中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (7): 824-828
免疫细胞及其细胞因子在百草枯中毒致肺损伤中的作用研究进展
宋宏伟, 刘晓伟, 刘志     
110001 沈阳,中国医科大学附属第一医院急诊科

百草枯(paraquat, PQ),化学名称为1, 1’-二甲基-4’, 4-联吡啶二氯化物,是一种有机杂环类除草剂,被广泛用于农业生产,尤其是在亚洲国家。过去的二十年间,我国的PQ中毒患病率急剧增加。几乎所有的PQ中毒患者都是由于有意或无意的口服导致,口服后PQ主要在小肠吸收,剩下的通过排便清除。吸收入血的PQ经肾脏代谢,通过肾小球的滤过和肾小管的分泌。由于PQ的选择性积累,肺是病理学效应的特异性靶器官。PQ所致肺损伤包括早期急性肺充血、水肿、肺泡结构破坏与后期进行性肺纤维化,临床上ARDS与肺纤维化致呼吸衰竭是PQ中毒死亡的主要原因。研究认为,多种氧自由基参与的脂质过氧化损伤导致了还原型辅酶Ⅱ(NADPH)大量消耗及细胞膜的脂质过氧化,这在PQ中毒致肺损伤中起关键作用。然而,多种炎性细胞及其分泌的炎性介质和细胞因子在肺损伤的发生发展过程中也起重要作用,笔者现在就PQ致肺损伤中的免疫细胞及其细胞因子的作用研究做以下综述。

1 免疫细胞在PQ中毒肺损伤中的作用

近年来,随着对PQ中毒机制的研究逐渐深入以及细胞分子生物技术的发展进步,细胞机制在PQ中毒致肺损伤中的研究日益增多。研究发现,肺泡巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及肺泡上皮细胞和成纤维细胞等在PQ中毒致肺损伤的过程中具有重要作用。

1.1 巨噬细胞(macrophagocyte)通过氧化应激和分泌细胞因子参与PQ中毒肺损伤

机体受到刺激时,巨噬细胞启动和调节炎性反应,并可导致失控性的SIRS进而引起ALI,使肺泡产生广泛炎症和免疫细胞浸润。Toygar等[1]研究表明,PQ中毒后氧化应激刺激肺巨噬细胞合成新喋呤,释放入血损伤肺组织,并且证实血清中新喋呤的升高可以加重肺组织的毒性损伤。同时,巨噬细胞也高表达转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)参与肺早期炎症反应阶段和后期纤维化进展阶段[2]。Jang等[3]实验研究发现,PQ干预后RAW264.7细胞内的活性氧(reactive oxygen species, ROS)类物质增多,并进一步导致巨噬细胞的凋亡增多,证实PQ诱导巨噬细胞的凋亡是通过线粒体依赖的途径来介导的, 并且不同浓度的PQ对巨噬细胞的毒性作用不同,高浓度的PQ对巨噬细胞产生毒性作用,诱导巨噬细胞凋亡。陈瑶等[4]研究显示,PQ可以强烈活化巨噬细胞,并且诱导在肺组织的浸润,同时证明PQ干预后,巨噬细胞产生白细胞介素(interleukin, IL) IL-1β和IL-18介导炎症。Malekinejad等[5]的研究认为,PQ促使肺使巨噬细胞产生IL-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α),产生的IL-6和TNF-α加重肺组织损伤。Fukuda等[6]使用一次性PQ腹腔注射20 mg/kg体质量剂量建立的中毒大鼠模型,7 d后处死观察,发现肺巨噬细胞和其他炎性细胞浸润,并伴随肺泡纤维化改变。Ishida等[7]的研究则发现,PQ干预小鼠3周后,巨噬细胞在肺泡中大量积累。

PQ中毒后,小鼠肺巨噬细胞在肺组织浸润,肺泡巨噬细胞在PQ的作用下,活性氧活性增加,在此过程中又通过线粒体依赖途径诱导细胞的凋亡,同时巨噬细胞还分泌IL-6、TNF-α、IL-1β参与肺组织早期炎症损伤,高表达TGF-β参与肺损伤后的纤维化过程。

1.2 单核细胞(monocyte)分泌单核细胞趋化蛋白-1和白介素-8参与PQ致肺损伤

单核细胞是人体最主要的固有免疫细胞之一,是炎性细胞因子的主要来源细胞[8],在介导病原体吞噬、抗原提呈及炎症介质的释放方面有至关重要作用[9]。单核细胞释放大量炎症因子,同时分泌单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、IL-8等趋化因子,促进单核细胞募集到肺组织,诱发肺组织的炎症反应。Ishida等[7]通过给小鼠重复腹腔注射20 mg/kg体质量PQ建立中毒模型,发现在首次染毒小鼠的肺泡腔积液中单核细胞含量较未染毒组多,并且随时间的变化和多次染毒,细胞含量增多,通过RT-PCR发现,MCP-1表达增多。MCP-1在肺纤维化早期便升高,且与肺纤维化的严重程度相关。这说明单核细胞不仅参与PQ中毒后的早期肺损伤,并且在后期的肺纤维化中也有重要作用。张娟文等[10]通过对PQ中毒患者血清的测定发现,MCP-1的水平在中毒后1d内显著高于健康对照组,在7 d内达到高峰;研究发现,PQ及其代谢产物积聚在肺内,刺激肺单核细胞释放MCP-1,正反馈促进单核细胞更多释放黏附分子等生物介质引起血管扩张,扩大炎症反应,介导细胞肺内浸润,肺泡和间质组织表现为急性炎症性的病理改变,随后浸润聚集的单核细胞分泌SDF-1诱导内皮细胞前期细胞游走增殖并在肺间质内形成新生血管。Bianchi等[11]用PQ干预培养的人外周血单核细胞,发现IL-8 mRNA在单核细胞内高表达,ELISA法测定培养液中的IL-8水平发现,有生物活性的IL-8水平增加,表明百草枯刺激单核细胞产生IL-8参与炎症反应。

PQ中毒后,外周血单核细胞募集游走进入肺泡,此过程中,单核细胞释放MCP-1,并正反馈促进单核细胞释放IL-8等细胞因子,参与肺组织损伤和肺纤维化。

1.3 PQ中毒后中性粒细胞(neutrophile gran-ulocyte)募集参与肺损伤

中性粒细胞是主要的炎性细胞,它通过释放多种细胞因子和蛋白酶造成组织损伤,因此在全身炎症反应中起重要作用[12-13]。中性粒细胞的激活与在肺脏中的聚集被认为在肺组织损伤中起到重要的作用,在炎症早期组织局部的单核-巨噬细胞会分泌释放IL-6、IL-8和TNF-α等促炎性细胞因子,激活中性粒细胞,介导中性粒细胞向损伤部位的聚集[14]。募集的中性粒细胞阻塞并破坏肺脏微血管网,同时中性粒细胞释放蛋白水解酶和一些氧化产物进入肺组织引起内皮系统损伤,介导炎症导致的血管舒张,增加血管通透性,导致肺水肿[15]。Kang等[16]和张翠萍等[17]通过对PQ中毒患者血清的测定发现,患者外周血白细胞及中性粒细胞的绝对值越高,患者肺损伤越重,因此认为患者外周血中性粒细胞计数对PQ中毒患者预后的判断具有重要的意义。Park等[18]通过对PQ中毒大鼠的研究发现,通过抑制中性粒细胞的活化,能够减轻肺组织的炎症损伤,并且还减轻TNF-α的分泌。Hoffer等[19]建立PQ中毒大鼠模型研究发现,PQ染毒后,大鼠肺组织BALF中中性粒细胞比例在12 h时即开始升高,24 d增长幅度大,在48 d内持续升高,用N-乙酰半胱氨酸干预后,中性粒细胞水平下降,肺组织损伤减轻。Park等[18]在建立大PQ中毒大鼠模型研究中,用人工合成的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂-西维来司钠干预后发现,较未干预组大鼠肺组织病理损伤减轻,细胞因子IL-6、TNF-α水平显著降低,中性粒细胞浸润评分降低,这提示中性粒细胞可能是通过分泌弹性蛋白酶加重肺组织损伤。而Ahmad等[20]的研究则认为,在PQ中毒肺损伤中,细胞色素酶(CYP2E1) 介导的氧化应激在中性粒细胞损伤组织中起重要作用。另外,也有人认为超氧/过氧化物在中性粒细胞内的活化以及中性粒细胞产生细胞因子是其参与PQ致肺损伤的重要原因,超氧/过氧化物通过细胞膜的脂质过氧化损伤加重细胞和组织的损伤,细胞因子则通过炎症通路损伤组织[21]

中性粒细胞在PQ中毒后聚集到肺组织,可以通过氧化应激直接损伤肺组织,也可以分泌弹性蛋白酶加重肺组织损伤,同时也可以进一步分泌细胞因子参与肺组织的损伤。通过抑制中性粒细胞的药物干预后,PQ导致的肺组织损伤减轻。

1.4 其他细胞在PQ中毒肺损伤中的作用

Mitsopoulos和Suntres[22]用PQ干预人肺泡上皮来源A549细胞系,发现A549细胞通过分泌IL-6、IL-8参与急性反应,同时Xie等[23]研究发现,A549细胞参与PQ肺纤维过程中依赖于TGF-β的肺间质转化。高烨等[24]通过建立体外上皮和间质细胞共同培养体系,培养人肺上皮HPAEpic细胞和肺间质成纤维细胞HEL299,发现肺上皮细胞在PQ处理后可以明显增加TGF-β表达,上皮细胞分泌的TGF-β是促进间质细胞的重要原动力,阻断上皮细胞TGF-β将可能从源头上阻止间质细胞增生的启动,PQ作用于人肺成纤维细胞后,TGF-β水平显著升高。

2 细胞因子网络在PQ中毒肺损伤中的作用

近年来,随着对PQ中毒肺损伤机制研究的深入,提出了PQ中毒肺损伤的细胞因子网络概念。并且越来越多的证据表明,PQ中毒后,包括TNF-α、TGF-β、干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)、IL、MCP-1等在内的多种细胞因子参与肺损伤及纤维化过程,并具有极其重要的作用。

2.1 肿瘤坏死因子-α激活全身炎症反应参与百草枯中毒肺损伤

适量TNF-α的表达可调节炎症部位淋巴细胞和粒细胞的功能,过多的表达可通过激活细胞因子网络导致全身炎症反应综合征。许多学者发现在PQ中毒动物模型血清、肺泡BALF中TNF-α的水平均升高[25-28]。Liu等[29]研究发现,在给大鼠腹腔注射40 mg/kg体质量的PQ溶液24 h时,肺组织中的TNF-α水平显著升高,胡军利等[30]的研究表明大鼠中毒1 d时,TNF-α在肺组织中表达升高,直到21 d仍未降至正常,说明TNF-α不仅参与PQ中毒致肺损伤的早期炎症反应,同样参与后期的纤维化阶段。Ortiz等[31]通过博来霉素干预小鼠发现,TNF-α通过诱导巨噬细胞的聚集并分泌大量的TGF-β和MCP-1,参与扩大炎症反应和纤维化的形成。孔庆福等[32]通过测定PQ中毒患者血清中TNF-α,发现PQ中毒后48 h时的TNF-α水平比正常人的血清TNF-α高, 这比动物实验的结果出现的晚,可能与患者血测定的时间有关。有研究称,TNF-α阻滞对PQ中毒患者是有益的[33]

PQ中毒后,外周血和肺泡支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中TNF-α含量显著升高。多种细胞高分泌TNF-α,TNF-α通过激活全身炎症反应加重早期肺损伤,同时诱导巨噬细胞的聚集并分泌大量的TGF-β,参与PQ中毒后期肺纤维化形成。

2.2 转化生长因子-β参与PQ中毒后肺早期炎症反应和后期纤维化

TGF-β主要由巨噬细胞分泌产生,可通过参与炎症反应、调控细胞的增殖分化以及细胞外基质(ECM)的分泌来修复损伤的组织,因此TGF-β在肺纤维化的过程中具有诱导和启动的作用。文献报道,PQ中毒患者早期,血清中的TGF-β水平明显升高[32],在动物模型中的研究则发现,染毒6 h后,大鼠血清中的TGF-β就已开始升高,并呈现动态变化[34]。Qian等[35]发现,PQ中毒后,小鼠肺泡BALF中的TGF-β的高水平可持续至第28天。TGF-β在肺损伤早期即由巨噬细胞分泌,刺激成纤维细胞分化为成肌纤维细胞参与肺纤维化的过程;同时,TGF-β调控间充质干细胞的增殖并分泌纤维链接蛋白、糖蛋白和胶原等,导致胶原蛋白在肺间质内沉着,促进肺纤维化的形成。此外,Dong等[36]和高烨等[24]分别通过体内和体外实验研究发现,PQ中毒后,TGF-β通过活化Smad3基因导致纤维化形成。

PQ中毒后,TGF-β快速升高,并持续处于高表达状态。升高的TGF-β参与早期肺组织损伤和后期纤维化修复过程。

2.3 干扰素-γ参与PQ肺损伤,并介导损伤后纤维化过程

IFN-γ能够诱导巨噬细胞产生多种白细胞介素(IL)、TNF-α等介导与肺脏相关的前炎反应,促进炎症的发生发展和促使纤维化的形成。在PQ中毒大鼠模型中研究表明,中毒后大鼠肺组织中的IFN-γ mRNA表达增多,中毒1 d时表达就开始升高,5 d时达到高峰,7 d内持续高水平状态[37]。研究发现,辅助性T淋巴细胞Th1/Th2的平衡在肺纤维化的过程中起重要作用,而Th2细胞是以表达IFN-γ为特征的细胞,Th2细胞的增多会导致肺纤维的形成[38-39]

2.4 单核细胞趋化蛋白-1促进PQ中毒肺损伤后纤维化的形成

MCP-1是由单核细胞、巨噬细胞等分泌的一种趋化因子,能够吸附单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞。体内和体外实验证实了MCP-1对单核细胞具有趋化活性,激活单核细胞和巨噬细胞,使其胞浆内Ca2+浓度升高,产生并释放活性氧物质损伤肺组织。同时,在肺纤维化过程中,MCP-1可随着单核细胞的募集和成纤维细胞的活化而表达增多。张娟文等[10]通过对PQ中毒患者血清的测定发现,MCP-1的水平在中毒后1 d内显著高于健康对照组,在7 d内达到高峰。但是,Fukuda等[6]却发现在PQ染毒后7 d的大鼠肺组织中肺巨噬细胞和其他炎性细胞浸润,并伴随出现肺泡纤维化改变,认为MCP-1可促进肺纤维化。

2.5 多种白细胞介素(IL)促进PQ中毒肺炎症反应和纤维化

IL主要是免疫细胞分泌的一类细胞因子,它们通过复杂的细胞因子网络介导机体的免疫应答和炎症反应,在早期炎症反应中发挥着重要作用。目前,在PQ致肺损伤的机制中,研究较多的是以下几种。

IL-1β主要由单核巨噬细胞分泌产生,既可以在早期介导肺泡损伤,又可促进对损伤的过度修复而引起肺纤维化。研究发现,在PQ染毒早期(6、24 h)大鼠血清中IL-1β,明显升高,3~7 d降至正常。但也有研究却发现,中毒后1 d大鼠肺泡BALF中、肺组织匀浆中的IL-1β均升高,并迅速达到高峰,但在7 d内的水平均高于未染毒组,因此认为IL-1β可能介导了早期肺泡炎阶段的损伤,并可能诱导后期纤维化过程[4, 40-42]

IL-6是由单核细胞、肺巨噬细胞等细胞合成分泌的,能够诱导B淋巴细胞生长、分化并产生免疫球蛋白,造成肺损伤;同时,IL-6也可以调节免疫反应、肺损伤急性期反应。李闯等[43]通过测定PQ中毒患者血清中IL-6的浓度发现,PQ中毒4 h后,外周血中IL-6的水平即显著升高。另外,Xua等[44]在PQ中毒大鼠模型中的研究发现,中毒6 h后,大鼠肺组织中的IL-6 mRNA表达增多。

IL-10主要由巨噬细胞、淋巴细胞等产生,能够调节机体组织炎症、调控细胞增殖等。IL-10是一种抑炎因子,可减轻炎症反应,减少胶原纤维的产生,有助于控制炎症。在博来霉素诱导的肺损伤中发现,在肺急性炎症时期内,IL-10的产生显著增多,并且具有拮抗中性粒细胞浸润的作用,可通过抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子的分泌抑制急性期的炎症反应[45]。Jiang等[46]和Han等[47]分别发现PQ中毒后大鼠外周血中IL-10升高和肺组织中IL-10 mRNA的表达升高(6 h,24 h),这表明在PQ中毒早期,IL-10参与肺损伤的炎症反应。

其他白介素如IL-4、IL-8、IL-18[4]等也在百草枯致肺损伤的过程中起到一定作用。Riahi等[48]研究发现,PQ染毒后(1 mg/kg)21 d的Balb/c小鼠脾细胞培养上清中的IL-4较对照组明显降低,与Thl/Th2细胞受到抑制有关,而小剂量染毒时(0.1 mg/kg、0.01 mg/kg)则无此表现。Bianchi等[11]用PQ干预培养的人外周血单核细胞,发现IL-8 mRNA在单核细胞内高表达,ELISA法测定培养液中的IL-8水平发现,有生物活性的IL-8水平增加,表明百草枯刺激单核细胞产生IL-8参与炎症反应。

PQ中毒后,外周血和肺泡BALF中的白介素含量升高,高分泌的白介素通过诱导各种炎性细胞和其他炎症因子放大炎症反应,参与肺组织的损伤和修复。

2.6 其他细胞因子在百草枯中毒肺损伤中的作用

其他细胞因子比如胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1, IGF-1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)、胎盘生长因子(placenta growth factor, PLGF)等也在PQ肺损伤的发展中发挥作用。隋宏等[49]在PQ中毒大鼠模型的研究中发现,大鼠染毒后24~72 h,血清中可检测到IGF-1,在PQ中毒大鼠肺组织中IGF-1的含量升高。Zhang等[50]用PQ干预人胚肺成纤维细胞发现,干预组较未干预组的CTGF表达升高,并且呈现时间依赖性。Huang等[51]通过PQ干预MRC-5细胞发现,CTGF mRNA在干预后6 h即呈现高表达,并且其对PQ中毒后纤维化的促进是与TGF-β1协同的。PDGF能够强烈地刺激成纤维细胞进行有丝分裂,能够趋化成纤维细胞,同时可以调节细胞外基质中胶原、纤维连接蛋白的含量。曾有文献报道说,PQ中毒大鼠内的PDGF含量较对照组升高,这可能参与PQ肺纤维化的发生发展[52]。Zhang等[53]报道称,PQ中毒大鼠外周血内ET-1的水平升高。郑敏辉等[54]发现PQ染毒后大鼠肺组织中PLGF的mRNA与蛋白表达,发现染毒后PLGF mRNA的表达水平明显高于对照组,第7天达到高峰,然后随时间的变化逐渐下降。

3 结语

PQ中毒后引起的包括早期急性炎症和后期肺纤维化在内的肺损伤中,包括免疫细胞在内的多种细胞及其产生的多种细胞因子共同参与,如单核细胞、肺巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肺泡上皮细胞、肺成纤维细胞等细胞和IL、TNF-α、TGF-β、IFN-γ、MCP-1、IGF-1等细胞因子,它们共同形成复杂的细胞及细胞因子网络,调控肺炎症和纤维化的进程。随着对PQ中毒肺损伤机制研究的深入,将为PQ中毒的临床治疗提供实验和理论依据。

参考文献
[1] Toygar M, Aydin I, Aydin FN, et al. The relation between oxidative stress, inflammation, and neopterin in the paraquat-induced lung toxicity[J]. Hum Exp Toxicol, 2015, 34(2): 198-204. DOI:10.1177/0960327114533808
[2] Kan B, Jian X, Zhou Q, et al. Effect of transforming growth factor-β1 on acute lung injury caused by paraquat[J]. Mol Med Rep, 2014, 9(4): 1232-1236. DOI:10.3892/mmr.2014.1938
[3] Jang YJ, Won JH, Back MJ, et al. Paraquat induces apoptosis through a mitochondria-dependent pathway in RAW264.7 cells[J]. Biomo Ther (Sepul), 2015, 23(5): 407-413. DOI:10.4062/biomolther.2015.075
[4] 陈瑶, 崇巍, 王丹娜, 等. 百草枯对巨噬细胞的毒性作用及ROS?IL-6和TNF-α产生的影响[J]. 中国医科大学学报, 2014, 43(12): 1105-1113. DOI:10.3969/j.issn.0258-4646.2014.12.012
[5] Malekinejad H, Khoramjouy M, Hobbenaqhi R, et al. Atorvastatin attenuates the paraquat-induced pulmonary inflammation via PPARγ receptors: a new indication for atorvastatin[J]. Pestic Biochem Phyciol, 2014, 114(1): 79-89. DOI:10.1016/j.pestbp.2014.06.011
[6] Fukuda Y, Takemura T, Ferrans VJ. Evolution of metaplastic squamous cells of alveolar walls in pulmonary fibrosis produced by paraquat, An ultrastructural and immunohistochemical study[J]. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol, 1989, 58(1): 27-43. DOI:10.1007/BF02890057
[7] Ishida Y, Takayasu T, Kimura A, et al. Gene expression of cytokines and growth factors in the lungs after paraquat administration in mice[J]. Leg Med(Tokyo), 2006, 8(2): 102-109. DOI:10.1016/j.legalmed.2005.08.010
[8] O'Callaghan DJ, O'Dea KP, Scott AJ, et al. Monocyte tumor necrosis factor-α-converting enzyme catalytic activity and substrate shedding in sepsis and noninfectious systemic inflammation[J]. Crit Care Med, 2015, 43(7): 1375-1385. DOI:10.1097/CCM.0000000000000992
[9] Lauvau G, Chorro L, Spaulding E, et al. Inflammatory monocyte effector mechanisms[J]. Cell Immunol, 2014, 29(1/2): 32-40. DOI:10.1016/j.cellimm.2014.07.007
[10] 张娟文, 何俊玲, 吕国才, 等. 百草枯中毒患者血清趋化因子的测定及其意义[J]. 职业病临床与中毒救治, 2009, 27(6): 369-370. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2009.06.020
[11] Bianchi M, Fantuzzi G, Bertini R, et al. The pneumotoxicant paraquat induces IL-8 mRNA in human monouuclear cells and pulmonary epithelial cells[J]. Cytokine, 1993, 5(5): 525-530. DOI:10.1016/1043-4666(93)90045-7
[12] Asimakopoulos G, Smith PL, Ratnatunga CP, et al. Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary bypass[J]. Ann Thorac Surg, 1999, 68(3): 1107-1115. DOI:10.1016/S0003-4975(99)00781-X
[13] Simons RK, Junger WG, Loomis WH, et al. Acute lung injury in endotoxemic rats is associated with sustained circulating IL-6 levels and intrapulmonary CINC activity and neutrophil recruitment-role of circulating TNF-alpha and IL-beta?[J]. Shock, 1996, 6(1): 39-45. DOI:10.1097/00024382-199607000-00009
[14] Bhargava R, Janssen W, Altmann C, et al. Intratraeal IL-6 protects against lung inflammation in direct, but not indirect, causes of acute lung injury in mice[J]. PLoS One, 2013, 8(5): e61405. DOI:10.1371/journal.pone.0061405
[15] Maus UA, Waelsch K, Kuziel WA, et al. Monocytes are potent facilitators of alveolar neutrophil emigration during lung inflammation: role of the CCL2-CCR2 axis[J]. J Immunol, 2003, 170(6): 3273-3278. DOI:10.4049/jimmunol.170.6.3273
[16] Kang C, Kim SC, Lee SH, et al. Absolute lymphocyte count as a predictor of mortality in emergency department patients with paraquat poisoning[J]. PLoS One, 2013, 8(10): 13-15. DOI:10.1371/journal.pone.0078160
[17] 张翠萍, 王胜武, 李丽. 白细胞及中性粒细胞对百草枯中毒患者预后的意义[J]. 中国医药, 2012, 7(9): 1173-1175. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4777.2012.09.051
[18] Park JS, Park KH, Kim H, et al. Effects of sivelestat treatment on acute lung injry in paraquat-intoxicated rats[J]. Drug Chem Toxicol, 2014, 37(1): 114-120. DOI:10.3109/01480545.2013.834351
[19] Hoffer E, Avidor I, Benjaminov O, et al. N-acetylcysteine delays the infiltration of inflammatory cells into the lung of paraquat-intoxicated rats[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 1993, 120(1): 8-12. DOI:10.1006/taap.1993.1080
[20] Ahmad I, Shukla S, Singh D, et al. CYP2E1-mediated oxidative stress regulates HO-1 and GST expression in maneb-and paraquat-treated rat polymorphnuclear leukocytes[J]. Mol Cell Biochem, 2014, 393(1/2): 209-222. DOI:10.1007/s11010-014-2062-y
[21] Mitra S, Abraham E. Participation of superoxide in neutrophil activation and cytokine production[J]. Biochim Biophys Acta, 2006, 1762(8): 732-741. DOI:10.1016/j.bbadis.2006.06.011
[22] Mitsopoulos P, Suntres ZE. Cytotoxicity and gene array analysis of alveolar epithelialA549 cells exposed to paraquat[J]. Chem Biol Interact, 2010, 188(3): 427-436. DOI:10.1016/j.cbi.2010.09.022
[23] Xie L, Zhou D, Xiong J, et al. Paraquat induce pulmonary epithelial-mesenchymal transition through transforming growth factor-β1-dependent mechanism[J]. Exp Toxicol Pathol, 2016, 68(1): 69-76. DOI:10.1016/j.etp.2015.09.010
[24] 高烨, 李晓青, 吴梦茹, 等. 百草枯促进肺间质细胞增殖依赖上皮细胞TGF-β信号[J]. 西安交通大学学报(医学版), 2015, 36(5): 619-643. DOI:10.7652/jdyxb201505009
[25] Amirshahrokhi K, Bohlooli S. Effect of methylsulfonylmethane on paraquat-induced acute lung and liver injury in mice[J]. Inflammation, 2013, 36(5): 1111-1121. DOI:10.1007/s10753-013-9645-8
[26] 赵光举, 李声琴, 洪广亮, 等. 白藜芦醇对百草枯中毒小鼠肺损伤的干预及机制[J]. 中华危重病基金医学, 2016, 28(1): 33-37. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2016.01.007
[27] Qian J, Liu L, Chen L, et al. Increased toll-like receptor 9 expression is associated with the severity of paraquat-induced lung injury in mice[J]. Hum Exp Toxicol, 2015, 34(4): 430-438. DOI:10.1177/0960327114542963
[28] Pei YH, Cai XM, Chen J, et al. The role of p38 MAPK in acute paraquat-induced lung injury in rats[J]. Inhal Toxicol, 2014, 26(14): 880-884. DOI:10.3109/08958378.2014.970784
[29] Liu W, Shan LP, Dong XS, et al. Toll-like receptor 4 implicated in acute lung injury induced by paraquat poisoning in mice[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(10): 3392-3397.
[30] 胡军利, 石汉文, 田英平, 等. 核因子-κB及肿瘤坏死因子-α在百草枯中毒大鼠肺组织中的表达[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, 2011, 29(1): 44-48. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2011.01.013
[31] Ortiz LA, Lasky J, Hamilton RF Jr, et al. Expression of TNF and the necessity of TNF receptors in bleomycin-induced lung injury in mice[J]. Exp Lung Res, 1998, 24(6): 721-743. DOI:10.3109/01902149809099592
[32] 孔庆福, 张华, 王丽, 等. 急性百草枯中毒早期器官损害与细胞因子的变化[J]. 中国中西医结合急救杂志, 2010, 17(3): 159-162. DOI:10.3969/j.issn.1008-9691.2010.03.009
[33] Aires RD, Capettini LS, Silva JF, et al. Paraquat poisoning induces TNF-α-dependent iNOS/NO mediated hyporesponsiveness of the aorta to vasoconstrictors in rats[J]. PLoS One, 2013, 8(9). DOI:10.1371/journal.pone.0073562
[34] Zhang Z, Ding L, Wu L, et al. Salidroside alleviates paraquat-induced rat acute lung injury by repressing TGF-β1 expression[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(12): 8841-8847.
[35] Qian J, Ye Y, Lv L, et al. FTY720 attenuates paraquat-induced lung injury in mice[J]. Int Immunopharmacol, 2014, 21(2): 426-431. DOI:10.1016/j.intimp.2014.05.025
[36] Dong XS, Hu XB, Liu W, et al. Effects of RNA interference-induced Smad3 gene silencing on pulmonary fibrosis caused by paraquat in mice[J]. Exp Biol Med(Maywood), 2012, 237(5): 548-555. DOI:10.1258/ebm.2011.011280
[37] 谷胡, 朴金花, 张晗, 等. 血必净对百草枯中毒老年大鼠肺纤维化的干预作用[J]. 中国老年医学杂志, 2011, 31(7): 1194-1195. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2011.07.043
[38] Xiong S, Guo R, Yang Z, et al. Treg depletion attenuates irradiation-induced pulmonary fibrosis by reducing fibrocyte accumulation, inducing Th17 response, and shifting IFN-γ, IL-12/IL-4, IL-5 balance[J]. Immunobiology, 2015, 220(11): 1284-1291. DOI:10.1016/j.imbio.2015.07.001
[39] Cao H, Zhou X, Zhang J, et al. Hydrogen sulfide protects against bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats by inhibiting NF-κB expression and regulating Th1/Th2 balance[J]. Toxicol Lett, 2014, 224(3): 389-394. DOI:10.1016/j.toxlet.2013.11.008
[40] Xu J, Zhen J, Zhu J, et al. Tumor necrosis factor-α induced protein 6 attenuates acute lung injury following paraquat exposure[J]. Toxicol Mech Methods, 2016, 26(1): 32-35. DOI:10.3109/15376516.2015.1070223
[41] Liu MW, Su MX, Zhang W, et al. Protective effect of Xuebijing injection on paraquat-induced pulmonary injury via down-regulating the expression of p38 MAPK in rats[J]. BMC Complement Altern Med, 2014, 14: 498. DOI:10.1186/1472-6882-14-498
[42] Li A, Liu Y, Zhai L, et al. Activating peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs):a new sight for chrysophanol to treat paraquat-induced lung injury[J]. Inflammation, 2016, 39(2): 928-937. DOI:10.1007/s10753-016-0326-2
[43] 李闯, 郝同琴, 刘建萍, 等. 百草枯中毒患者血清肿瘤坏死因子-α白细胞介素-6及百草枯浓度变化的分析[J]. 中国急救医学, 2010, 30(8): 739-741. DOI:10.3969/j.issn.1002-1949.2010.08.018
[44] Xua J, Zhen J, Zhu J, et al. Tumor necrosis factor-α induced protein 6 attenuates acute lung injury following paraquat exposure[J]. Toxicol Mech Methods, 2016, 26(1): 32-35. DOI:10.3109/15376516.2015.1070223
[45] Kradin RL, Sakamoto H, Jain F, et al. IL-10 inhibits inflammation but does not affect fibrosis in the pulmonary response to bleomycin[J]. Exp Mol Pathol, 2004, 76(3): 205-211. DOI:10.1016/j.yexmp.2003.12.010
[46] Jiang L, Zhang Y, Sun Y, et al. Artesunate attenuates lung injury in paraquat-intoxicated rats via down regulation of inflammatory cytokines[J]. Clin Lab, 2015, 61(11): 1601-1607.
[47] Han J, Ma D, Zhang M, et al. Nature antioxidant betanin protects rats from paraquat-induced acute lung injury interstitial pneumonia[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 608174. DOI:10.1155/2015/608174
[48] Riahi B, Rafatpanah H, Mahmoudi M, et al. Immunotoxicity of paraquat after subacute exposure to mice[J]. Food Chem Toxicol, 2010, 48(6): 1627-1631. DOI:10.1016/j.fct.2010.03.036
[49] 隋宏, 菅向东, 楚中华, 等. 大鼠急性百草枯中毒血清中细胞因子的动态变化[J]. 毒理学杂志, 2007, 21(1): 27-29. DOI:10.3969/j.issn.1002-3127.2007.01.008
[50] Zhang N, Xie YP, Pang L, et al. Paraquat increases connective tissue growth factor expression and impairs lung fibroblast proliferation and viscoelasticity[J]. Hum Exp Toxicol, 2014, 33(12): 1232-1240. DOI:10.1177/0960327114524239
[51] Huang M, Yang H, Zhu L, et al. Inhibition of connective tissue growth factor attenuates paraquat-induced lung fibrosis in a hunman MRC-5 cell line[J]. Environ Toxicol, 2016, 31(11): 1620-1626. DOI:10.1002/tox.22166
[52] 黄敏, 张平, 常秀丽, 等. 氧化应激及核因子-κB在百草枯致大鼠肺损伤中的变化[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, 2009, 27(8): 463-467. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2009.08.004
[53] Zhang Z, Jian X, Zhang W, et al. Using bosentan to treat paraquat poisoning-induced acute lung injury in rats[J]. PLoS One, 2013, 8(10): e75943. DOI:10.1371/journal.pone.0075943
[54] 郑敏辉, 戴木森, 林立芳. 百草枯中毒致大鼠肺纤维化模型中肺组织的胎盘生长因子表达[J]. 中华劳动卫生职业病杂志, 2007, 25(9): 527-531. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2007.09.004