肾脏是重症患者最易受累的器官之一，重症患者急性肾损伤(AKI)发生率可高达31.6%~67%^[1-2]，重症患者合并AKI病死率高达50%以上^[3-4]。研究表明，肾功能轻度受损即可导致病死率的显著增加^[5-6]。目前临床工作中，评价肾损伤的常用指标包括血肌酐(serum creatinine，sCr)、尿素氮及尿量等，这些指标虽然容易获取，但易受多种因素影响。例如血肌酐的变化不仅对急慢性肾功能不全的鉴别没有特异性^[7]，也不能反映肾脏损伤的性质及部位、程度等^[8]。因此，亟需寻求早期判别AKI的有效方法并对其不良预后进行风险预警^[5]。本研究以尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)作为早期生物标志物，探讨其对重症患者AKI的预测能力及预后评估价值。

前瞻性入选2014年10月至2015年5月入住广东省人民医院综合ICU、南方医科大学附属小榄医院ICU、广州市第一人民医院南沙分院ICU的重症患者。排除标准：入住前有透析史、慢性透析治疗期间、近一年内接受器官移植、孕妇、年龄＜18岁、入住时间＜24 h、未获得知情同意者。本研究均经三家医院伦理委员会批准，纳入研究的患者及家属均签署知情同意书。

收集入选患者的临床资料，包括年龄、性别、主要诊断、基础疾病(如糖尿病、高血压、冠心病、肾脏疾病、恶性肿瘤等)、入住ICU原因等一般资料，记录相关麻醉、手术信息、基线血清肌酐(sCr)、估计肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等数据，以及入ICU时急性生理与慢性健康评分(APACHE)Ⅱ、7 d内血清肌酐、尿量变化，最后记录肾脏替代治疗需求、ICU停留时间，追踪此次住院时间及临床转归，建立数据资料库。

所有重症患者进入ICU后至少每天检测一次血清肌酐并记录每小时尿量。采用2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》的诊断标准，即48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；或持续6 h尿量＜0.5 mL/(kg·h)。根据指南分期标准进行分期^[9]。

(1) 入ICU前30~365 d最近1次的sCr值；(2)40岁以下患者，距入ICU＞365 d的稳定sCr值(稳定指该值与ICU期间最低的sCr值相对波动范围在15%之内)；(3) 距入ICU＞365 d的sCr值，且该值小于入ICU的sCr值；(4) 入ICU前3~39 d的sCr值，且该值≤入ICU的sCr值，同时患者无明显AKI表现；(5) 入ICU sCr值、ICU最后1次sCr值、随访365 d后的最低sCr值，采用三者的最低值^[10]。

按以上排除标准确定本研究入选患者，三个中心均在入ICU后立即采集患者血液4 mL、新鲜尿液标本10 mL，血标本在采集2 h内将血清分离，尿标本离心纯化(3 000 r/min，10 min)，2~8 ℃保存后送广东省人民医院中心检验室，尿微量白蛋白采用免疫比浊法在爱尔兰Beckman Coulter公司AU生化分析系统检测，肌酐采用苦味酸法在美国UniCel DxC 800 Synchron生化分析系统检测，试剂均由爱尔兰Beckman Coulter股份有限公司提供，严格按照说明书操作程序进行血清肌酐，尿微量白蛋白，尿肌酐等检测(批内、批间变异系数均＜10%)。UACR在30~299 mg/g之间定义为尿微量白蛋白。估算肾小球滤过率采用肾脏病改良饮食(modification of diet in renal disease，MDRD)简化公式计算eGFR=186×[肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×(年龄)-0.203×(0.742，女性)。

采用SPSS 13.0、MedCale 12.5.0、R语言3.3.1统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采取成组t检验或方差分析；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率(百分比)表示，组间比较采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验。使用受试者工作特征(ROC)曲线及曲线下面积(AUC)计算UACR预测患者发生AKI及临床结局的能力。双侧检验P＜0.05为差异具有统计学意义。计算约登指数(Youden’ s index)最大时的最佳诊断界值，敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比等，并计算出整体鉴别指数(integrated discrimination improvement index，IDI)及净重新分类指数(net reclassification improvement index，NRI)。

三中心共551例重症患者入住ICU，按以上排除标准筛选，并剔除4例无尿重症患者，共527例重症患者入选，148例发生AKI(28.1%)，合并糖尿病、高血压病、冠心病的患者AKI发生率比非AKI组明显升高(P＜0.01)。急诊手术及内科治疗患者AKI发生率明显高于择期手术患者(P＜0.01)。另外，AKI组患者年龄、入ICU时APACHEⅡ评分等较非AKI组有显著升高(P＜0.01)，且AKI组患者ICU停留时间、住院时间更长，肾脏替代治疗需求、ICU病死率以及住院病死率更高(均P＜0.01)，见表 1。

入ICU时AKI组sCr、UACR水平明显高于非AKI组，eGFR水平明显低于非AKI组(sCr、eGFR均P＜0.001，UACR为P＜0.05)。AKI组中轻症AKI(KDIGO 1期)94例(17.8%)，重症AKI(KDIGO 2、3期)54例(10.2%)，轻症AKI组sCr、UACR水平高于非AKI组，eGFR水平低于非AKI组(P＜0.05)。重症AKI组sCr、UACR明显高于非AKI及轻症AKI组，eGFR水平明显低于非AKI组及轻症AKI组(sCr、eGFR，均P＜0.01，UACR为P＜0.05)，见表 1、2。

UACR预测AKI及重症AKI的AUC分别为0.706(95%CI：0.657~0.755) 和0.748(95%CI：0.681~0.815)；约登指数(Youden’s index)最大时的最佳诊断界值为27.056 mg/g以及38.019 mg/g；阴性预测值分别为0.854，0.965。UACR具有更佳的阴性预测值，见表 3、图 1。

图 1 UACR预测AKI的ROC曲线 Figure 1 ROC curve of UACR for AKI

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图 2 UACR预测重症AKI的ROC曲线 Figure 2 ROC curve of UACR for severe AKI

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临床模型建立过程：纳入表 1中所有参数作为自变量，先做单变量的logistic回归方程。P＜0.1时，变量纳入下一步多变量回归方程；利用逐步logistic回归，似然比检验(阳性似然比)再次筛选，最终入选变量即组成临床模型。

不含UACR的临床模型(M0) 预测AKI的AUC为0.833(0.793~0.873)，纳入UACR后的临床模型(M1) 与M0相比，两者差异无统计学意义(P>0.05)。不含UACR的临床模型(M2) 预测重症AKI的AUC为0.879(95%CI：0.836~0.922)，纳入UACR后的临床模型(M3) 与M2相比，两者差异无统计学意义(P>0.05)。M1与M0比较，M3与M2比较，两者IDI、NRI均＞0，但P均＞0.05，纳入UACR后无统计学意义，表明UACR不能提高临床模型预测AKI、重症AKI的效能，不能改善风险等级，见表 4。

在确诊AKI的148例患者中，有88例(59.5%)为入ICU时AKI(入ICU前未发生AKI，入ICU时发生了AKI)，60例(41.2%)为入ICU后7 d内发生的AKI，73例(50.7%)为进展性AKI(包括KDIGO标准1期进展为2期，1期进展至3期，2期进展至3期，1期进展至2、3期，以及入ICU后发生的AKI)。

UACR预测入ICU时AKI的AUC为0.702(95%CI：0.644~0.759)，预测入ICU后7 d之内发生的AKI的AUC为0.675(95%CI：0.601~0.749)，预测进展性AKI的AUC为0.649(95%CI：0.580~0.718)，P＜0.05，表明UACR对重症患者入ICU时AKI具有中度以上的预测能力，而在预测入ICU后7 d之内发生AKI及进展性AKI的能力相对有限。

UACR预测肾脏替代治疗的能力优于APACHEⅡ评分，而在预测ICU病死率及住院病死率上，UACR的优势不如后者，见表 5。

综合ICU患者病种复杂，病情危重，AKI发病率较高，显著增加住院患者病死率和致残率，并严重影响远期预后^{[1, 11-12]}，需要肾脏替代治疗的患者病死率甚至高达50%~80%^[12]。缺乏早期特异的、敏感的生物标志物以致延误AKI早期诊断及干预，是重症AKI病死率居高不下的重要原因。因此，寻找能早期反映肾功能损害的敏感指标是预警AKI的关键。笔者开展的前瞻性临床研究显示，UACR是预测重症患者AKI及预后的生物标志物，利用UACR早期诊断AKI，早期评估不良预后，及早进行临床干预，对重症患者改善预后，缩短ICU治疗及住院时间，减少额外医疗花费，降低ICU病死率和提高住院患者生存率，将起到积极的意义。

UACR对各种因素诱发的肾小球损伤有重要诊断价值，既往多用于高血压性及糖尿病肾病的早期检测^[13]，在重症AKI的研究不多。由于某一时点的尿微量白蛋白检测易受尿量和其他因素干扰，导致假阴性或假阳性的结果，而尿白蛋白与尿肌酐的排出量均受相同的因素影响而产生波动。在个体化中尿白蛋白/肌酐则保持相对恒定，且不受肾脏基底膜病变的影响，用尿肌酐做校正可消除尿量对尿白蛋白排泌量的影响，因此，UACR能了解机体微量白蛋白的排泄情况, 更准确地诊断出早期的肾损害^[14-16]。因此本研究选用UACR作为生物标志物。

本组重症患者AKI的发生率为28.1%，与既往文献[1-2]报道的31.6%~67.0%有一定差距，Hoste等^[1]和Wen等^[2]的研究AKI患者APACHEⅡ评分中位数分别为46分和22分，本组AKI患者APACHEⅡ评分中位数为19分，提示本组患者总体病情相对较轻，导致本研究AKI发生率相对偏低的原因。本研究中，高龄，合并糖尿病、高血压、冠心病等基础疾病的患者AKI发生率较非AKI组明显升高(P＜0.01)，急诊手术及内科患者AKI发生率明显高于择期手术患者(P＜0.01)，与文献[17]报道一致。同时，AKI组患者ICU停留时间及住院时间更长，对肾脏替代治疗需求、ICU病死率及住院病死率也远远高于非AKI组患者(P＜0.01)。另外，AKI组sCr及UACR均高于非AKI组患者，eGFR较非AKI组明显下降(sCr，eGFR，P＜0.01；UACR为P＜0.05)，重症AKI组的UACR明显高于非AKI组及轻症AKI组(P＜0.05)。在本研究中，用AUC评价UACR预测AKI及重症AKI均达到0.7以上，提示UACR具有中度以上的预测能力，且UACR上升水平与肾损伤严重程度相关，与以往结果相一致^[18]。根据约登指数，当诊断界值分别为27.056 mg/g及38.019 mg/g时，敏感度从75%升至81.5%。说明UACR为较理想的早期诊断AKI及重症AKI的指标。UACR在AKI及重症AKI的阴性预测值较接近1，表明UACR具有更佳的阴性预测值，在临床上排除疾病诊断的价值较大。

UACR纳入临床模型并不能进一步提高诊断AKI及重症AKI的效能，这可能与利用AUC评价临床模型在诊断AKI及重症AKI本身数值较高有关(均达0.8以上)，纳入UACR后在提高预测效能方面不明显。另一方面，UACR在预测重症患者入ICU时AKI具有较强的能力，而在预测入ICU后7 d之内发生AKI及进展性AKI的能力相对有限，这一现象提示单一生物标志物无法全面、准确地反映AKI的整体演变及面貌，不能全面解决临床工作需求，仍需要其他能较好预测进展性AKI及预后的生物标志物，如血浆NGAL、IGFBP7、TIMP-2等^[19-20]。最后，本研究结果显示，UACR预测肾脏替代治疗的能力优于APACHEⅡ评分，预测ICU病死率和住院病死率的能力则略低于APACHEⅡ评分，表明APACHEⅡ评分预测死亡的价值更高，这可能与APACHEⅡ评分包含更多的患者信息，能更全面的评价ICU患者病情的严重程度，预测患者的死亡危险有关^[21]。这提示UACR对AKI预后也具有较好的临床评价能力，有提高临床模型评估预后的价值，两者联合APACHEⅡ评分是否能进一步提高AKI的预测效能，期待后期更多的验证研究。

本研究为大样本、多中心、前瞻性的临床队列研究，能进行分层研究，同时，检测尿微量白蛋白及尿肌酐并计算UACR值方法简单，性质稳定，不受理化因素干扰，取材方便、无创性，样本留取准确、规范，价格合理，工作量小，研究结论能迅速转化并推广于临床。但其局限在于，检测UACR的节点较为局限，单一生物标志物未能与其他临床常用生物标志物对比，未能动态观察该指标在重症患者上的动态演变，且未能考虑ICU治疗期间各种不同医疗干预对患者预后的影响。在未来的工作中，仍有待更大样本和更加深入细致的研究。