2017, Vol. 26
在心搏呼吸骤停的患者中，中枢神经系统功能严重缺损仍然是预后不良的主要原因，目标温度管理仍然是目前心搏呼吸骤停患者自主循环恢复(return of spontaneous circulation, ROSC)后最主要的治疗方法，且被证实可以改善此类患者的神经系统预后[1-3]。但往往需要数月的时间观察神经系统的最终恢复情况。临床医生常常希望通过一些检查或指标尽可能地早期评价接受目标温度管理治疗的患者神经系统预后，从而为患者预后和临床决策提供支持。很多研究发现血清神经元特异性烯醇化酶和脑电双频指数可以用于早期监测患者神经系统损伤程度[11-13]。同时Staer等也发现在进行目标温度管理过程中出现心动过缓的患者中枢神经系统预后较好[6]，本研究旨在探讨目标温度管理过程中出现心动过缓和正常心率的两组患者之间血清神经元特异性烯醇化酶、脑电双频指数及中枢神经系统预后之间的差异。
1 资料与方法 1.1 一般资料该临床研究经南京大学医学院附属鼓楼医院医院伦理学委员会批准。回顾分析2013年2月至2016年06月本院急诊抢救室抢救、EICU收治的心搏呼吸骤停经复苏后ROSC且昏迷患者43例，排除心搏骤停前患有严重慢性心、肺、脑及其他重要脏器疾病者，排除复苏后植入临时起搏器起搏频率超过50次/min的患者。其中，男26例、女17例，年龄26~ 88岁, (63.1±15.6) 岁; 院外心搏骤停24例，院内心搏骤停19例。心搏骤停原因:急性心肌梗死24例、恶性心律失常2例、肺栓塞3例，窒息4例，溺水1例，其他不明原因9例。
1.2 研究方法患者在转入EICU后，给予快速输入4 ℃冰冻生理盐水，同时采用电脑降温毯(HICO-HYPOTHERM 680型降温毯德国)进行全身降温，Picco导管(PHILIP MP40监护仪Picco模块德国)测定血液温度。降温速度0.5~1.0℃/h，使血温降到32~34 ℃，维持低温24 h，低温过程中使用咪达唑仑、异丙酚、芬太尼镇静，Ramson评分4~5分，如出现明显寒战，给予维库溴胺4 mg/h静脉泵入维持。维持低温24 h后以0.25 ℃/h速度逐渐恢复体温至36.5~37.5 ℃，体温恢复至36 ℃时开始停用镇静药物。神经系统功能评价使用(cerebral performance categories, CPC)评分，神志恢复或中重度神经功能缺失为CPC 1~3分，为预后良好；植物状态或死亡为CPC 4~5分，为预后不良[3-4]。记录每小时心率，按照低温持续期间纪录的单次最低心率50次/min为阈值，心动过缓组(HR < 50次/min)，对照组(HR≥50次/min)[6-8]。平均心率取24 h内每小时心率的平均值。监测ROSC后0、24、48、72 h BIS值(PHILIP MP40监护仪BIS监测模块德国)及血清NSE水平(Roche cobas-e601全自动电化学发光免疫分析仪瑞典)。ROSC标准为：可触及脉搏或测到血压并维持30 s以上，可伴有叹息样呼吸。CPR成功标准为：ROSC维持24 h以上[16]。
1.3 统计学方法采用SPSS 16.0统计软件处理数据，计量资料用均数±标准差(x ± s)表示，组间比较采用t检验，率的比较使用卡方检验或fisher精确概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果两组患者心率[心动过缓组(55±15次/min)；对照组(67±14次/min)差异具有统计学意义, P=0.01)]。两组患者开始体温管理时体温[心动过缓组(36.6±0.8) ℃；对照组(36.9±1.0) ℃, P=0.33)]、开始体温管理时心率[心动过缓组(109.1±14.6) 次/min；对照组(113.4±16.9) 次/min, P=0.41)]、开始体温管理时平均动脉压[心动过缓组(60.3±8.1) mmHg, 对照组(64.6±11.5) mmHg, P=0.20)]、开始体温管理时血乳酸[心动过缓组(7.9±2.3) mmol/l, 对照组(7.8±2.5) mmol/l, P=0.79)]，差异无统计学意义，见表 1。两组患者目标温度管理期间体温变化差异无统计学意义(图 1)。3个月CPC评分(见表 2):目标温度管理期间，心率小于50次/min组患者有8例3个月后CPC评分在1~3分，2例患者严重神经系统功能受损，5例患者死亡。对照组患者有6例3个月后CPC评分1~3分，5例患者严重神经系统功能受损，17例患者死亡。两组患者3月后大脑功能评分差异具有统计学意义(P=0.046)。
| 患者数(43) | 心率＜50次/min(15) | 心率≥50次/min(28) | P值 | |
| 年龄 | 63±15 | 54.7±15.5 | 66.7±13.9 | 0.01 |
| 性别(男性) | 26/43 | 8/15 | 18/28 | 0.53 |
| 开始体温管理时体温 | 36.6±0.8 | 36.9±1.0 | 0.33 | |
| 开始体温管理时心率 | 109.1±14.6 | 113.4±16.9 | 0.41 | |
| 开始体温管理时MBP | 60.3±8.1 | 64.6±11.5 | 0.20 | |
| 开始体温管理时BIS | 73.0±12.3 | 58.0±18.6 | 0.01 | |
| 开始体温管理时Lac | 7.9±2.3 | 7.8±2.5 | 0.79 | |
| 院外心搏骤停 | 24/43 | 9/15 | 15/28 | 0.76 |
| 心搏骤停原因 | ||||
| 急性心肌梗死 | 24/43 | 10/15 | 14/28 | |
| 恶性心律失常 | 2/43 | 2/15 | 0/28 | |
| 肺栓塞 | 3/43 | 1/15 | 2/28 | |
| 窒息 | 4/43 | 1/15 | 3/28 | |
| 溺水 | 1/43 | 1/15 | 0/28 | |
| 其他 | 9/43 | 0/15 | 9/28 | |
| 注：MBP为平均动脉压(mmHg)；Lac为乳酸(mmol/l)；BIS为脑电双频指数 | ||||
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| aP < 0.05 图 1 两组患者目标温度管理期间体温变化 Figure 1 Temperature during MTH of two groups |
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| 组别 | BIS | NSE | ||||||
| h0 | h24 | h48 | h72 | h0 | h24 | h48 | h72a | |
| HR < 50次/min(15) | 73.0±12.3 | 35.3±15.1 | 71.4±21.2 | 78.6±24.6 | 52.5±40.3 | 91.7±40.1 | 118.9±65.7 | 118.8±118.8 |
| HR≥50次/min(28) | 58.0±18.6 | 26.7±15.8 | 46.3±18.9 | 51.8±24.1 | 49.7±38.7 | 99.6±54.6 | 163.4±103.4 | 248.3±191.9 |
| P值 | < 0.01 | 0.09 | < 0.01 | < 0.01 | 0.82 | 0.62 | 0.14 | 0.02 |
两组患者入院后至入院72 h平均心率变化(见图 2)，在低温治疗期间[h24心动过缓组(48.8±4.0) 次/min，对照组(65.0±8.3) 次/min，P < 0.01)]及复温后第一天[h48心动过缓组(81.9±18.9) 次/min，对照组(92.7±14.7) 次/min，P=0.045)]心动过缓组平均心率均明显偏低。在入院时[h0心动过缓组(109.1±14.6) 次/min，对照组(113.4±16.9) 次/min，P=0.41)]及复温后[h72心动过缓组(92.3±16.7) 次/min，对照组(97.1±15.5) 次/min，P=0.37)]两组平均心率差异无统计学意义。
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| aP < 0.05 图 2 两组患者24h、48h、72h平均心率变化 Figure 2 HR(mean) of two groups |
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目标温度管理期间心动过缓组患者的BIS监测值在入院时[h0心动过缓组(73.0±12.3)，对照组(58.0±18.6)，P < 0.01)]、第2日[h48心动过缓组(71.4±21.2)，对照组(46.3±18.9)，P < 0.01)]、第3日[h72心动过缓组(78.6±24.6)，对照组(51.8±24.1)，P < 0.01)]均高于对照组。(见图 3)。目标温度管理期间BIS监测值[h24心动过缓组(35.3±15.1)，对照组(26.7±15.8)，P=0.09)], 差异无统计学意义。
目标温度管理期间心动过缓组患者NSE值在第3日[h72心动过缓组(118.8±118.8) ng/mL，对照组(248.3±191.9) ng/mL，P=0.02)]较对照组患者明显降低；NSE值在开始体温管理时[h0心动过缓组(52.5±40.3) ng/mL，对照组(49.7±38.7) ng/mL，P=0.82)]，第1日[h24心动过缓组(91.7±40.1) ng/mL，对照组(99.6±54.6) ng/mL，P=0.62)]、第2日[h48心动过缓组(118.9±65.7) ng/mL，对照组(163.4±103.4) ng/mL，P=0.14)]差异无统计学意义。
3 讨论随着心肺复苏(CPR)技术的不断进步，转复成功率越来越高，但是在早期(成功转复后)，神经系统功能的恢复情况往往成为患者预后的决定因素，如果能够早期进行神经功能损伤程度的预测，可以更好地指导临床医生的诊疗决策。对于恢复可能性较大的患者给予适合的加强医疗，同时筛选出预后较差的患者，尽可能避免过度医疗, 从而减少医疗资源的浪费。
目标温度管理可以降低心搏呼吸骤停患者ROSC后的神经系统损伤，降低病死率，已成为ROSC后仍然昏迷的患者的一线治疗方法[1-3]。一些研究发现目标温度管理治疗过程中，不论是正常的心肌细胞，还是既往有心功能衰竭的心肌细胞，其收缩功能较正常温度下明显增强，提示目标温度管理存在正性肌力作用，同时目标温度管理不仅可以增加心肌收缩力，还可以避免了正性肌力药物带来的心肌氧耗的增加[4]。在目标温度管理过程中，心动过缓是其中最主要也是最常发生的心律失常，但低温导致的心率减慢在冠心病心肌缺血的患者可以明显降低心肌氧耗，这种类似于β受体阻滞剂的作用，正是冠心病心肌缺血患者所需要的[5]。而且最近的一些研究发现，在目标温度管理过程中出现心动过缓的患者中枢神经系统的预后较心率正常的患者明显改善，究其原因可能和其心搏骤停过程中中枢神经系统损伤较小，保留了更好的植物神经功能的自我调节能力有关[6-8]。低温时的副交感神经张力增加可导致心率减慢，而严重的中枢神经系统损伤可能导致自我调节功能的失常。再者，严重的大脑缺氧和低血压可以增加交感神经的张力，增加血中儿茶酚胺的浓度，间接说明了低温治疗过程中心率正常或增快可能预示着更重的中枢神经系统损伤及更差的神经系统预后[9-10]。
神经元特异性烯醇化酶(NSE)为烯醇化酶存在于神经元和神经内分泌细胞胞质中, 多个研究证实NSE可以用来预测心肺复苏后神经系统损伤的情况及其预后[11-14]。脑电双频指数(BIS)是将脑电图的功率和频率经双频分析得出的一个数值，用0-100分来表示，可以用来判断患者意识状态及镇静深度的一个常用临床指标。也有多个研究发现BIS值在脑损伤后可以出现明显的降低，而在心搏呼吸骤停经复苏后给予目标温度管理的患者中，早期清醒的患者BIS值明显升高[13, 15]，同时BIS值可以用来预测心搏骤停后患者神经系统功能的预后[16-17]。本研究发现在目标温度管理过程中心动过缓的患者第72 hNSE水平较对照组明显降低，BIS监测值在心动过缓组患者中不论是入院时还是复温后(除目标温度管理镇静过程中)均有明显升高。心动过缓组的患者3个月神经系统预后良好，这也证实了目标温度管理过程中心动过缓的患者中枢神经系统损伤更小，在此类患者中，目标温度管理期间的心动过缓可以作为一个预测神经系统预后的早期指标。
本研究未能分析血管活性药物、β受体阻滞剂、镇静药物等因素对心率产生的影响；将来是否可以将心动过缓、BIS、NSE、达到目标温度的时间等一些可以反映脑损伤程度的一些指标进行综合分析，从而增加早期预测的敏感性和特异性，还需要进一步探索。
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