2017, Vol. 26
感染性休克是重症医学科(ICU)中急性肾损伤(AKI)最常见的原因, 感染性休克相关AKI的病情较其他原因所致AKI也更严重[1]。肾脏灌注不足是感染性休克相关AKI主要发病机制之一，因而维持适当的肾脏灌注对于防治感染性休克患者的急性肾损伤非常重要[2]。近期研究表明经皮氧分压监测技术可指导感染性休克液体复苏，明确组织灌注状态和复苏终点[3]。据此笔者推测经皮氧分压监测可能用于评估感染性休克相关AKI的发病率及预后，而目前尚无相关研究。本研究旨在探究经皮氧分压监测对感染性休克相关AKI发病率及预后的影响。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2013年1月至2015年12月南京医科大学附属无锡人民医院ICU收治的确诊为感染性休克并分别于液体复苏0 h 及6 h 行经皮氧分压监测的成年患者49例, 排除标准：(1) 年龄 < 18岁或>75岁；(2) 妊娠患者；(3) 已在急诊或其他病房诊断为感染性休克并行液体复苏患者；(4) 既往有慢性肾功能不全、维持性血液透析等病史患者；(5) 存在经皮氧分压监测禁忌患者如前胸部皮肤溃烂、疤痕、色素沉着或重度水肿；(6) 临终状态或放弃进一步治疗患者。本研究方案经无锡市人民医院临床伦理委员会批准，所有纳入研究患者家属均签署知情同意书。
1.2 诊断标准 1.2.1 感染性休克的诊断标准采用2016年欧洲危重病医学会、美国危重病医学会等联合制定的Sepsis 3.0诊断标准, 即全身性感染[感染+序贯器官衰竭评分(SOFA)≥2分)]在充分液体复苏的基础上，仍需使用升压药才能使平均动脉压维持在65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上，并且血乳酸水平＞2 mmol/L[4]。
1.2.2 AKI的诊断标准采用2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐的AKI定义和分期标准[5]。
1.2.3 感染性休克相关AKI的定义需同时符合感染性休克和AKI的诊断标准, 且排除其他已明确的非感染原因(如造影剂导致的肾病、各种肾炎等)导致的AKI[6]。
1.3 治疗方案所有入选的患者均接受重症监护，留置中心静脉导管及动脉导管，在明确诊断后立即按2012年国际严重全身感染和感染性休克管理指南的要求开始早期目标导向性治疗(EGDT)[7]。其他治疗如抗感染、血液净化等均参照国内外相关指南或本ICU诊疗常规进行。
1.4 经皮氧分压监测和氧负荷试验采用丹麦雷度公司TCM400经皮氧分压监测仪，使用O2/CO2联合探测电极，电极温度选择44 ℃，室温为22~25 ℃。选择前胸部第二肋间皮肤菲薄处为探测器测定部位；安置探测器前以70%乙醇擦拭清洁皮肤，取传感器，放入导联液，排尽空气，将探头与传感器相连，放在机器指定位置进行校零，再用专用贴膜将传感器黏贴于患者皮肤。局部加热平衡10~15 min，待经皮氧分压(PtO2)读数逐步稳定后(5 min内波动 < 10 mmHg)，记录基础PtO2，然后增加吸氧或呼吸机供氧体积分数至100%，记录增氧后10 min的PtO2。10 min氧负荷值(10 min OCT)=吸入纯氧10 min后PtO2-基础PtO2[8]。
1.5 数据测量和收集收集患者年龄、性别、感染部位、基础疾病、此次发病前的基础血肌酐(sCr)水平等资料；调查患者入组前48 h内肾毒性药物(如β内酰胺类、氨基糖苷类抗生素或造影剂等)的使用情况。在液体复苏0 h和6 h行经皮氧分压监测和氧负荷试验，记录0 h和6 h的10 min OCT、sCr、血流动力学指标[平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)]、全身氧代谢指标[中心静脉氧饱和度(ScvO2)、动脉血乳酸(Lac)]、血管活性药物剂量[去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DOBA)、多巴酚丁胺(DOBU)]，计算APACHE Ⅱ评分、感染性休克相关AKI发病率、AKI分期、连续性肾脏替代治疗(CRRT)的比例、ICU病死率、28 d病死率。
1.6 患者分组标准按照液体复苏后6 h 10 min OCT值分为两组: 10 min OCT < 66 mmHg组为L组, 10 min OCT≥66 mmHg为H组。
1.7 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件，服从正态分布的计量资料以均数±标准差(x ±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料用中位数(四分位间距)[M(P25, P75)]表示，两组间比较用秩和检验；计数资料以率表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher’s精确概率法。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者基本情况共纳入49例患者, 其中男性28例, 女性21例, 年龄(63.6±16.7) 岁, L组及H组分别纳入27例及22例，感染部位肺部感染28例, 血流感染8例，尿路感染6例，其他部位感染7例。两组患者年龄、性别构成、APACHEⅡ评分、基础sCr水平、原发感染部位、基础疾病及肾毒性药物的使用情况等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
| 组别 | 男/女 | 年龄(岁，x ± s) | 入组时APACHEⅡ(x ± s) | 基础sCr(μmol/L，x ± s) | 感染部位(例) | 基础疾病(例) | 肾毒性药物使用(例) | |||||
| 肺部 | 血流 | 尿路 | 其他 | 糖尿病 | 高血压 | |||||||
| L组(n=27) | 16/11 | 58.79±22.35 | 22.68±8.15 | 58.27±16.25 | 17 | 5 | 2 | 3 | 7 | 10 | 10 | |
| H组(n=22) | 12/10 | 54.18±21.81 | 19.45±6.47 | 67.63±20.89 | 11 | 3 | 4 | 4 | 4 | 8 | 7 | |
每组患者6 h的MAP、CVP、ScvO2、Lac、10 min OCT均较其0 h时显著改善，差异有统计学意义(P < 0.05)。两组患者0 h或6 h MAP、CVP、ScvO2、Lac、血管活性药物剂量(NE、DOPA、DOBU)、sCr均差异无统计学意义(P>0.05)。H组0 h 10 min OCT与0 h L组差异无统计学意义(P>0.05)，但H组6 h 10 min OCT显著高于6 h L组，差异有统计学意义[(77.6±18.5) mmHg和(51.3±21.6) mmHg, P < 0.05], 见表 2。
| 指标 | 0 h | 6 h | |||
| L组(n=27) | H组(n=22) | L组(n=27) | H组(n=22) | ||
| MAP[mmHg, (x ± s)] | 58.8±16.7 | 60.1±17.9 | 78.2±13.5 c | 82.0±15.1 b | |
| CVP[mmHg, ( x ± s)] | 4.5±2.7 | 5.7±3.0 | 10.1±3.1 c | 11.7±3.3 b | |
| ScvO 2[%, ( x ± s)] | 57.6±15.4 | 62.0±18.4 | 74.4±16.9 c | 81.3±14.7 b | |
| Lac[mmol/L, ( x ± s)] | 5.6±3.3 | 4.8±2.2 | 2.3±2.5 c | 1.8±1.7 b | |
| NE[μg/min, M(P 25, P 75)] | 10.6(6.4, 21.5) | 7.3(4.3, 10.7) | 8.7(3.5, 14.6) | 6.6(2.9, 11.9) | |
| DOPA[μg/(kg·min), M(P25, P 75)] | 12.8(8.3, 17.6) | 9.9(6.2, 14.9) | 8.5(5.5, 12.0) | 7.1(5.2, 10.7) | |
| DOBU[μg/(kg·min), M(P 25, P 75)] | 8.3(6.9, 16.2) | 5.6(3.3, 18.4) | 5.3(3.5, 14.0) | 6.8(4.9, 19.5) | |
| sCr[μmol/L, ( x ± s)] | 104.6±68.1 | 86.6±41.9 | 130.5±55.9 | 121.2±67.6 | |
| 10 min OCT[mmHg, ( x ± s)] | 36.5±22.7 | 43.7±27.6 | 51.3±21.6 c | 77.6±18.5 ab | |
| 注：MAP为平均动脉压；CVP为中心静脉压；ScvO2为中心静脉氧饱和度；Lac为动脉血乳酸；NE为去甲肾上腺素；DOBA为多巴胺；DOBU为多巴酚丁胺；sCr为血清肌酐；OCT为氧负荷值；与6 h L组比较，aP < 0.05;与0 h H组比较，bP < 0.05；与0 h L组比较，cP < 0.05; 1 mmHg=0.133 kPa | |||||
共有32例患者在ICU内发生感染性休克相关AKI, 其中 L 组有21例，H组11例，L组AKI发病率高于H组(77.8%和50.0%, P < 0.05)。L组3期AKI比例较 h 组患者更高(44.4%和22.7%, P < 0.05)，L组接受CRRT治疗的比例较H组更高(48.1%和22.7%, P < 0.05), 见表 3。
| 组别 | AKI分期 | 合计 | CRRT比例 | ||
| 1期 | 2期 | 3期 | |||
| L组(n=27) | 2(14.8) | 4(29.6) | 15(44.4) a | 21(77.8) a | 13(48.1) a |
| H组(n=22) | 3(13.6) | 3(13.6) | 5(22.7) | 11(50.0) | 5(22.7) |
| 合计 | 5(10.2) | 7(14.3) | 20(40.8) | 32(65.3) | 18(36.7) |
| 注：与H组比较，aP < 0.05 | |||||
共有19例患者在ICU内死亡, 其中L组14例, H组5例, L组ICU病死率高于H组(51.8%和22.7%, P < 0.05)。ICU内死亡患者中15例发生AKI, 未发生AKI 4例, ICU内死于AKI比例较非AKI高(30.6%和8.2%, P < 0.05)。共有24例患者于28 d内死亡, 其中L组17例, H组7例, L组患者28 d病死率高于H组(63.0%和31.8%, P < 0.05)。28 d死亡的患者中, 发生AKI 18例, 而未发生AKI 6例, 28 d内死于AKI比例较非AKI高(36.7%和12.2%, P < 0.05)，见表 4。对ICU内和28 d内死亡患者进行Cox回归模型分析，结果提示AKI及CRRT并非ICU内及28 d死亡的危险因素(P>0.05)，而6 h 10 min OCT≥66 mmHg是患者ICU内死亡(RR=0.01，95%CI：0.01~0.39，P < 0.05) 和28 d死亡(RR=0.01，95%CI：0.01~0.27，P < 0.05) 的保护性因素，见表 5~6。
| 组别 | ICU死亡 | 合计 | 28 d死亡 | 合计 | ||
| AKI | 非AKI | AKI | 非AKI | |||
| L组 | 12(44.4) | 2(7.4) | 14(51.8) a | 15(55.6) | 2(7.4) | 17(63.0) a |
| H组 | 3(13.6) | 2(9.1) | 5(22.7) | 3(13.6) | 4(18.2) | 7(31.8) |
| 合计 | 15(30.6) b | 4(8.2) | 19(38.7) | 18(36.7) b | 6(12.2) | 24(48.9) |
| 注：与H组比较，aP < 0.05；与非AKI比较，bP < 0.05 | ||||||
| 变量 | B | RR | 95% CI | P值 |
| 6 h 10 min OCT分组 | -6.72 | 0.01 | 0.001~0.39 | < 0.05 |
| 是否AKI | 1.38 | 3.95 | 0.74~21.22 | 0.11 |
| 是否CRRT | 1.20 | 3.33 | 0.39~27.90 | 0.27 |
| 注：B为回归系数，RR为风险比 | ||||
| 变量 | B | RR | 95% CI | P值 |
| 6 h 10 min OCT分组 | -7.13 | 0.01 | 0.001~0.27 | < 0.05 |
| 是否AKI | 1.65 | 5.21 | 0.80~34.10 | 0.09 |
| 是否CRRT | 0.45 | 5.13 | 0.39~9.06 | 0.16 |
| 注：B为回归系数，RR为风险比 | ||||
感染性休克是病原微生物感染引起的机体反应失调, 进而引起的急性循环功能障碍。感染性休克常合并有其他组织脏器功能的损伤，甚至进展为多脏器功能障碍综合征[9]。AKI是感染性休克最常见、最严重的脏器功能损害，显著增加ICU患者病死率、住院时间及医疗费用。感染性休克相关AKI最主要的原因是肾脏灌注不足，临床实践中也强调感染性休克应早期扩容升压、保证组织灌注以减少AKI发生，因此监测组织灌注对评估感染性休克相关AKI的发病、治疗和预后至关重要，经皮氧分压监测可无创、快速、简便、准确地评估组织灌注，其在感染性休克相关AKI临床治疗中应用具有独到的优势。
氧负荷试验是经皮氧分压监测用于评估组织灌注的具体方法，其原理如下[10]：(1) 组织灌注良好时PtO2与动脉血氧分压(PaO2)线性相关，增氧(或吸入纯氧)后仅6~8 min PtO2即随PaO2上升；(2) 依据Fick原则，局部组织缺氧时通过增氧(或吸入纯氧)后增加的游离氧可被缺氧的细胞摄取，短时间内PtO2升高幅度降低，导致10 min OCT较组织灌注良好的患者降低。10 min OCT值可直观反映组织灌注，评价休克严重程度和预后。既往研究已经明确，10 min OCT=66 mmHg是评价感染性休克病情严重程度和患者预后的最佳临界值，而感染性休克相关AKI发病率和预后与感染严重程度密切相关，因此本研究采用10 min OCT≥66 mmHg作为评价感染性休克相关AKI发病和预后的截断值。
本研究表明同一组患者6 h血流动力学和全身氧代谢指标较其0 h显著改善，但两组患者液体复苏0 h或6 h时血流动力学、血管活性药物剂量及全身氧代谢指标均差异无统计学意义，这一结果不难解释，首先所有患者均是按照统一的EGDT目标进行复苏治疗，研究结果也表明液体复苏后两组患者EGDT基本达标；但EGDT主要关注的是MAP、CVP、ScvO2等全身血流动力学和氧代谢指标，既往的研究也表明感染性休克时微循环的障碍独立于体循环休克的纠正，全身血流动力学和氧代谢指标并不能反映局部微循环和组织氧代谢情况，如卢院华等[11]研究表明感染性休克患者EGDT达标前后灌注血管比例和微循环血流量差异无统计学意义；何怀武等[12]研究表明感染性休克患者EGDT达标后高ScvO2组和低ScvO2组的PtO2值差异无统计学意义。
本研究表明L组AKI的发病率、AKI严重程度和接受CRRT比例显著高于H组，这一结果也是易于理解的，因为氧负荷试验通过短时增氧考察组织缺血缺氧情况，10 min OCT越低，表明休克越严重，AKI的发病率越高，病情也更严重，对CRRT的需求也更多，这也与既往的研究结果相似，Rangel-Frausto等[13]研究发现AKI在全身性感染患者中的患病率为19%，在严重感染患者中的患病率约为23%，在感染性休克患者中患病率可高达51%。此外杨荣利等[14]研究也表明感染性休克时肾血管阻力上升，肾血流量显著下降，肾脏的氧消耗和摄氧率也显著下降，进而导致AKI发生。
本研究表明L组ICU病死率、28 d病死率高于H组, COX回归分析提示AKI及CRRT并非患者ICU内及28 d死亡的危险因素，但6 h 10 min OCT≥66 mmHg是患者ICU内28 d死亡的保护性因素。由此可见H组ICU内及28 d预后改善主要得益于组织灌注和氧代谢改善。这与既往研究结果相似，如Yu等[15]研究发现以10 min OCT≥40 mmHg作为感染性休克的复苏终点较以氧输送和混合静脉血氧饱和度等作为复苏终点更能改善预后。
本研究存在一定的局限性:首先作为回顾性研究, 证据强度低于前瞻性研究；其次, 目前对于感染性休克合并AKI时10 min OCT的最佳目标阈值尚无相关研究，本研究参考了单纯感染性休克研究结果, 以10 min OCT=66 mmHg作为分组标准, 对于更恰当的10 min OCT阈值有待前瞻性研究确定。
综上所述, 感染性休克相关AKI的发病率高，预后较差。10 min OCT是评估感染性休克相关AKI的发病率、严重程度及预后的可靠指标，氧负荷试验可用于优化感染性休克相关AKI的治疗。
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