原因中重度贫血，Hb≤90 g/L为贫血组。

1.3 一般临床资料：

138例在我院首次确诊多发性骨髓瘤患者中，有部分肾功能不全患者首次就诊时已经合并其他症状。其中肾功能不全合并发热12例，肾功能不全合并骨关节疼痛13例，肾功能不全合并贫血27例。12例肾功能不全合并发热的MM患者，既入组肾功能不全MM组，又入组感染MM组；以此类推。

分别设立对照组，为首发临床症状相同，平均年龄近似的非多发性骨髓瘤患者（为其他原因引起的肾功能不全、感染、骨痛、贫血）。入组非多发性骨髓瘤患者189例，其中女性99例, 男性90例。

（1）第一组首发症状为肾功能不全：MM组女性13例，男23例，年龄(63.14±10.73) 岁；非MM组女性9例，男性27例，年龄(65.72±11.85) 岁。

（2）第二组首发症状为感染：MM组女性17例，男性37例，年龄(61.28±11.50) 岁；非MM组女性24例，男性30例，年龄(62.5±8.95) 岁。

（3）第三组首发症状为骨痛：MM组女性25例，男44例，年龄(59.84±11.56) 岁；非MM组女性56例，男性12例，年龄(68.76±11.62) 岁。

（4）第四组首发症状为贫血：MM组女性8例，男性23例，年龄(58.94±12.10) 岁；非MM组女性10例，男性21例，年龄(63.68±10.64) 岁。

排除标准：（1）MM以外的其他浆细胞病；（2）反应性浆细胞增多症；（3）引起骨痛和骨质破坏的其他疾病。

1.4 实验室检查指标

收集患者的一般资料（性别、年龄、首发症状）记录患者首次入院后血常规:白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）；尿常规：蛋白尿（PRO）、血尿（BLOOD）；生化：白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、钙（Ca）、乳酸脱氢酶（LDH）；体液免疫: IgG、IgM、IgE、IgA，尿本周蛋白（BJP），肿瘤标志物:糖链抗原125（CA125）、糖链抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、铁蛋白（FER）、人附睾蛋白4（HE4）、糖链抗原72-4（CA72-4）、细胞角蛋白片段19（CYFRA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）；凝血功能：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-Dimer）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0及Medcalce 15.10软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示；偏态分布的数据采用中位数（M）和四分位数[M（P25, P75）]描述离散程度。各项指标阈值的选取采用Medcalce 15.10软件中的ROC曲线；依据ROC曲线面积AUC≥0.9为高水平诊断，AUC为0.7~0.9时为中水平诊断，AUC为0.5~0.7时为低水平。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 以肾功能不全分组

以肾功能不全为首发症状的MM组与非MM组，两组的一般资料和实验室指标比较：（1）两组的Hb、ALB、GLB、Ca、UA、FER、FIB、IgG、IgM、IgA差异均有统计学意义；结合表 1可知：Hb、ALB、FIB、IgG、IgM、IgA MM组低于非MM组（P< 0.05）；GLB、Ca、UA、FER MM组高于非MM组（P<0.05）见表 1。（2）ROC分析: ALB、Ca、FIB、GLB、Hb、UA对诊断以肾功能不全为首发症状的MM具有高度特异性和灵敏性。(3) 根据表 2，ROC曲线AUC面积，提示首次就诊时血肌酐≥177 mmol/L, 原因不明的肾功能不全患者出现血Ca2+>2.39 mmol/L+ALB≤30.31 g/L+Hb≤84 g/L，建议排查MM。

表 1 以肾功能不全为首发症状的MM组与非MM组一般资料及实验室指标的比较 Table 1 Comparison of general information and laboratory results between MM group and non-MM group with renal insufficiency as the first symptom
指标 非MM组 MM组 P值
性别（例，%）
男 27（37.5） 23（31.9）
女 9（12.5） 13（18.1） 0.313
年龄(岁, x±s) 65.72±11.85 63.14±10.73 0.336
Hb(g/L, x±s) 111.11±27.50 70.12±21.78 0.000
PLT(109个/L, x±s) 190.81±98.76 172.56±76.59 0.384
ALB(g/L, x±s) 35.10±6.18 31.65±7.67 0.039
GLB(g/L, x±s) 29.68±5.36 51.75±35.09 0.001
UA(mmol/L, x±s) 492.78±194.94 662.55±227.99 0.001
Ca(mmol/L, x±s) 2.18±0.24 3.17±0.72 0.000
IgG(g/L, M[(P25, P75)] 12(9.7, 15.65) 5.68(3.76, 41.3) 0.022
IgM(g/L, M[(P25, P75)] 1.22(0.67, 1.54) 0.19(0.11, 0.31) 0.001
IgA(g/L, M[(P25, P75)] 2.76(2.01, 3.99) 0.42(0.19, 1.01) 0.001
IgE(g/L, M[(P25, P75)] 45.1(25.9, 185) 64.05(28.72, 191.25) 0.744
ESR(mm/h, x±s) 50.88±38.40 84.91±39.40 0.078
TT(S, x±s) 17.77±1.34 19.65±4.57 0.027
FIB(g/L, x±s) 3.93±1.26 3.25±0.97 0.018
FER(ng, x±s) 447.93±280.97 1 033.00±380.14 0.009
表选项

表 2 以肾功能不全为首发症状的MM组实验室检查指标的诊断阈值 Table 2 Diagnostic threshold of laboratory test of MM group with renal insufficiency as the first symptom
指标 AUC面积 Youden指数 95%CI 最佳阈值 P值
ALB 0.641 0.27 7 0.519~0.751 ≤30.31 0.034
Ca 0.936 0.802 4 0.852~0.980 >2.39 <0.001
FIB 0.656 0.345 6 0.529~0.769 ≤4.45 0.023
Hb 0.888 0.611 1 0.791~0.950 ≤84 <0.001
UA 0.755 0.500 0 0.639~0.849 >532 <0.001
表选项
2.2 以感染分组

以感染为首发症状的MM组与非MM组，两组的一般资料和实验室指标比较：（1）两组Hb、PLT、ALB、GLB、UREA、Cr、Ca、LDH、IgG、IgM、IgA、ESR、CA72-4差异均有统计学意义；结合表 3可知，MM组Hb、PLT、ALB、LDH、IgM低于非MM组（P < 0.05）；MM组GLB、UREA、Cr、Ca、UA、IgG、IgA、ESR、CA72-4高于非MM组（P < 0.05）。（2）ROC分析：Hb、PLT、ALB、UREA、Cr、Ca、IgM、ESR对诊断以感染为首发症状的MM具有高度特异性和灵敏性；根据ROC曲线AUC面积（表 4）提示对于常规治疗效果不佳的感染患者出现IgM < 0.42 g/L + ALB≤32.7 g/L；ESR>82 mm/h；Hb < 100 g/L三项之二，建议排查MM。

表 3 以感染为首发症状的MM组与非MM组一般资料及实验室指标的比较 Table 3 Comparison of general information and laboratory results between MM group and non-MM group with infection as the first symptom
指标 非MM组 MM组 P值
性别(例，%)
男 30（27.7） 37（34.2）
女 24（22.2） 17（15.7） 0.168
WBC(109个/L, x±s) 7.87±5.30 6.68±4.06 0.193
NEU#(109个/L, x±s) 5.61±5.02 4.25±3.64 0.111
Hb(g/L, x±s) 122.54±16.85 83.72±26.98 0.000
PLT(109个/L, x±s) 214.61±83.43 171.79±88.60 0.011
ALB(g/L, x±s) 37.10±4.10 29.72±7.22 0.000
GLB(g/L, x±s) 27.73±5.31 74.82±87.60 0.000
UREA(mmol/L, x±s) 5.21±2.71 10.82±10.65 0.000
Cr(mmol/L, x±s) 69.08±24.53 192.94±268.31 0.001
Ca(mmol/L, x±s) 2.15±0.13 8.92±4.72 0.002
LDH(U/L, x±s) 307.32±185.01 269.11±299.23 0.017
IgG(g/L, x±s) 10.73±3.12 34.48±10.21 0.001
IgM(g/L, x±s) 1.09±0.441 0.31±0.22 0.001
IgA(g/L, x±s) 2.10±1.09 17.41±5.38 0.004
ESR(mm/h, x±s) 48.92±31.91 103.95±43.99 0.000
CA72-4(U/ml, x±s) 5.59±4.04 8.65±6.60 0.043
表选项

表 4 以感染为首发症状的MM组实验室检查指标的诊断阈值 Table 4 Diagnostic thresholds for laboratory tests of MM group with infection as the first symptom
指标 AUC面积 Youden指数 95%CI 最佳阈值 P值
Hb 0.876 0.685 2 0.799~0.931 ≤100 <0.01
PLT 0.631 0.222 2 0.533~0.722 ≤183 0.0144
ALB 0.802 0.610 1 0.714~0.873 ≤32.7 <0.01
UREA 0.724 0.370 4 0.630~0.806 >6.66 <0.01
Cr 0.755 0.407 4 0.663~0.832 >97.3 0.01
Ca 0.961 0.851 9 0.905~0.989 >2.34 <0.01
IgM 0.952 0.787 2 0.858~0.991 ≤0.42 <0.01
ESR 0.830 0.663 7 0.720~0.910 >82 <0.01
表选项
2.3 以骨痛分组

以骨痛为首发症状的MM组与非MM组，两组的一般资料和实验室指标比较：（1）两组的年龄、性别比例、Hb、PLT、尿PRO、尿BLOOD、ALB、GLB、UREA、Cr、UA、Ca、IgM、PT、APTT、TT、HE4、FER、NSE差异均有统计学意义；MM组Hb、PLT、ALB、IgM低于非MM组（P<0.05）；MM组GLB、UREA、Cr、UA、Ca、PT、APTT、TT、HE4、FER、NSE高于非MM组（P<0.05），见表 5。（2）ROC分析：Hb、PLT、尿PRO、尿BLOOD、ALB、GLB、Ca、UREA、Cr、UA、PT、APTT、TT、FER对诊断以骨痛为首发症状的MM具有高度特异性和灵敏性；根据ROC曲线AUC面积（表 6）提示当首发症状为骨关节疼痛的男性患者存在尿蛋白及潜血阳性，并出现Ca>2.39 mmol/L+ALB<37.5g/L + Hb<104g/L + TT>19.8 s时建议排查MM。

表 5 以骨痛为首发症状的MM组与非MM组一般资料及实验室指标的比较 Table 5 Comparison of general information and laboratory results between MM group and non-MM group with bone pain as the first symptomm
指标 非MM组 MM组 P值
性别(例，%)
男 12(8.8) 44(32.1)
女(例数，%) 56(40.9) 25(18.2) 0.000
年龄(岁, x±s) 68.76±11.62 59.84±11.57 0.000
Hb(g/L, x±s) 121.41±20.55 89.08±30.46 0.000
PLT(109个/L, x±s) 216.72±59.06 179.91±79.45 0.003
尿PRO(例，%) 5(3.6) 30(21.9) 0.000
尿BLOOD(例，%) 13(9.4) 29(21.2) 0.012
ALB(g/L, x±s) 39.40±4.57 33.91±7.32 0.000
GLB(g/L, x±s) 27.48±3.78 67.80±80.51 0.000
UREA(mmoL/l, x±s) 6.14±3.65 10.21±8.15 0.000
Cr(mmoL/l, x±s) 63.03±47.77 169.32±197.15 0.000
UA(mmoL/l, x±s) 294.15±108.23 501.28±219.36 0.000
Ca(mmoL/l, x±s) 2.12±0.16 2.91±0.68 0.000
IgM(g/L, x±s) 1.60±0.54 0.34±0.24 0.018
PT(S, x±s) 11.43±1.51 12.68±1.94 0.000
APTT(S, x±s) 29.14±4.30 34.48±12.04 0.002
TT(S, x±s) 17.95±0.99 21.31±6.84 0.000
HE4(pmol/L, x±s) 81.84±26.14 382.00±341.28 0.030
FER(ng, x±s) 243.42±174.58 518.72±458.38 0.004
NSE (ng/ml, x±s) 16.27±4.47 16.20±19.00 0.028
表选项

表 6 以骨痛为首发症状的MM组实验室检查指标的诊断阈值 Table 6 Diagnostic thresholds for laboratory tests of MM group with bone pain as the first symptom
指标 AUC面积 Youden指数 95%CI 最佳阈值 P值
Hb 0.835 0.601 4 0.762~0.894 ≤104 <0.01
PLT 0.658 0.378 6 0.572~0.738 ≤183 0.01
ALB 0.734 0.392 4 0.651~0.806 ≤37.5 <0.01
GLB 0.803 0.672 7 0.725~0.866 >32.5 <0.01
Ca 0.897 0.757 8 0.832~0.943 >2.39 <0.01
URea 0.677 0.345 9 0.591~0.755 >7.13 0.02
Cr 0.830 0.540 2 0.755~0.889 >68 <0.01
UA 0.819 0.480 2 0.744~0.880 >366 <0.01
PT 0.754 0.472 7 0.662~0.831 >12.1 <0.01
APTT 0.640 0.300 6 0.543~0.730 >32 0.0082
TT 0.744 0.744 0.652~0.823 >19.8 <0.01
FER 0.697 0.365 4 0.551~0.819 >455 0.0098
表选项
2.4 以贫血分组

以贫血为首发症状的MM组与非MM组，两组的一般资料和实验室指标比较:（1）两组的性别比例、尿PRO、尿BLOOD、ALB、GLB、UREA、Cr、UA、Ca、LDH、IgG、IgM、ESR、PT、TT、FER、CA72-4差异均有统计学意义；MM组ALB、IgG、IgM低于非MM组（P < 0.05）；MM组GLB、UREA、Cr、UA、Ca、LDH、ESR、PT、TT、FER、CA72-4高于非MM组（P < 0.05），见表 7。

表 7 以贫血为首发症状的MM组与非MM组一般资料及实验室指标的比较 Table 7 Comparison of general information and laboratory results between MM group and non-MM group with anemia as the first symptom
指标 非MM组 MM组 P值
性别(例，%)
男 21(33.9) 23(37.0)
女 10(16.1) 8(12.9) 0.583
年龄(岁, x±s) 63.68±10.64 58.94±12.10 0.060
尿PRO(例，%) 5(5.6) 11(12.5) 0.002
尿BLOOD(例，%) 5(5.6) 15(17) 0.000
尿LEU(例，%) 2(2.3) 5(5.6) 0.042
ALB(g/L, x±s) 37.36±4.72 31.39±7.70 0.000
GLB(g/L, x±s) 29.42±6.37 78.25±88.45 0.006
UREA(mmol/L, x±s) 6.11±2.06 8.48±6.11 0.049
Cr(mmol/L, x±s) 72.20±35.42 154.55±129.30 0.002
UA(mmol/L, x±s) 333.57±127.58 519.69±181.50 0.000
Ca(mmol/L, x±s) 2.12±0.10 2.95±0.52 0.000
LDH(U/L, x±s) 499.29±479.46 221.96±120.73 0.001
IgG[g/L, M(P25, P75)] 14.09±5.33 37.68±38.89 0.003
IgM[g/L, M(P25, P75)] 1.59±2.18 0.33±0.421 0.001
ESR(mm/h, x±s) 35.50±34.68 90.00±62.94 0.036
PT(S, x±s) 12.40±1.07 13.15±1.62 0.037
TT(S, x±s) 17.77±1.57 22.64±7.95 0.004
FER(ng, x±s) 330.49±487.32 656.05±518.60 0.036
CA72-4(U/ml, x±s) 5.50±20.76 5.02±5.01 0.035
表选项

（2）ROC分析：WBC、NEU、ALB、GLB、UREA、CR、UA、Ca、LDH、IgG、IgM、ESR、TT对诊断以贫血为首发症状的MM具有高度特异性和灵敏性；根据ROC曲线AUC面积（表 8）提示男性患者，难以纠正的贫血，Hb≤90 g/L出现IgM<0.51 g/L+ALB<34.1 g/L+GLB>46.4 g/L时建议排查MM。

表 8 以贫血为首发症状的MM组实验室检查指标的诊断阈值 Table 8 Diagnostic thresholds for laboratory tests of MM group with anemia as the first symptom
指标 AUC面积 Youden指数 95%CI 最佳阈值 P值
WBC 0.618 0.250 9 0.507~0.720 >3.39 0.0576
NEU 0.524 0.107 0 0.414~0.632 >2.36 0.7153
ALB 0.738 0.489 7 0.630~0.828 ≤34.1 0.0002
GLB 0.784 0.602 2 0.680~0.866 >46.4 <0.01
UREA 0.623 0.249 5 0.510~0.726 >5.6 0.0669
CR 0.818 0.538 6 0.719~0.894 >74.4 <0.01
UA 0.819 0.563 2 0.719~0.895 >344 <0.01
Ca 0.919 0.892 9 0.838~0.968 >2.29 <0.01
LDH 0.748 0.406 8 0.626~0.847 ≤150 0.01
IgG 0.544 0.474 4 0.420~0.665 >24.1 0.6144
IgM 0.930 0.764 7 0.840~0.978 ≤0.51 <0.01
ESR 0.729 0.479 2 0.516~0.886 >64 0.0738
TT 0.847 0.626 8 0.748~0.918 >19.7 <0.01
表选项
3 讨论

MM是骨髓内单克隆浆细胞株的异常增殖引起的恶性肿瘤, 导致单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）异常分泌，表现为多脏器、多系统损害性疾病，主要累积肾脏、免疫系统、血液系统及骨骼系统等，以多发性溶骨性损害、高钙血症、肾功能不全、贫血出血、感染为主要临床特征。MM独特的生物学特性决定了其起病隐匿，临床表现多种多样，涉及多脏器，不具有特异性，临床误诊、漏诊率高[2]，国内文献报道误诊率为55.13%~56.44%[2-3]。

MM以骨关节（骨痛、不明原因骨折、高钙血症）、血液系统（不明原因的贫血）、感染（反复发作或者迁延不愈的发热、肺部感染、降钙素原高）及泌尿系统症状（血尿、蛋白尿、泌尿系统感染）为首发症状最为常见，分别占39.2%、25.7%、12.13%及11.01%, 因此患者初次就诊时常常就诊于急诊科、骨科、消化内科、肾脏内科等非血液专科，首诊医生缺乏对MM疾病的认识是导致临床误诊漏诊的重要原因[2]，提高非血液科医师对MM的认识是减少MM漏诊误诊的关键措施。

3.1 首发症状为不明原因的肾功能不全

国外文献显示约19% MM患者初诊时存在肾功能不全，合并肾脏损害的患者往往肿瘤负荷高、疾病进展快，早期病死率高，预后相对较差[7-11]。在MM进程中有50%以上患者会出现肾功能不全[11]，一直以来肾损伤被认为是MM的不利预后因素之一[11]，而肾功能衰竭也是MM的主要致死原因之一。

对于首发症状为肾功能不全的患者，多收治于肾内科或者重症监护室，部分患者由于身体等客观因素或者主观原因不能或者不愿意进行肾脏穿刺术以明确诊断，初次住院多进行对症支持治疗，症状缓解出院。因此造成一部分MM患者早期漏诊。

在不明原因的肾功能不全患者中，常规血液检验部分指标异常，提示需要排查MM。本研究建议，首次就诊时血肌酐≥177 mmol/l，原因不明的肾功能不全患者出现血Ca>2.39 mmol/L + ALB≤30.31 g/L + Hb≤84 g/L，建议排查MM。

3.2 首发症状为难以控制的感染

MM患者由于骨髓中单克隆浆细胞株的异常增殖，分泌大量异常免疫球蛋白，正常免疫球蛋白生成受抑制，导致患者免疫力下降，易于感染。MM患者感染灶多为呼吸系统、泌尿系统；严重时可出现脓毒症[12]。根据sepsis 3.0的定义，脓毒症是宿主对感染的免疫反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。这个定义强调了脓毒症的核心是严重的感染产生的宿主内环境和免疫功能失衡。从本质上而言，是由感染引起，进而引起机体失控的炎症反应，并导致多个器官的功能障碍，涉及机体的呼吸、循环、泌尿、神经、凝血等多个系统[13]。

MM患者出现难以控制的感染时，诊断为脓毒症并没有错，但是对于MM患者而言，脓毒症的诊断更倾向于病理生理的诊断，病因诊断不够明确。对于重症医学科的年轻医生而言，单纯诊断脓毒症，会导致治疗的重心主要放在抗感染和脏器功能支持上[14]。MM患者出现脓毒症或者尿毒症、呼吸衰竭等多脏器功能衰竭时，如果不同时进行针对MM的病因治疗，病情会反复迁延不愈，治疗效果及其预后极差，所以重症监护室的医师需要加强MM的诊断意识，进一步明确病因诊断，改善预后。

本研究建议，对于常规治疗效果不佳的感染患者出现IgM < 0.42 g/L + ALB ≤ 32.7 g/L；ESR>82 mm/h；Hb < 100 g/L三项之二，建议排查MM。MM患者大量分泌异常免疫球蛋白，造成高黏滞综合征[15-17]，引起红细胞沉淀率增快。

3.3 首发症状为不明原因的骨关节痛

MM患者常有严重的骨痛。MM小鼠模型中随着磷酸化ERK1/2（phos ERK1/2）和pCREB的上调，伴随着降钙素基因相关肽阳性（CGRP+）感觉神经和背根神经节（DRG）的发芽增加而发展出MM相关骨痛[17]。由于MM患者发病部位多为扁平骨，影像学检查是MM骨病诊断及髓外病变的重要手段，相对于传统的X线检测方法，PET-CT及MRI可提高早期的骨质破坏及髓外浸润的检出率及敏感性[18-19]。

由于基层医院没有相应的设备，PET-CT及MRI不能急诊检查，因此需要关注相对简便可行的血液检验。本研究建议，当首发症状为骨关节疼痛的男性患者存在尿蛋白及潜血并出现Ca>2.39 mmol/L + ALB < 37.5 g/L + Hb < 104 g/L时建议排查MM。

3.4 首发症状为难以纠正的贫血

患者若无明显的出血及营养不良导致的贫血，就诊于血液科，大多数患者会接受骨髓穿刺术寻找贫血类型及原因，明确诊断。小部分骨髓单克隆浆细胞比例 < 10%，若能证实CRAB症状（血钙增高、肾功能损害、贫血和骨质病变）由克隆性浆细胞引起，也可诊断MM [18-19]。有一些重度贫血的危重患者，贫血原因不明确，需要提高警惕性，排查MM。本研究建议，当男性患者，伴难以纠正的贫血，Hb≤90 g/L出现IgM < 0.51 g/L+ALB < 34.1 g/L +GLB>46.4 g/L时建议排查MM。

参考文献
[1] 陈浩宇, 叶润清, 吴小蔓. 免疫固定电泳和免疫球蛋白含量在多发性骨髓瘤诊断中价值[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2016, 30(8): 795-797. DOI:10.13507/j.issn.1674-3474.2016.08.024
[2] 周靖泳, 王娟, 汤华. 多发性骨髓瘤误诊资料分析[J]. 国际检验医学杂志, 2016, 37(10): 1396-1398. DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.041
[3] 曾敏, 羊裔明. 误诊疾病数据库2004-2013年单病种误诊文献研究:多发性骨髓瘤[J]. 临床误诊误治, 2017, 30(1): 31-35. DOI:10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.011
[4] 杜鹃, 侯健. 《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2013年修订)》诊断部分解读[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(9): 796. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.09.027
[5] 路瑾. 立足中国实际的骨髓瘤诊治——《中国多发性骨髓瘤诊治指南(第四版)》解读[J]. 中国实用内科杂志, 2016, 36(57): 376-378. DOI:10.7504/nk2016040201
[6] 张津京, 李艳. 初发多发性骨髓瘤合并肾功能不全患者的临床特点和疗效分析[J]. 中国医科大学学报, 2016, 45(6): 494-498. DOI:10.12007/j.issn.0258.4646.2016.06.004
[7] Quach H, White D, Spencer A, et al. Pharmacokinetics and safety of carfilzomib in patients with relapsed multiple myeloma and end-stage renal disease (ESRD):an open-label, single-arm, phase I study[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2017, 79(6): 1067-1076. DOI:10.1007/s00280-017-3287-8
[8] Terebelo H, Srinivasan S, Narang M, et al. Recognition of early mortality in multiple myeloma by a prediction matrix[J]. Am J Hematol, 2017, 92(9): 915-923. DOI:10.1002/ajh.24796
[9] Prakash J, Mandal AK, Vohra R, et al. Renal disease is a prodrome of multiple myeloma:an analysis of 50 patients from eastern India[J]. Ren Fail, 2009, 31(4): 267-271. DOI:10.1080/08860220902779822
[10] Dimopoulos MA, Roussou M, Gkotzamanidou M, et al. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma[J]. Leukemia, 2013, 27(2): 423-429. DOI:10.1038/leu.2012.182
[11] Mikhael JR, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma:updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013[J]. Mayo Clin Proc, 2013, 88(4): 360-376. DOI:10.1016/j.mayocp.2013.01.019
[12] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Medicine, 2013, 39(2): 165-228. DOI:10.1097/CCM.0b013e31827e83af
[13] 何小军, 马岳峰. 脓毒症:我们能做些什么?[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(5): 483-487. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2017.05.001
[14] 江利冰, 李瑞杰, 张斌, 等. 2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(3): 263-265.
[15] Bansal T, Garg A, Snowden JA, et al. Defining the role of renal transplantation in the modern management of multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias[J]. Nephron Clin Pract, 2012, 120(4): 228-235. DOI:10.1159/000341760
[16] Chawla SS, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Clinical course and prognosis of non-secretory multiple myeloma[J]. Eur J Haematol, 2015, 95(1): 57-64. DOI:10.1111/ejh.12534
[17] Wei GQ, Wang LJ, Yang HJ, et al. Clinical implications of c-maf expression in plasma cells from patients with multiple myeloma[J]. Exp Hematol Oncol, 2017, 6(16). DOI:10.1186/s40164-017-0076-3
[18] Hiasa M, OKui T, Allette YM, et al. Bone Pain Induced by Multiple Myeloma Is Reduced by Targeting V-ATPase and ASIC3[J]. Cancer Research, 2017, 77(6): 1283-1295. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-3545
[19] Landgren O. Multiple myeloma precursor disease:current clinical dilemma and future opportunities[J]. Semin Hematol, 2011, 48(1): 1-3. DOI:10.1053/j.seminhematol.2010.11.008