中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (6): 715-716
托珠单抗治疗不完全川崎病合并全身型幼年特发性关节炎一例
邹丽霞, 卢美萍, 郭莉, 滕丽萍     
310003 杭州,浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科

川崎病(KD)和全身型幼年特发性关节炎(sJIA)均是免疫性疾病,具有相似的临床表现,在疾病初期两者难以区别,尤其是不完全川崎病(IKD)不具备典型KD诊断标准,临床上更难以鉴别。现对浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科收治的1例小于2岁的IKD合并sJIA并发消化道出血,予以托珠单抗治疗成功的病例进行回顾性分析,并结合文献探讨其临床鉴别要点和托珠单抗在sJIA中的应用。

1 资料与方法

患儿,女,1岁10个月,因“反复发热3个月,腹痛1个月余,便血20余天”入院。患儿3月前出现发热,颜面及躯干部红色斑丘疹,伴手足肿胀及少许肛周、指端脱皮,无眼红唇红,无杨梅舌,诊断“不完全川崎病,脓毒血症”,予抗感染、丙球及阿司匹林治疗无效,加用甲强龙4 mg/(kg·d)治疗后热退。病情好转出院后继续口服阿司匹林及甲泼尼龙片,门诊规律随访,激素逐渐减量。1个半月前甲泼尼龙片减量为2 mg, 2次/d,患儿再次发热伴手足肿胀,将甲泼尼龙片调整为8 mg, 2次/d后热退。1个月前患儿出现阵发性腹痛,无发热,无皮疹,复查血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)升高,再次予丙球以及抗感染及护胃治疗,无好转。20 d前患儿解暗红色成形便,ESR、CRP进行性升高,转来本院入住心内科病房。入院后摄胸腹立位片提示肠壁广泛积气,血常规正常,CRP 53 mg/L,ESR 46 mm/h,粪便潜血阳性,胃肠减压引流出咖啡色液体,入院诊断:“川崎病,消化道出血”。入院后予禁食,泰能、甲硝唑抗感染,洛赛克、思他宁制酸止血及丙球治疗。考虑到消化道出血,入院后停用甲泼尼龙片。入院第2天出现持续高热,躯干部红色斑丘疹,热出疹出、热退疹退,伴手足肿胀,双腕、双踝、双膝等多关节肿痛,故考虑全身型幼年特发性关节炎并发消化道出血,转入风湿免疫变态反应科治疗。

入科查体:T 38.1 ℃,P 128次/min,R 28次/min,BP 100/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),精神软,全身浅表淋巴结未触及肿大,咽充血,口唇无皲裂,无杨梅舌,心肺腹查体无殊,躯干部隐约可见红色斑疹,双腕关节、双踝关节、双膝关节肿胀、压痛但表面不红,双手掌指关节及近端指间关节均红、肿、压痛、活动受限,颈椎活动受限。

辅助检查:血白细胞16.49×109/L-1,中性粒细胞64.7 %,血红蛋白87g/L,血小板575×109/L-1,CRP>190 mg/L,前降钙素0.036 ng/mL,血清铁蛋白130.0 ng/mL,细胞因子:白介素(IL)-6 349.6 pg/mL,IL-10 8.1 pg/mL,抗核抗体检测1:100,肝肾功能、凝血功能正常。肺部CT、心电图、四肢长骨片、腹部超声、心超及冠状动脉均未见明显异常。双膝关节超声提示关节腔积液,1.8 cm×1.3 cm,内有分隔。摄颈椎正侧位片提示颈椎曲度变直,骨质未见明显异常,MR提示寰枢关节周围软组织稍肿胀。

治疗经过:入科后继续泰能抗感染,洛赛克、思他宁制酸止血以及胃肠减压、禁食补液支持治疗,患儿仍持续高热及关节肿痛。入科第3天消化道无新鲜出血,予托珠单抗注射液(商品名:雅美罗)12 mg/kg静脉滴注,应用后当日即热退。应用托珠单抗后第3天复查血常规:白细胞计数6.70 ×109/L-1,中性粒细胞29.5%,血红蛋白90 g/L,血小板600 ×109/L-1,CRP 6 mg/L,ESR 20 mm/h,细胞因子:IL-6:1124.0 pg/mL,IL-10 12.9 pg/mL。出院后定期随访,每2周1次托珠单抗治疗,目前已应用6次。随访中体温正常,关节症状逐渐好转,使用雅美罗4次后颈椎、四肢关节已无红肿压痛及活动受限。监测血白细胞、CRP、ESR、血清铁蛋白正常,2周时复查IL-6 523.6pg/mL,6周时复查IL-6 19.3 pg/mL,已逐渐将至正常范围。监测肝肾功能、胸片、心电图均无异常改变。

2 讨论

KD和sJIA病是儿童时期较常见的风湿性疾病,临床上均可表现为发热、皮疹、浅表淋巴结肿大,血白细胞、ESR、CRP升高,当症状不典型时难以鉴别。文献报道中多为初诊不典型川崎病的患儿,丙种球蛋白治疗无效,需要加用激素、生物制剂控制病情,但在激素减量过程中出现关节症状才诊断sJIA[1-3]。故早期无关节症状,亦无典型川崎病临床表现的患儿难以早期区分是IKD还是进展中的sJIA,需长期的随访观察。尽管KD及sJIA在部分临床症状及实验室检查上相似,但两者之间仍有不同点。KD患儿中,83%有眼结合膜炎,多为稽留热,皮疹固定,常有黏膜改变。sJIA患儿中,通常没有眼结合膜炎,弛张热多,皮疹随发热出现、热退缓解,没有黏膜改变[4]。冠状动脉扩张可做为川崎病的诊断标准之一,但也可见于sJIA。文献报道sJIA冠状动脉扩张应用阿司匹林和丙种球蛋白无效,呈一过性,可在较短时间内恢复[5]。川崎病及sJIA在关节症状上也有不同。Gong等[6]对31例川崎病合并关节炎患儿分析发现,其关节炎发病率为75%,其中55%为少关节受累,45%为多关节受累,均以大关节受累为主。有关节炎表现的患儿中,88%对丙球反应良好,不需要其他药物治疗。而sJIA关节炎表现为发热时加剧,热退减轻,除大关节外,小关节常受累,反复发作可有关节强直。关节B超(或MRI)观察是否存在大小关节滑膜增生及增厚,有助于sJIA的诊断。

本例患儿病初表现为发热、皮疹、手足硬肿、肛周及指端脱皮,予丙种球蛋白治疗效果不佳,激素治疗后症状好转,考虑丙球无反应型IKD。3个月后出现消化道出血,停用激素后出现发热、皮疹,多关节肿痛,血炎症指标升高,故诊断sJIA。川崎病为全身型血管炎,sJIA为自身免疫性疾病,两者均表现为免疫活化,使得临床症状相似又互相促进。研究发现某些细胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α在两种疾病中均有升高[7-8],因而推测两病之间可能有相同触发因子、高危因素或病理生理过程。张新颖和庄[9]也报道1例KD患儿经丙球治疗后好转,但体温正常10天后出现膝关节、髋关节疼痛,诊断为KD合并sJIA。而姚友东等[10]报道了1例患儿曾有sJIA病史,后出现典型川崎病表现且伴冠脉瘤形成。据国外文献报道,KD合并或发展为sJIA在所有川崎病患儿中的比例为0.2%,病初多为IKD,且合并巨噬细胞活化综合征比例高,冠脉扩张并不能作为鉴别KD和sJIA的标准,sJIA也可并发冠脉扩张[11]

本例患儿除血白细胞、中性粒细胞、ESR、CRP升高外,外周血IL-6水平显著升高。研究证实IL-6是引起sJIA患儿发热、关节受损、血小板增高、贫血等临床症状的关键因素[12]。托珠单抗可选择性地与mIL-6Rs和sIL-6Rs结合,阻断这些受体所介导的细胞内信号转导通路,减少CRP、ESR等炎症指标的产生[13]。在既往多项RCT研究中,托珠单抗均能明显改善发热、关节痛症状,改善ACR pedi评分,提高皮质类固醇的减停率[14-15]。目前在美国和欧盟,静脉注射托珠单抗已经被批准用于2岁以上的活动性sJIA和多关节型JIA幼年特发性关节炎(pJIA)。本例sJIA长期激素治疗效果不佳并出现消化道出血,故可选择用托珠单抗治疗。本例患儿治疗后体温迅速降至正常,治疗3天后复查血白细胞、中性粒细胞、CRP、ESR均正常,血红蛋白略上升,与文献报道一致[16]。监测血IL-6在首次用后可暂时性升高,到6周时已降至正常,这可能与托珠单抗特异性识别结合IL-6R,使游离IL-6暂时性升高有关。

托珠单抗目前的适应证包括成人类风湿性关节炎以及2岁以上儿童的sJIA和pJIA,用于治疗2岁以下儿童的sJIA属于超说明书用药,但国外已有多个应用于2岁以下儿童的成功用药经验[17]。本例患儿IL-6的高表达为用药提供了依据,成功的尝试为难治性sJIA和有激素禁忌证的患儿提供新的治疗选择,但仍有待进一步的临床试验加以验证并评估长期的疗效和安全性。

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