急性肝衰竭 (acute liver failure，ALF) 是指原发性肝脏疾病病程26周内出现肝性脑病和严重肝合成功能障碍，常伴有凝血障碍、低血糖、肝性脑病、血液动力学不稳定、肺水肿、急性肾损伤等，最终导致多器官功能障碍 (MODS)^[1]。儿童急性肝衰竭 (pediatric acute liver failure，PALF) 通常定义为：原先无肝脏损害，8周内突发严重肝功能障碍，注射维生素K1无法纠正的凝血障碍、凝血酶原时间 (PT)>20 s或国际标准化比值 (INR)>2.0，可无肝性脑病；或肝性脑病合并凝血障碍，PT>15 s或INR>1.5^[2]。儿童急性肝衰竭病死率可高达50%~70%，已成为儿童重症医学 (PICU) 重要临床问题，需要引起足够重视^[3]。

肝移植是当前ALF最有效的治疗措施，但目前尚不能普及。体外肝支持系统 (extracorporeal liver support system，ECLS) 或人工肝支持系统 (artificial liver support system，ALSS) 能暂时替代部分肝脏功能，帮助患者渡过肝衰竭危险期，并为肝脏功能恢复创造条件或作为肝脏移植的“桥梁”。此类技术在成人ALF抢救中获得了较多经验，但儿科少有资料可循。因此，重视和规范儿童ECLS和ALSS技术的发展和应用具有重要意义。

1 PALF的病因

PALF病因与成人差别很大。欧美国家PALF病因以对乙酰氨基酚 (acetaminophen N-acetyl-p-aminophenol，APAP) 中毒为主，约占到近50%^[4]，其次是遗传代谢疾病和先天性肝胆畸形等；亚太地区主要是病毒性肝炎和登革热病毒感染，其次是遗传代谢性疾病、先天畸形、药物中毒等^[5]。在我国严重脓毒症也是PALF重要原因，上海交通大学附属儿童医院PICU观察到脓毒症相关肝损伤的发生率为9.7%，病死率为23.3%。虽然PALF病因的研究取得了进展，但仍有很多PALF原因不明。根据PALF工作小组的数据统计约30%的ALF病因不明，其中1~5岁儿童ALF病因不明的比例达到60%^[6]。药物中毒除APAP外，中草药与抗生素的过度使用也会导致肝损伤发病率上升。药物诱导的肝损伤与患者体内的药物代谢酶类和宿主因子的基因多态性、线粒体失功有关，进而增加ALF的风险^[7]。

ALF发生发展过程中，产生芳香族氨基酸、氨、内毒素、吲哚、酚类等毒性物质进入血液，引起肝昏迷、体循环血管阻力下降、脑血流下降等病理变化^[8]。临床上常规治疗 (“标准治疗”) 措施包括：降低颅内高压 (应用甘露醇或高渗盐溶液)、控制血压、降低血氨处理 (如血液滤过) 或亚低温治疗、血液动力学和呼吸支持、感染控制以及避免胃肠道出血等。虽然肝移植是改善PALF的最有效治疗手段，但其他治疗方法中，血液净化和AL SS也越来越多地用于ALF的治疗，主要作用是清除与血浆蛋白结合的毒素和游离毒素、芳香族氨基酸、氨等，暂时替代受损肝脏功能并稳定内环境。

2 儿童体外肝支持系统模式的选择

近年来，成人肝衰竭的ECLS得到了快速发展，帮助患者渡过危险期，或为自体肝脏功能恢复创造条件或为肝脏移植赢得时间^[9]。已证实ECLS联合常规治疗措施能有效改善肝衰竭患者的临床和生化指标^[10]。ECLS分为非生物型人工肝支持系统 (artificial liver support，ALS) 和生物人工肝支持系统 (bio-artificial liver support，BALS)。ALS用于儿童肝衰竭有少量报道，而儿童BALS研究尚无报道。虽然ECLS对ALF和PALF都具有极大的开发潜力，但是否能改善紧急肝移植前等待时间的肝损害，是能否延长肝移植后的生存时间，存在不同的研究结果^[11]。因此，如何选择PALF患儿ECLS模式、适应证和疗效评估，需要进一步系统性探索。目前，应用于儿童ALF的主要模式包括：治疗性血浆置换 (therapitic plasma exchange, TPE)、体外白蛋白透析 (extracorporeal albumin dialysis，ECAD)、连续性血液净化治疗 (continuous blood purification，CBP) 等。

2.1 治疗性血浆置换 (TPE)

治疗性血浆置换 (TPE) 是将血液中含有毒素的血浆成分 (主要为蛋白结合毒素) 分离并滤出膜外丢弃，同时将等量的新鲜血浆或新鲜冰冻血浆与膜内保留的血液有形成分一起回输体内。TPE可清除肝衰竭毒素和某些致病因子 (如蛋白结合性药物或毒物等)，补充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物质，去除各种蛋白结合毒素和改善凝血障碍^[12]。TPE是PALF最常用的ALSS治疗模式。ALF患者TPE治疗后凝血障碍、高胆红素血症、ALT、高血氨症等获到明显改善^[13]。PE单独用于PALF只有少量报道。2001年Singer等^[14]报道PE可以改善PALF的出血风险，但是对肝衰竭引起的神经功能并发症、肝再生能力以及生存率没有影响。

成人ALF应用高容量血浆置换 (high volume plasma exchange, HVP) 联合常规治疗能够改善无肝移植生存期。HVP定义为8%~12%或者15%的理想体质量新鲜冰冻血浆，单次治疗约需9 h，HVP组存活出院率为58.7%，而常规治疗组的出院存活率为47.8%，两组间差异具有统计学意义；生化指标INR、胆红素、氨在HVP组得到了显著改善；HVP还显著降低血液中的TNFα、IL-6、损伤相关分子模式 (damage-associated molecular patterns，DAMP) 和IL-8的表达。说明HVP改善ALF患者预后与降低全身性炎症反应有关^[15]；基于HVP在成人ALF中证实的疗效，PALF患者中HVP是否适用, HVP治疗PALF适应证、参数设定、置换时间、置换周期均需结合临床多中心随机对照研究进一步明确。

2.2 体外白蛋白透析 (ECAD)

白蛋白透析系统包括分子吸附循环系统 (molecular adsorbents recirculating system，MARS)、单次白蛋白透析 (single pass albumin dialysis, SPAD) 和普罗米修斯 (Prometheus) 系统等。白蛋白透析系统改善ALF的主要原理是清除血氨、炎症因子、内毒素、胆红素与胆汁酸、多酚、乳酸等有毒物质，还可能与调节一氧化氮代谢、神经激素系统、血管紧张素-醛固酮系统、去甲肾上腺素和加压素调节相关的内皮功能相关^[16]。

ALF大型临床RCT研究证实，MARS联合传统方法治疗APAP中毒诱导的ALF发现，患者6个月生存率提高，说明MARS对特定具有高肝脏再生和恢复能力的ALF患者有效^[17]。虽然对生存率的改善尚存在疑问，但最近一项前瞻性、单中心研究显示：MARS和SPAD (4%白蛋白，透析流速为700 mL/h) 作为一种安全的ECLS均能降低血清胆红素水平。MARS能够同时降低血清胆汁酸、白蛋白结合毒素、肌酐水平^[18]。来自国内14家中心252例肝衰竭患者的研究也发现，MARS系统能够有效去除白蛋白结合毒素和水溶性毒素，增加前凝血酶时间活性 (prothrombin time activity，PTA) 和平均动脉压 (median arterial pressure，MAP)，降低肝性脑病分级和Child-Turcotte-Pugh (CTP) 分值，改善多器官功能障碍。MARS治疗临床患者耐受性较好，降低血栓和出血风险；血氨、胆红素、胆汁酸和肌酐水平显著降低；80%的患者能够成功进行肝移植，能为进行肝移植赢得时间^[19]。

在PALF的MARS应用中，Wilson病引发的PALF进行MARS治疗能有效去除血液中的铜元素，降低血清铜含量约28%，减少胆红素和肌酐水平超过25%，从而为肝移植争取了较长的中间过度时间^[20]。对于急性铬-铜元素中毒导致的急性终末期肝衰竭患者研究发现，MARS系统能够降低连续性静-静脉血液透析滤过 (continuous veno-venous haemodialfiltration, CVVHDF) 治疗时胆红素 (29%) 和血氨 (23%) 水平^[21]。Prometheus系统利用特制的吸附器去除血液中与白蛋白结合的有毒物质。与高通量血液透析联合使用，Prometheus系统能够显著改善血清结合胆红素、胆汁酸、氨、胆碱酯酶、肌酐、氮及pH等生化指标，但对血红蛋白和血小板影响不大，白细胞有升高但与感染无特别相关性^[22]。也有报道Prometheus系统虽然改善肝脏代谢等生化指标，但28 d生存率和90 d生存率未见明显改善^[23]。虽然MARS和Prometheus系统能够有效改善不同病因引起的ALF的肝功能临床指标，但对于PALF治疗的生存率尚需开展大样本研究证实。如何进一步明确MARS和Prometheus系统适应证、肝衰竭适用等级以及寻找影响的因素是期待研究的工作。

2.3 连续性血液净化技术 (CBP)

TPE的不足之处是不能有效清除中小分子的水溶性溶质。连续性血液净化是通过高通透性的透析滤过膜，通过弥散或对流方法排除大量小分子或中小分子物质，并同时输入置换液，兼备血液透析与血液滤过的优点；适用于各种肝衰竭特别是合并肝性脑病的治疗。临床观察到CBP能够在48 h内降低PALF的血氨水平，改善预后；在48 h内血氨降低10%，患者生存率提高约50%；且CBP实施的时间越早对患者生存越有利^[24]。CBP适应证至少包括8项：少尿无尿、血钾浓度> 5.5 mmol/L、液体超载超过10%、高血氨症> 200 μmol/L、肝性脑病>2级、低血钠 < 130 mEq/L, 乳酸>2 μmol/L且对补液无反应、代谢性酸中毒 (pH < 7.1) 且液体疗法无效时等。CBP使用过程中需注意并发症的发生，如管路障碍、抗凝问题、出血与凝血、感染以及休克等。

高容量血液滤过 (HVHF) 通过增加置换液的量可提高对大中分子溶质的对流清除作用，目前主要应用于严重脓毒症，提高治疗效率。基于ALF和脓毒症存在诸多病理机制相似，用HVHF[通常置换液量≥80 mL/(kg·h)]辅助治疗用于PALF研究观察到：患者需要进行肝移植、或者肝性脑病高于2级、需要血管加压药维持血压时，可以考虑HVHF。患者HVHF实施前、实施后24 h和48 h的临床和生化指标改善：实施后24 h提高平均动脉压、降低血清肌酐水平，约一半患者肝性脑病分级降低；经48 h的HVHF治疗后，平均动脉压、血清肌酐和肝性脑病进一步得到改善，总病死率为45.4%^[25]。说明HVHF能显著改善PALF血流动力学和神经系统功能，为等待肝移植提供了时间机会。

2.4 杂合模式

TPE常与其他血液净化模式杂合应用。国内一项RCT发现，与单独使用MARS 3 d相比，TPE联合MARS能有效降低伴有肝性脑病ALF患者的血清总胆红素 (TIBL) 和血氨水平、增加Glasgow昏迷评分；TPE联合MARS的30 d存活率为11.7%，而单独MARS组的30 d存活率为10.0%；人均治疗费用TPE联合MARS显著低于单纯MARS组；说明TPE联合MARS有助于提高疗效、降低治疗费用^[26]。

ALF患者常伴有其他脏器功能障碍，单一ECLS模式难于获得理想的治疗效果。因此需要考虑多种模式的杂合治疗。例如合并有肾功能不全时，TPE可与CVVH或CVVHDF联合应用^[13]。对PALF需进行肝移植的婴儿进行回顾性观察发现：CVVHDF联合TPE显著降低胆红素、血氨、前凝血酶时间和肌酐水平，28个月随访生存率为88%^[27]。Schaefer等^[28]通过对比MARS和TPE联合血液透析 (haemodialysis，HD) 发现，PE联合HD能更有效地清除胆红素和血氨，改善INR；而单独PE不能有效改善PALF临床指标和生存率。因此，对于合并肝性脑病、肾功能障碍、严重酸碱电解质紊乱的PALF单独应用TPE治疗效果可能不佳，可选择应用TPE+CVVHDF或TPE+HP+CVVHDF等杂合治疗。

3 PALF临床应用技术难点

儿童应用ECLS比成人困难大。至今国际上没有ECLS应用于PALF统一的适应证与禁忌证的方案发布。可以参考的指标包括病因、血液胆红素水平、凝血功能状态、肝昏迷分级等。根据已有ALSS/CRRT经验，结合中华医学会感染病学分会，肝衰竭与人工肝学组制定非生物型人工肝治疗肝衰竭指南 (2016年版)，本院主要参照以下指标：① 早/中期肝衰竭 (PTA介于20%~40%，血小板>50×10⁹/L^-1)；TBIL>85 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L，ALT>1 000 U/L，或凝血功能障碍 (INR>2.0或PTA 20%~40%)，Ⅱ级或以下肝昏迷；晚期肝衰竭慎重治疗；② 终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患儿；③ 合并严重高胆红素血症 (TBIL>200 μmol/L) 或高胆汁酸血症 (>100 μmol/L) 经药物治疗无效者。

其次是PALF缺乏敏感可靠的病情与预后评估指标。目前国内多采用儿童危重症评分 (PICS评分)、Child Pugh-Turcotte评分和美国梅奥肝病中心建立的终末期肝病模型 (model for ends stage liver disease，MELD) 和儿童终末期肝病 (pediatric end-stage liver disease，PELD) 等^[30]。结合TBIL、血氨、PT、Cr、血清钠等单因素指标，对肝衰竭病情和预后进行评估。这些指标在ECLS情况下可能出现较大的偏倚。技术性操作也比成人困难，儿童建立治疗管路难度高，并发症监测与处理难度大；现有设备很多还不适合于儿童，采用成人设备因体外血容量偏大，需要血制品进行预冲。虽然ECLS可迅速改善肝衰竭的生化指标，改善内环境，但也引起循环系统波动，甚至加重肝昏迷。因此，儿童ALSS的不同模式选择需根据PALF的特征、使用频次和剂量设定、效果的评估、抗凝模式选择、不良事件的应对等开展临床试验。

4 发展方向

随着对ALF病理生理机制研究的深入和近年来基因测序技术的发展，有助于PALF病因的早期识别诊断，特别是遗传代谢疾病引发的肝衰竭也可以获得早期诊断；这些进展有助于针对PALF患者开展早期合适的临床干预方案的制定。通过对已有肝衰竭评估指标的优化筛选与补充 (例如脑功能及预后预测标记物的指标的完善筛选)，能进一步优化PALF患者治疗方案。下一步可通过多中心协作临床试验，规范儿童ECLS技术干预时机、模式与疗程选择，提高PALF的救治能力。