中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (3): 361-366
脓毒症心肌功能障碍的研究进展
郭玉红, 刘清泉     
100010 北京,首都医科大学附属北京中医医院

脓毒症是感染引起的宿主反应失调所导致的致命性器官功能障碍[1]。其流行病学表现为高发病率、高病死率、高治疗费用,美国每年大约有21万人死于脓毒症[2]。中国10家外科ICU一年脓毒症的发病率为8.68%,住院期间总病死率为48.7%[3]

心脏是脓毒症最易损靶器官之一,Waisbren[4]1951年首先报道了脓毒症可导致心肌抑制,以收缩功能损害、心脏扩大、射血分数下降等为特征。1981年,Calvin等[5]通过放射性核素成像证实脓毒症患者存在心肌功能不全。脓毒症性心肌功能障碍 (sepsis induced myocardial dysfunction,SIMD) 是脓毒症休克难以纠正,导致患者最终死亡的重要原因[6]。脓毒症患者中40%~50%可发生心肌抑制,7%会发生心力衰竭[7]。SIMD是脓毒症向MODS进展的一个重要环节,是有效地预防和治疗脓毒症的重要组成部分。

1 脓毒症心肌损伤的表现 1.1 心肌功能损伤

脓毒症早期体循环阻力下降、心输出量和组织灌流量正常或增加[8]。体循环阻力下降是脓毒症首要的血流动力学改变,原因是外周血管舒张功能异常、血管通透性改变,导致血液重新分布[9-10]。脓毒症晚期虽然心输出量可保持在高于正常水平,但患者出现顽固性低血压。脓毒症时SIMD约占并发症的40%[2],患者出现心肌抑制后可致脓毒症性休克。SIMD发生越早、进行性恶化的程度越重,病死率就越高。

脓毒症损害心脏收缩和舒张功能,表现为对容量负荷收缩反应性降低、收缩峰值压力/收缩末期容积比值下降[9]。潘小进和孙华[11]发现兔脓毒症早期即出现LVSP、+dp/dt等心肌功能指标的下降,且随着时间的推移,各项指标仍有继续下降的趋势。许强等[12]通过心脏超声检查老年重度脓毒症患者的心功能,发现有将近一半的患者出现左室收缩末径>60 cm,室壁运动明显减弱,节段性室壁面积收缩率 < 0.4,射血分数 < 0.4等情况。

1.2 心肌组织损伤

Labugger等[13]发现脓毒症早期心脏即出现组织损伤,光镜下可见广泛心肌出血,炎症细胞浸润,间质水肿、部分心肌细胞可见变性、灶性心肌坏死。电镜下可见细胞内水肿,心肌细胞线粒体排列紊乱、体积增大、嵴肿胀等改变,部分出现空泡变性。心肌纤维排列不整齐,部分心肌纤维水肿,肌丝束分离,Z线和闰盘扭曲,Z线间距离缩短,细胞核核膜凹陷较多,甚至肌丝束分离,毛细血管内可见微绒毛增生。动物实验研究发现,在电镜下观察到脓毒症大鼠静脉注射内毒素 (lipopolysaccharide, LPS) 后6 h出现部分心肌细胞线粒体增多肿胀、线粒体嵴结构消失、肌丝溶解;24 h多数线粒体会出现空泡样变性,心肌纤维出现断裂[14]

2 脓毒症心肌损伤的发病机制

脓毒症心肌功能障碍的发病机制主要包括[15]:(1) 心肌抑制物;(2) 心肌能量代谢障碍;(3) 氧自由基;(4) 细胞凋亡;(5) 基因调控;(6) 心肌肾素-血管紧张素系统;(7) 自主神经功能失调等,许多因素共同作用引起心肌结构和功能异常。

2.1 心肌抑制物 2.1.1 细菌毒素的直接作用

Suffredini等[16]给予志愿者内毒素处理后3 h就发现患者出现脓毒症症状,且心脏指数增加、心率增快、左心室射血分数下降等。Balligand等[17]给予实验鼠内毒素可引起心肌收缩力的下降。脓毒症时细菌毒素会成为血循环中的心肌抑制物,细菌产生的毒素通过内源性物质如自由基、细胞因子等介导损伤,直接作用于心肌细胞,其毒性与内毒素剂量成正比[18]

2.1.2 细胞因子

脓毒症时机体可产生多种细胞因子直接或间接通过多种途径造成对心肌的损伤。TNF-α、IL-6降低心肌细胞的动作电位时程,降低钙瞬变峰值,并使肌浆网释放Ca2+减少[19];IL-1β则减弱大鼠心肌细胞的L型钙通道的Ca2+内流,使肌浆网释放Ca2+减少,对兴奋收缩偶联产生影响[20]。过敏毒素C5a在脓毒症心肌抑制中扮演重要角色,应用抗C5a抗体可逆转脓毒症导致的左心室压力减低及心肌收缩力减低[21]

此外,细胞间及血管细胞黏附分子-1(I/VCAM-1)、巨噬细胞游走抑制因子 (MIF)、人高迁移率族蛋白B-1(HMGB-1)、氧化磷脂 (oxPAPC)、溶酶体、血小板活化因子 (PAF)、内皮素-1(ET-1) 等细胞因子均可损害心肌,且各类细胞因子可相互协同形成级联放大反应损害多个脏器。

2.1.3 Toll样受体 (Toll-like receptors,TLRs)

Toll样受体是存在于固有免疫中的模式识别受体,可识别不同病原体并激起快速先天免疫应答,心脏主要涉及TLr2,TLR4以及TLR6[22]。脓毒症时,革兰阴性菌 (G-) 胞壁脂多糖入血,首先与单核-巨噬细胞等多种免疫细胞表面CD14/TLRs-MD2复合体结合,将LPS承载的信号转导至效应细胞内,核转录因子 (NF-κB) 被快速激活,激活的NF-κB快速移至胞核,同时启动多种炎性因子的转录,产生过量的炎性因子对组织和器官造成损害[23]。动物实验表明TLR4表达量的多少与前炎症因子释放量直接相关,且通过调控其信号转导通路调节炎性免疫反应,影响脓毒症的发展[24]

2.1.4 一氧化氮

脓毒症时,由于内毒素脂多糖和细胞因子的刺激,诱生型一氧化氮酶转录与表达增加,合成大量NO,过量的NO成为脓毒性休克病理生理过程中的关键介质,参与脓毒症中血管扩张和心肌收缩力下降,激活NF-κB和细胞因子,产生细胞毒性而损伤心肌组织[25-26]

2.2 心肌能量代谢障碍

线粒体作为心肌的能量产生的中枢,其结构和功能异常是心肌能量代谢障碍的重要分子基础。Gellerich等[27]提出,脓毒症时器官的损伤并非由氧供减少所引起,而是可能与线粒体功能受损引起能量代谢障碍相关。通过狒狒的脓毒症模型实验证实,线粒体损伤在脓毒症导致心脏损伤中起重要作用,并且证实线粒体呼吸链中的复合物1和复合物2在此过程中发挥重要作用。在脓毒症患者及动物模型中,脓毒症心肌受损细胞内脂质聚集、糖原沉积,对乳酸摄取增加,对酮体、游离脂肪酸及葡萄糖摄取减少、线粒体Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性明显下降,线粒体超微结构破坏,心肌细胞因能源不足,心肌收缩能力显著下降[28]。Larche等[29]在盲肠结扎穿刺术 (CLP) 法诱导脓毒症大鼠模型中,利用线粒体通透性转换抑制剂-环孢素A (CsA) 处理大鼠,能显著降低大鼠线粒体损伤和心肌功能障碍的发生。

2.3 氧自由基

氧自由基 (reactive oxygen species,ROS) 在脓毒症心肌损伤中发挥了重要作用,其依据是[30-31]:(1) 脓毒症动物模型心肌组织中丙二醛 (malonaldehyde,MDA) 等过氧化脂质产物增多,而超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD) 及谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase, GSH-Px) 等抗氧化物质减少,心肌出现间质充血水肿及炎性细胞浸润等病理学改变伴功能障碍;(2) 应用维生素C等抗氧化剂治疗脓毒症减少了心肌线粒体细胞色素C等细胞凋亡启动子的释放,改善了脓毒症心肌损伤。

脓毒症时由于激活的内皮细胞通过内皮型NOS解耦联产生氧自由基[32]。氧自由基可引起脂质过氧化、蛋白氧化水解、ATP耗竭、DNA破坏、催化花生四烯酸代谢,从而使心肌细胞功能受到抑制,降低心肌收缩力,减少心排血量,引起脓毒血症时的“心肌冬眠”[33-34]。此外,氧自由基参与了炎性介质的级联放大、细胞凋亡、Ca2+通道及自身氧化平衡的调节[35]

2.4 细胞凋亡

细胞凋亡存在Caspse-8介导的细胞膜死亡受体途径 (外源性途径) 和Caspse-9介导的线粒体途径 (内源性途径) 两种途径。Caspse-8和Caspse-9均活化Caspse-3,Caspse-3是共同途径,脓毒症时两种凋亡途径均可被激活,导致细胞凋亡发生。Buerke等[36]分别采用离体和活体动物心脏暴露于金黄色葡萄球菌α-毒素,实验组p53、TNF-α、细胞凋亡及组织坏死程度明显升高,提示细胞凋亡参与脓毒症心肌病病理过程。

2.5 基因调控

脓毒症的发生发展涉及多种因素,所有内在相互作用的发生都基于多基因的相互影响和各种遗传因素的变化[37]。利用小鼠经CLP或腹腔注射LPS制备脓毒症动物模型,采用基因芯片技术对其组织基因表达的研究结果初步显示这些组织中部分基因表达的特异性改变[38]。刘勇等[39]应用基因芯片技术研究显示脓毒症组大鼠心脏组织共筛选出418个出现差异表达的基因,占基因芯片总点数的1.86%,其中表达上调者200个,表达下调者218个;在已知功能基因中表达上调者84个,下调者74个;与应激反应、细胞信号转导、糖皮质激素受体、免疫反应、胰岛素样生长因子、细胞物质能量代谢等方面的相关基因功能有关。

2.6 肾素-血管紧张素系统 (RAS) 的改变

心肌RAS系统参与心肌局部血管紧张和血流量的调节,增加交感神经末梢释放儿茶酚胺,并调节心肌收缩功能。在脓毒症状态下,心肌RAS的过度激活参与心肌缺血-再灌注损伤等的过程。细菌毒素及细胞因子共同作用下导致的低血压和低血容量是RAS系统被迅速激活的重要因素。RAS的激活是为了维持组织的灌注,但过量分泌的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 又不可避免地造成了心肌损伤[40]。Tan等[41]发现AngⅡ对心肌有直接损伤作用。王国兴等[42]实验肯定了脓毒症大鼠心肌发生明显损伤和AngⅡ有关,血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 可明显改善脓毒症心肌损伤。

2.7 自主神经功能失调

脓毒症休克伴有心血管中枢神经元及胶质细胞凋亡,推测自主神经系统对心血管调节失控很可能促进了脓毒症心肌抑制的发展[43]。研究表明,脓毒症患者存在心脏自主神经功能障碍,可导致心肌的损害,影响心功能,也可以直接影响心血管的活动[44]

3 脓毒症心肌功能障碍生物标志物 3.1 心肌损伤标志物

cTnI、CK-MB是脓毒症时非心源性疾病心肌细胞受损的可靠标志,脓毒症患者出现cTnI、CK-MB水平进行性升高可以提示病情进行性加重、可能存在心脏功能障碍和预后不良[45-46]。脓毒症时导致cTnI、CK-MB升高的机制包括:心肌缺血再灌注损伤和内毒素、炎症因子、氧自由基对心肌细胞的直接损伤[47]。BNP也可用作衡量脓毒症时的心肌功能障碍的指标,动态监测BNP有助于脓毒症心肌损伤的早期诊断和预测预后[48-49]。Post等[50]发现脓毒症患左室射血分数降低时BNP水平显著升高,并随着病情好转后LVEF的升高,血清BNP同步降低。李楠等[51]通过动态观察脓毒症患者血清NT-proBNP水平发现其与脓毒症病情严重程度相关,并发现入院3 d的NT-proBNP水平对预测脓毒症28 d病死率有较高的准确性。

心肌型脂肪酸结合蛋白 (heart type-fatty acid binding protein,h-FABP) 主要表达在心肌、骨骼肌等对脂肪酸需求高的组织。心肌缺血损伤时通过脂肪酸供能增加,心肌内h-FABP明显增高,0~3 h即可升高,12~24 h后恢复正常。心肌细胞中h-FABP含量明显低于骨骼肌含量,相比肌红蛋白 (Myo) 更具特异性,必要时可通过Myo/h -FABP比值区分心肌或骨骼肌损伤[52]。Cavus等[53]比较h-FABP、cTnI和CK -MB在心肌损伤后的变化情况,三者均明显升高,但在伤后4 h发现h-FABP与另两者比较,差异均有统计学意义 (P < 0.05)。在心肌损伤早期,h-FABP的敏感性和特异性相比传统的心肌标志物 (cTnI、CK-MB、Myo等) 具有明显的综合优势,如与心肌酶合理互补监测也许是临床诊治心肌损伤理想选择[54]

缺血修饰清蛋白 (ischemia modified albumin,IMA) 是由人血清蛋白流经缺血组织时N末端结构改变而形成的,在心肌缺血损伤数分钟即可出现,可作为早期诊断心肌缺血损伤的标志物。但当外周血管、骨骼肌等组织缺血时,IMA也可升高,特异性不及cTnI和h-FABP。

和肽素 (copeptin) 是近年来发现的一种反映急性心肌缺血和心力衰竭的心肌标志物,敏感性优于cTnI,对心肌梗死后发生心力衰竭的预警意义优于目前临床公认的BNP。

循环miRNA作为新型心血管系统标志物,具有较强稳定性,可用于诊断及预后评价。

3.2 脓毒症炎症标志物

脓毒症早期炎症介质大量释放,其中IL-6是促炎症介质中的核心成员。有研究发现脓毒症死亡组患儿与非脓毒症组及脓毒症存活组比较IL-6的表达增加,提示IL-6的浓度与脓毒症患儿的预后相关[55]。脓毒症时在内毒素刺激下,激活的单核-巨噬细胞产生炎症因子如TNF-α和IL-1 β,形成免疫炎症瀑布反应,在心肌损伤中发挥了关键性作用。其中,TNF-α可通过多种途径造成心肌损伤:(1) 通过激活神经鞘磷脂酶,抑制钙转运及NO途径而抑制心肌功能;(2) 诱导细胞内朊酶类物质激活及生物合成;(3) 通过激活肽水解酶及蛋白水解酶降解关键性收缩蛋白,包括肌钙蛋白,影响心肌收缩。

血浆降钙素原 (procalcitonin,PCT) 生理状态下主要由甲状腺C细胞合成,在脓毒症等情况下,机体可释放多种细胞因子包括PCT的释放,PCT较其他细胞因子产生及释放更早,其动态变化可作为脓毒症病情进展和施治疗效的重要检验标准[56]。脓毒症患者心肌损伤程度与感染严重度密切相关,推测PCT可以用于预测脓毒症心肌损伤严重程度[57]

高迁移率族蛋白 (high mobility group B protein-1,HMGB1) 广泛分布于真核细胞核内,细胞内的HMGB1结合DNA,从而调节转录,在细胞外HMGB1具有和TNF相似的细胞因子活性。1999年Wang等[58]首次报道,HMGB1作为新的潜在的晚期炎症介质,参与了脓毒症的病理生理过程,介导了内毒素的致死效应。HMGB1的分泌包括单核/巨噬细胞、内皮细胞受炎症刺激后的主动分泌,和包括小肠细胞、心肌细胞等其他细胞,在坏死和凋亡后的被动分泌,这可以加重和延长炎症反应[59]。HMGB1可以激活单核细胞和巨噬细胞,释放炎症因子,释放的细胞因子又可激活单核细胞和巨噬细胞,形成正反馈效应。HMGB1对TNF-α mRNA赖效应,但是相比LPS,HMGB1引起迟发和双峰的TNF-α升高脓毒症患者血清HMGB1水平明显升高。内毒素或其他促炎因子处理后,激活的单核/巨噬细胞8h开始分泌HMGB1,在18~24 h达到高峰,因此,即使在LPS刺激2 h后给予抗-HMGB1抗体,它仍能够降低致命性脓毒症中试验动物的病死率。HMGB1帮助识别细菌产物,刺激细胞迁移,抑制吞噬细胞清除凋亡的中性粒细胞并且激活免疫细胞。经LPS刺激后,有活力的心肌细胞通过TLR4 /PI3K γ信号通路分泌HMGB1;HMGB1在LPS诱导的心脏收缩功能障碍中发挥重要作用[59]

髓系细胞触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1,TREM-1) 是免疫球蛋白超家族的一员,当存在细菌产物时,可特异性的表达上调,在脓毒症患者中浓度升高[60]。Bouchon等[61]认为,TREM-1在机体发生感染时,通过衔接蛋白DAP12的信号转导作用引发促炎介质的大量释放,并进一步通过正反馈调节的级联放大效应引起过度炎症反应,最终引发脓毒症。Gibot等[62-63]则通过体外实验、动物模型实验及患者血清学检测等一系列研究得出不同的结论:sTREM-1具有抗炎作用,可以减少促炎介质的释放,抑制促炎介质的毒害作用,保护脓毒性休克动物和 (或) 患者以避免过度炎症反应的发生,从而降低病死率。关于其在细菌感染诊断方面的敏感度和特异度仍存在争论,在2个不同的研究中分别为96%、89%[61]和53%、86%[62]。对于已经诊断脓毒症的患者,连续的TREM-1监测可以判断预后[63]

4 内质网应激在脓毒症心肌功能障碍中的应用

短暂的内质网应激 (endoplasmic reticulum stress,ERS) 是体内的一种自我保护机制,然而持续的或严重的内质网应激,则启动细胞凋亡或死亡。其主要途径有:(1) CHOP通路;(2) IRE1-TRAF2-ASK;(3) Caspase-12通路。Zhang等[64]观察到缺血再灌注的离体大鼠心脏中GRP78和CHOP表达增加,caspase-12特定位点发生断裂,心肌损伤加剧、凋亡增加,心脏功能下降;结扎大鼠心脏左冠状动脉前降支,缺血再灌注导致钙网蛋白表达增加了,caspase-12激活[65]。在脂多糖致小鼠脓毒症模型中也观测到了心肌GRP78和CHOP的表达上调[66]

针对ERS及其信号通路在脓毒症心肌功能障碍中的作用,需要深入思考以下几个问题:①如何诱导适当的ERS和抑制过度的ERS以抵御脓毒症所致的应激损伤,延缓心肌功能障碍的发生与发展;②阐明ERS参与脓毒症心肌功能障碍发生、发展的关键环节,探寻防治新靶点;③重视调节ERS药物的研发。

5 脓毒症心肌功能障碍治疗研究进展 5.1 抗炎治疗应用前景

腺嘌呤核苷酸转移体-1下调引起盲肠结扎穿孔术 (cecal ligation puncture,CLP) 后心肌细胞炎症反应,阻止腺嘌呤核苷酸转移体-1下调能提供减轻心肌细胞炎症反应的分子靶位或者说新途径[67]。Pan等[68]发现白藜芦醇发挥治疗脓毒症时心肌细胞功能障碍与过氧化物酶体增殖激活受体-r-共激活物1a活性增强和数量增加有关。目前,一些TLRs的激动剂和阻滞剂应用于脓毒症管理和感染控制领域[69]

5.2 脓毒症心肌线粒体改变及其干预

脓毒症时心肌线粒体形态和功能的改变是心肌收缩功能降低的重要原因[70]。脓毒症时线粒体氧化磷酸化受到干扰,其利用氧分子产生三磷酸腺苷能力降低,导致“细胞性缺氧”是心肌功能受限的原因[71]。Torraco等[72]发现左西孟旦能提高锰超氧化物歧化酶含量,提示对于脓毒症休克患者线粒体左西孟旦具有抗氧化的作用。Smeding等[71]的研究表明,应用抑制MPTP开放药物环孢素能改善CLP脓毒症小鼠线粒体呼吸功能,促进心肌细胞膜电位恢复,增强心肌功能,减少脓毒症小鼠的病死率。

5.3 调节钙离子药物在脓毒症中的应用前景

脓毒症中心肌细胞钙平衡的失调是心肌舒缩功能障碍的直接影响因素[73]。钙通道阻滞剂和钙离子增敏剂在脓毒症心肌抑制和心肌损伤的治疗中具有应用潜力。Dantrolene作为钙通道阻断剂主要通过抑制肌浆RyRs,减少钙离子的释放。脓毒症大鼠在予Dantrolene后,心肌细胞中钙离子的浓度下降,钙蛋白酶的表达减少,同时生存率提高[74]。左西孟旦是钙离子增敏剂,Barraud等[75]比较了左西孟旦、多巴酚丁胺和米力农对LPS造模家兔心脏收缩和舒张功能的影响,发现只有左西孟旦能同时改善心肌的收缩与舒张功能。

脓毒症性心肌功能障碍是世界范围内的医学难题,尽管大量试验致力于研究SIMD的发病机制,但其复杂且受通路影响。各种细胞因子及发病机制之间相互作用,共同构成错综复杂的网络,使其根本的分子机制等诸多方面仍不清楚。笔者希望能从炎症介质及代谢组学方面,为临床有效防治SIMD提供参考,并能提供新的治疗靶点。

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