中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (5): 483-487
脓毒症:我们能做些什么?
何小军, 马岳峰     
310009 杭州,浙江大学医学院附属第二医院 中华急诊医学杂志编辑部

脓毒症从本质上而言,是由感染引起,进而引起机体失控的炎症反应,并导致多个器官的功能障碍,涉及机体的呼吸、循环、泌尿、神经、凝血等多个系统。由于脓毒症的复杂性和高病死率,围绕脓毒症的研究也非常多,也取得了很多的成果,但其救治成功率并未有明显提高,成为一直困扰急危重症临床工作的重要问题。2015年,中华医学会重症医学分会发布了《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南 (2014)》;2016年,中华急诊医学杂志也刊登了中国医师协会急诊医师分会制定的《急性循环衰竭中国急诊临床实践专家共识》[1];2016年12月,欧洲和美国危重病医学会在JAMA上发布了《Sepsis新的共识定义和临床诊断标准 (Sepsis)》[2], 2017年拯救脓毒症运动 (surviving sepsis campaign, SSC) 发布了《2016年脓毒症与脓毒性休克处理国际指南》,当我们信心满满地按照共识、遵循指南救治脓毒症患者的时候,我们并未获得理想中的治疗效果,而2017年3月新英格兰医学杂志发表的Meta分析表明早期目标导向性治疗并未改善感染性休克患者的预后,并且大幅度增加了患者的住院费用[5]。难道对于脓毒症的治疗我们又要回到原点,回到对脓毒症见招拆招的治疗中去?穿越迷雾、告别迷茫,我们又该从哪些方向进行研究,努力提高脓毒症的救治水平。

1 近5年脓毒症研究概况

本研究选择Web of Science (WoS) 和Incites作为数据分析源,所获取的WOS论文数据截至2017年4月1日,检索时间:2017年4月1日。纳入的文献类型:Article和Review。数据基础:根据sepsis相关主题词制定检索式,锁定该领域研究论文集。分析工具:SciVal和CiteSpace。基于SciVal分析平台,通过使用自然语言处理技术 (nature language processing) 对导入的文献标题及摘要进行文本挖掘来发现重要的主题概念。这些主题概念都被收录在跨学科的主题词表系统之中。对于每篇文献来说,通过倒序词频 (inverse document frequency,IDF) 的方法平衡文献中主题概念的出现频率与重要性之间的关系,从而在每个研究领域中筛选出前50个具有最高词汇权重的词语作为关键词语。其中字体越大,表示该关键词出现的频次越多。

2011至2017年,国际上发表的脓毒症相关论文有3 946篇,有40 826人次浏览过这些论文,它们的平均影响力是2.1,被引次数为47 555次.这些数据都表明在过去的5年里,脓毒症研究保持着持续的热度,研究成果的水平很高。进一步分析这3 946篇论文的主题词、关键词,得到了研究的热点图 (图 1),可以发现脓毒症的研究更多地还是集中在临床救治上,更多地关注早期诊断、各种干预手段对患者病死率的改善上。

图 1 2011至2017年脓毒症研究的发文关键词图谱
2 脓毒症的基础研究

2011至2017年,脓毒症基础研究的发文热点见图 2

图 2 2011至2017年脓毒症基础研究的发文关键词图谱
2.1 炎症指标、细胞因子、调节因子、细胞凋亡因子

白介素1β (IL-1β)、IL-2、IL-10、IL-18、心肌肌钙蛋白I (cTnI)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、核因子κB (NF-κB)、血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)、CD14、CD25、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞、蛋白激酶3 (receptor interaction protein kinase 3, RIP3)-依赖性细胞、基质金属蛋白酶-2/9 (MMP-2/9)、过氧化物酶体增生物激活受体γ (PPARγ)、L-选择素、生物喋呤、高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)、NLRP1炎性体,血浆Presepsin、蛋白C、活化蛋白C、可溶性髓样细胞触发受体 (sTREM-1)、Janus激酶-信号转导/转录激活因子 (JAK/STAT) 和Bcl-2/Bax等的各种炎症指标、通路相关的细胞因子、调节因子乃至细胞凋亡因子的研究非常之多,研究人员尝试用各种方法手段了解脓毒症的发生、发展机制,寻求可能的治疗措施。

2.2 激活剂、干扰素、抑制剂、阻断剂

关于Toll样受体4基因的多态性、胸腺肽α1、p38MAPK、S1PR3激动剂KRX-725、生长停滞特异性蛋白调控、蛋白酶体抑制剂、抑制多药耐药相关蛋白和miR-34a等,研究人员从抑制/阻断炎症的某些级联反应到渴望激活某些保护因子,做了许多的免疫调节干预方向的尝试。

2.3 反应、通路、轴、能量

淋巴途径、炎症反应、肾素血管紧张素系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、肠-肝轴、Toll样受体4通路、p38信号通路、可溶性髓样细胞触发受体 (sTREM-1) 与Janus激酶-信号转导和转录激活因子 (JAK/STAT) 通路、蛋白C通路、c-Jun氨基末端激酶通路、糖代谢与能量,脓毒症发生的复杂性、发展的迅猛性,让科研人员认识到必须动态地、体系化地研究脓毒症。

2016年诺贝尔病理与生理学奖颁布后,自噬 (autophagy) 的研究又再度热了起来,在脓毒症领域也一样,脓毒症时机体的内质网应激重回我们关注的重点,能否充分理解和发挥自噬对重要脏器的保护作用?可能研究的方向包括:脓毒症中自噬诱导治疗的时机;在脓毒症发生、发展的哪个环节可以发挥自噬的保护效应;自噬调节药物的临床应用及其可能的多靶点和多效性。

2.4 脓毒症基础研究的趋势

将脓毒症相关的基础医学1 170篇文献导入CiteSpace,每一年为一个时间切片,聚类点类型属性设置为Keyword,阈值调谐属性Top N%每一时间切片设置为5.0,裁剪方式选择pathfinder,运行程序,调整优化得到关键词共现网络, 根据聚类的结果,可以得到近5年的脓毒症基础研究的热点与趋势,见图 3~4

图 3 脓毒症基础研究关键词键词共现网络 (2011至2017)
#1-#10为未来研究的10大热点主题 图 4 脓毒症基础研究文献关键词聚类网络 (2011至2017)

黑色标签为关键词,红色标签是用LLR算法 (log-likelihood ratio对数似然算法) 从施引文献关键词中提取的聚类标签;节点样式为年轮环。每个节点代表一个关键词,节点的大小代表关键词的出现频次。每个节点的光环颜色按年份从内到外变化。每个颜色的年轮厚度与相应时间区间内关键词频次成正比;线条粗细代表相连关键词的共现强度。颜色代表相连关键词时间区间内第一次出现共现关系的时间

3 脓毒症的临床研究

过去5年间,脓毒症的临床研究更多也更受关注 (发文平均影响力2.37,总被引次数36 450次),相比基础研究而言,研究也有更多的国际间合作。近5年脓毒症临床研究热点见图 5。虽然我们关注脓毒症的临床救治,但各个研究报道的救治效果相差很大,这可能是与感染源、患者、耐药性等流行病学基础不一样有关, 因此, 如果要获得可靠的脓毒症研究结果, 全球性的。国家层面的大型脓毒症流行病学研究必不可少, 也是未来研究的方向之一。

图 5 脓毒症临床研究的发文关键词图谱
3.1 抗菌药物的使用

SSC最新的指南[3-4]推荐,在诊断后1 h内应即可开始有效的抗生素治疗,并提供了文献治疗的证实,早期运用抗生素也成为共识。许多多中心的研究也表明随着抗生素使用的延误,患者的病死率明显提高,但早期抗生素的使用具体为1 h是否精确仍有待验证。2015年的一项纳入11项研究的Meta分析表明在出现严重全身性感染或感染性休克后超过1 h或3 h进行抗生素治疗,两者的病死率并未有明显差异[6]。或许,早期识别脓毒症患者,尽快地获得送检标本,早期使用广谱抗生素才是救治的关键。SSC认为抗生素的使用时间为7~10 d足够, 但这个推荐时间更多的是经验性的,仍然有待更多的研究来验证。

3.2 复苏治疗

最新的Meta分析[5]表明,早期目标导向性治疗并不能改善患者的预后,这否定了之前的许多的研究结果,由此笔者的思考是:是有了小目标的治疗方案本身有效,还是在确立了治疗方案以后的体系化 (管理效率的提升) 有效;早期目标导向性治疗不能改善预后,是否因为未能够根据患者的个体情况制定精确的小目标呢?毕竟,“先赚1个亿”的小目标不是放之四海而皆准的。

3.2.1 液体复苏

最新的指南[3-4]推荐补液,当血流动力学持续稳定时继续输液。对于脓毒症或脓毒性休克患者,在早期液体复苏及随后的血容量扩充时,推荐选择晶体液,不建议使用羟乙基淀粉进行液体复苏。但复苏的充分性仍有待确认,虽然监测的指标已经从早期的静态心脏充盈压进步到动态的生理学指标 (超声技术运用于中心静脉容量与左心功能),事实上,对于许多脓毒性休克患者,其内皮细胞通透性增加,输液过多反而加重了器官的功能障碍,甚至引发器官功能衰竭 (如呼吸功能),也有研究证明液体正平衡甚至增加了死亡的风险。2010年以来,乳酸清除率被更多地用于复苏治疗的指导,并且获得不错的效果,但目前适宜的复苏血压水平仍未能确定。

3.2.3 升压药的选择与时机

尽管2011年发表的纳入了23项随机临床试验的Meta分析[5]并未得到任何证据说明哪种升压药物更有效;但2012年的同类研究发现,使用去甲肾上腺素干预的患者病死率比使用多巴胺的低,因此最新的SSC指南也强调避免使用多巴胺或去氧肾上腺素作为经验性升压药物。

有鉴于此,对于感染性休克早期适宜的输液和升压药物的复苏策略仍然是值得思考的问题。

3.3 支持治疗

尽管SSC最新指南里有机械通气、镇静与镇痛、血糖控制、肾脏替代治疗和营养等具体的推荐措施 (推荐级别不一、证据强度不一),但对于这些支持治疗的争议仍然很多[8-16]。如对于机械通气的脓毒症患者推荐应用最小剂量的连续性或者间断性镇静,但仍有研究认为清醒的患者能更好地配合康复治疗,危重患者早期活动能减少谵妄的发生,甚至改善功能预后,缩短机械通气的时间;营养支持的恰当时机与强度仍有争议,积极的肠内营养或肠外营养补充并没有改善患者的预后;指南推荐的血糖控制目标为180 mg/dL, 但适宜的血糖控制目标并不明确。这些,都仍有待进一步的研究与观察[4-5]

3.4 脓毒症临床研究的趋势

将脓毒症相关的临床医学2 887篇文献导入CiteSpace,调整优化得到关键词共现网络, 根据聚类的结果,能得到近5年的脓毒症临床研究的热点,可以发现脓毒症临床研究更多的是围绕着脓毒症定义、指南进行,以期通过特定指标的调整改善患者的预后,脓毒症临床研究的趋势见图 6~7

图 6 脓毒症临床研究文献关键词共现网络 (2011至2017)
#1-#10为未来研究的10大热点主题 图 7 脓毒症临床研究文献关键词聚类网络 (2011至2017)
4 未来与展望

结合2011至2017年的脓毒症相关主题国际发文量,可以发现中国的研究数量仅次于美国,位列全球第二位,但即便是中国脓毒症研究成果最多的研究机构 (解放军总医院) 在国际研究脓毒症的机构排名中,也只位列67位。它山之石可以攻玉,借鉴与合作是快速提高研究水平的有效途径,无论是脓毒症的基础研究还是临床研究,我们都还有很多事要做,很多路要走。

多数脓毒症由于其始发于感染,而各种抗感染药物的作用不仅与感染源的生物特性有关,也与患者个体的基因有关,各种抗体芯片也被引入到脓毒症的早期细胞因子反应识别中;在脓毒症发生、发展的过程中,基因多态性的研究也引起更多的重视[14],如基因的多态性与脓毒症的易感性研究;在病情进展各个环节的细胞因子级联反应、反应链的干扰素、阻断剂的作用更应强调“精、准”,因此精准医学的各种理念与手段在脓毒症的救治中应当大有所为。

2015年,出于对《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南 (2014)》的疑惑, 笔者与国内的几位重症医学专家探讨但未从中获益。是的,无论是共识还是指南,只是基于现有的证据专家们做的智慧决策,用以指导年轻医生应对临床上千变万化的病情,作为专家、作为科研人员,更应当提出问题,提供新的证据,修改完善共识与指南。总之,随着我国的综合国力的增强,我们的脓毒症科研成果与水平也在快速的提高,但仍与国际同行有很大的差距,我们不能再亦步亦趋地搞“跟班式”科研了,尤其是在脓毒症的基础医学研究领域,我们应当有独立的思考,更应当坚持不懈地探索新的理论与思路,尤其是借鉴传统医药的辩证思维,以大禹治水的勇气与决绝,“疏、堵、调”相结合,以期实现脓毒症救治研究的突破,更好地服务临床。

参考文献
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