中华急诊医学杂志  2017, Vol. 26 Issue (3): 302-307
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窦琳, 林竹, 路玲, 王兵, 张坚磊, 邢迎红, 王勇强. 重症监护室获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床监测的多中心研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2017, 26(3): 302-307.
Dou Lin, Lin Zu, Lu Ling, Wang Bing, Zhang Jianlei, Wang Yongqiang, Xing Yinghong. A multicenter study of targeted surveillance at Intensive Care Unit acquired MRSA infection in Tianjin district[J]. Chin J Emerg Med, 2017, 26(3): 302-307.
重症监护室获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床监测的多中心研究
窦琳, 林竹, 路玲, 王兵, 张坚磊, 邢迎红, 王勇强     
300192 天津，天津市第一中心医院ICU
收稿日期: 2016-08-14
基金项目: 天津市卫生局攻关项目(11KG105)；国家临床重点专科建设项目(2011873)；天津卫生局科技基金(2015KZ019)
*通信作者: 王勇强，Email：yongqiangwang1962@sina.com.
摘要: 目的 通过对天津地区ICU患者进行MRSA感染临床目标性监测，以确定ICU获得性MRSA感染的危险因素。 方法 对2012年3月1日至2014年3月1日期间入住天津市14家医院的15个成人ICU的患者进行为期24个月的多中心、前瞻性，队列研究。并根据ICU 性质将各研究中心ICU分为4组，对各组ICU符合入选标准的患者进行MRSA感染的主动监测筛查以及对多项危险变量及影响预后的因素进行记录，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，危险因素分析采用单因素及多因素Logistic回归。 结果 符合入选标准的病例共计1 787例，144例为MRSA感染病例。MRSA感染患者的年龄、住院天数、抗菌药物使用天数、近期频繁应用抗生素史、近5年手术史、MRSA感染或定植史、机械通气、中心静脉置管、导管相关感染率明显高于非MRSA 患者(P＜0.05)。非MRSA感染组生存率曲线高于MRSA感染组(χ2=9.23，P=0.004)；在不同类型的ICU，2013年度的MRSA感染率、MRSA定植率均低于2012年度(P＜0.05)；2013年度的手卫生执行率及细菌清除率均高于2012年度(P＜0.05)。通过对单因素分析筛选的危险因素进行非条件Logistic 分析，患者年龄、ICU住院天数、MRSA感染史或定植史、糖皮质激素应用、抑酸剂、近期或频繁应用抗生素史、导管相关性感染与ICU获得性MRSA感染相关(P＜0.05)。 结论 患者年龄、ICU住院天数、MRSA感染史等是ICU获得性MRSA感染的危险因素，严格执行手卫生以及加强MRSA感染的预防与控制，可明显减少ICU获得性MRSA感染。
关键词: 重症监护病房     耐甲氧西林金黄色葡萄球菌     危险因素     目标性监测    
A multicenter study of targeted surveillance at Intensive Care Unit acquired MRSA infection in Tianjin district
Dou Lin, Lin Zu, Lu Ling, Wang Bing, Zhang Jianlei, Wang Yongqiang, Xing Yinghong     
Intensive Care Unit,Tianjin First Center Hospital,Tianjin 300192,China
*Corresponding author: Wang Yongqiang, Email: yongqiangwang1962@sina.com
Abstract: Objective To study the incidence and risk factors of infection caused by methicillin-resistant staphylococcus aureus(MRSA)with a targeted surveillance at intensive care unit(ICU)acquired MRSA infection in Tianjin area. Methods A prospective multi-center observational analysis of consecutive patients admitted to 15 adult ICUs from March 1, 2012 through March 31, 2014 was carried out. The ICUs were divided into four groups according to the type of the ICU. All of the patients were cared for with routine MRSA surveillance. A number of risk markers and prognostic factors were recorded. The risk factors contributing to ICU acquired MRSA were evaluated using a logistic regression model. Comparison of survival between groups was analyzed with Kaplan-Meier method. Results A total of 1 787 patients were enrolled, and 144 cases of them were MRSA infections. The patients with MRSA infection were significantly older than those with non-MRSA infection (P=0.043), length of ICU stay, length of antimicrobial therapy, the history of repeated administration of antibiotics in recent days, history of operation in the past five years, history of MRSA infection or colonization, frequent application of and the overall length of time for mechanical ventilation and central venous catheter and catheter-associated infection were significantly higher than those with non-MRSA infection. The survival rate of patients with non-MRSA infection were higher than those with MRSA infection (χ2=9.23, P=0.004).The rate of MRSA infection and MRSA colonization in 2013 were significantly lower than that in 2012, because the rate of hand hygiene rule execution and bacterial clearance rate were significantly higher in 2013. Multivariate Logistic regression analysis demonstrated that advanced age (OR=1.05, 95%CI:1.009-1.086), length of ICU stay (OR=1.05, 95%CI:1.01-1.08), history of MRSA infection or colonization(OR=1.33, 95%CI:1.82-3.27), glucocorticoid therapy(OR=2.85, 95%CI：1.18-6.91), antacid medicine(OR=4.92, 95%CI:1.18-20.58), history of recent or repeated application of antibiotics(OR=3.26, 95%CI:1.06-4.59)catheter-associated infections (OR=2.22, 95%CI:1.08-4.59) were associated with ICU acquired MRSA infections. Conclusions Performing the rule of hand hygiene strictly as well as strengthening prevention and control of MRSA infections can effectively reduce the incidence of ICU acquired MRSA infections. The advanced age, length of ICU stay, history of MRSA infection or colonization, glucocorticoid therapy, antacids medicine, history of recent or repeated application of antibiotics, catheter-associated infections were independent risk factors of ICU acquired MRSA infections.
Key words: Intensive care unit     Methicillin resistant staphylococcus aureus(MRSA)     Risk factor     Targeted surveillance    

至20世纪末，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)感染率和分离率不断增加并很快扩散到全球，已成为目前世界范围内医院内感染首要的病原菌[1-2]。重症监护病房(ICU)的患者是MRSA感染的好发群体，MRSA的传播造成患者病死率升高，住院费用增加，阻断MRSA在ICU中的传播是控制医院获得性MRSA感染亟待解决的问题[3-4]。本研究借鉴美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control , CDC)的国家医院感染监测系统的目标性监测[5-6]，联合天津市内各综合及专科医院ICU进行多中心临床危险因素分析及分子流行病学调查, 旨在明确ICU中MRSA感染的危险因素、并对医护人员手部卫生情况，以及医院获得性MRSA感染的发生率等进行监测，以期对天津市ICU获得性MRSA感染提供防控证据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

对天津市十四家医院的15个ICU的患者进行为期24个月的多中心、前瞻性临床研究。研究分为两个年度进行，起止时间为2012年3月1日至2014年3月1日。其中将2012年3月1日至2013年3月31日作为2012度，2013年4月1日至2014年3月31日作为2013年度。观察对象为入住各观察中心ICU的符合入选标准的患者。入选标准：入住ICU≥48 h；年龄≥18岁。排除标准为符合以下标准中任何一项者：确诊社区获得性MRSA感染的患者；入ICU前确诊MRSA感染患者；ICU留滞时间少于48 h者；入院48 h内采样检测MRSA为阳性者。本研究获我院伦理委员会批准。研究期间根据ICU 性质将各中心ICU分为4组，其中综合ICU(general intensive care unit，GICU)7个, 神经科ICU(neurosurgery ICU，NsICU)4个, 外科ICU(surgical intensive care unit，SICU) 2个, 冠心病监护病房(coronary care unit，CCU)2个，共收集符合入组标准的病例共计1 787例。其中GICU共收集1 102例，CCU 共收集199例，SICU共收集208例，NsICU共收集278例。

1.2 标本采集方法

按照卫生部《消毒技术规范》 2002年为采样标准，进行创面分泌物细菌培养检查采样。常规筛查入ICU时、住ICU期间每周一次、转出ICU时患者口咽拭子、鼻前庭拭子；患者痰液、尿液、胃液、伤口分泌物、肛周拭子、穿刺液或手术获得标本培养及血培养由资深医师根据患者临床症状确定。

1.3 主要记录内容

对所有入组患者进行统一实验室方法的MRSA主动监测筛查，ICU获得性MRSA感染采用国家医疗保健安全网络(NHSN)定义[7]： ICU入院后48 h后获得的MRSA感染，记录主要可能影响ICU获得性MRSA的危险因素, 包括：一般情况：年龄、性别、病种、主要合并症及病史等以及侵袭性医疗操作，药物应用情况，感染部位，急性生理学和慢性健康状况评分Ⅲ(APACHE Ⅲ), ICU住院时间；细菌清除率(细菌清除率=转阴例数/原阳性例数×100%)；30 d病死率，医生及护理人员手卫生执行率[8]等。

1.4 统计学方法

采用使用Kaplan-Meier法进行生存分析，危险因素分析采用单因素及多因素Logistic回归分析，使用SPSS 11.5统计软件进行数据分析, 以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 MRSA 的标本来源及流行病学资料

共506例患者的标本中检出革兰阳性球菌，其中144例为MRSA感染病例，其中GICU 88例，SICU 24例，NsICU 20例，CCU 10 例。144例MRSA 感染的标本中，由高到低依次为：痰液60份(41.6%)，肺泡灌洗液28份(19.4%)，咽拭子8份(14.8%)，血标本26份(37.0%)，腹腔引流液6份(4.1%)，皮肤伤口引流液10份 (6.9%)，穿刺液6份(4.1%)。4组ICU中MRSA感染患者和非MRSA感染患者的临床-流行病学资料表明，MRSA感染患者的年龄明显高于非MRSA感染患者(P=0.043) ，ICU住院天数、抗菌药物使用天数(中位数)、近期频繁应用抗生素、近5年手术史、MRSA感染或定植史、机械通气、中心静脉置管、导管相关感染明显高于非MRSA 患者(P＜0.05) ，见表 1。

表 1 ICU金黄色葡萄球菌感染患者的临床-流行病学资料 Table 1 Demographics and clinical characteristics of patients with MRSA in ICU
指标 MRSA n=144 非MRSA n=1643统计值P值
年龄中位数 72.5(25，91) 61(19，84) 2.2160.043
女性(例，%)81(56) 953(58) 99.1370.563
ICU住院天数40(5，260) 27(7，78) 4.5750.005
抗生素使用天数19(4，35) 8(3，21) 2.916 0.032
基础疾病(例，%)
 免疫性疾病30(20.5) 181(11.1) 42.1900.478
 近期频繁应用抗生素史30(20.4) 164(10.1) 102.1240.046
 近5年手术史28(19.4) 171(10.4) 110.3600.057
 近五年有ICU住院史和护理院或家庭病床居住史14(10.1) 164(11.2) 59.2350.238
 糖尿病18(12.8) 365(22.2) 46.2730.448
 慢性阻塞性肺病40(35.9) 182(11.1) 95.3410.064
 肝炎后肝硬变7(5.1) 215(13.1) 37.3460.584
影响预后因素(例，%)
 MRSA感染或定植史29(20.2) 10(0.6) 139.1700.000
 肾功能不全15(10.2) 19(12.3) 55.2140.297
 脓毒症59(41.0) 529(32.2) 35.3240.687
 机械通气52(35.6) 350(21.3) 104.1260.043
 尿管94(65.3) 813(55.6) 20.1531.234
 鼻饲管124(86.4) 1117(76.4) 30.1290.896
 肺感染81(56.1) 854(52.2) 37.3460.584
 泌尿系统感染21(15.1) 221(15.1) 62.4190.182
 皮肤软组织感染22(15.6) 272(18.6) 37.2160.624
 中心静脉置管78(55.4) 667(45.6) 117.2650.049
 导管相关感染21(14.9) 159(10.9) 59.1340.025
 气管切开52(55.6) 755(51.6) 22.1071.000
 血液净化43(30.2) 547(33.3) 108.3460.058
APACHE Ⅲ评分60(44，75) 58(42，75) 49.6160.416
30 d病死率(例，%)37(25.6) 2(11.1) 120.3670.034
 注：APACHEⅢ为急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅲ；IQR为四分位数间距
表选项
2.2 MRSA 感染患者的病死率及生存分析

144例MRSA感染中，有35例在30 d内死亡，30 d病死率为24.3％。使用Kaplan-Meier法对MRSA感染组与非MRSA感染组两组患者进行生存分析，发现非MRSA感染组生存率曲线高于MRSA感染组(χ2=9.23，P=0.004) ，见图 1。

图 1 对MRSA感染组与非MRSA感染组两组患者的生存分析 Figure 1 Survival analysis of two groups of patients with MRSA infections and non MRSA infections group
图选项
2.3 不同类型ICU 2012-2014年度期间内本市不同类型ICU获得性MRSA感染率的变化

通过多中心监测所得结果显示，在不同类型的ICU，2013年度的MRSA感染率明显低于2012年度，MRSA定植率大都低于2012年度，且差异有统计学意义(P＜0.05) ；2013年度的手卫生执行率及细菌清除率均高于2012年度(P＜0.05) ，2013年度的抗生素使用合格率与2012年度差异无统计学意义(P>0.05) , 见表 2。

表 2 不同类型ICU 2012至2013年期间内本市不同类型ICU获得性MRSA感染率的变化(%) Table 2 MRSA infection incidence in different types of ICU in Tianjin city during the period of 2012—2013(%)
指标GICUCCUSICUNsICU
2012年2013年P值2012年2013年P值2012年2013年P值2012年2013年P值
MRSA感染率10.25.70.0006.62.80.00416.36.50.00010.83.50.000
MRSA定植率52.542.60.02121.128.40.03355.86.50.00043.637.90.040
手卫生执行率75.686.30.04070.484.90.04468.989.60.01673.979.50.041
细菌清除率80.685.60.04985.490.10.01982.489.40.04778.982.10.032
抗生素使用合格率96.697.80.10598.592.50.22795.490.40.11990.496.30.064
表选项
2.4 Logistic 回归分析

通过单因素分析统计分析显示，发生MRSA感染的相关危险因素为年龄、ICU住院天数、MRSA感染史或定植史、糖尿病、免疫受损性疾病、糖皮质激素的使用、机械通气、抑酸剂、近期频繁应用抗生素史、肺炎、导管相关性感染(P＜0.05) ，见表 3。对上述单因素分析筛选的危险因素进行非条件Logistic 分析，患者年龄、ICU住院天数、MRSA感染史或定植史、糖皮质激素应用、抑酸剂、近期或频繁应用抗生素史、导管相关性感染是独立的危险因素，见表 4。

表 3 ICU获得性MRSA的危险因素的单因素Logistic回归分析 Table 3 Risk factors for ICU acquired MRSA infection as determined by univariate Logistic analysis
指标βSEWald P值OR值95%CI
性别0.200.31 0.38 0.541.210.66~2.21
年龄 0.050.01 12.890.00 1.05 1.02~1.07
MRSA感染史或定植史 1.060.14 53.07 0.04 1.331.82~3.27
糖尿病0.040.02 5.05 0.03 1.041.01~1.08
慢性肺部疾病0.010.02 0.28 0.60 1.010.97~1.05
肾功能不全 0.010.01 0.02 0.89 1.000.97~1.03
免疫受损性疾病 1.620.31 27.12 0.00 5.042.74~9.25
近5年手术史1.621.66 0.95 0.33 5.040.19~131.40
近期或频繁应用抗生素史0.810.37 4.65 0.03 2.221.08~4.59
脓毒症0.020.01 1.19 0.28 1.020.99~1.04
机械通气 2.430.39 39.47 0.00 11.33 5.31~24.17
中心静脉置管0.000.00 0.23 0.63 1.00 0.99~1.00
护理院或家庭病床居住史0.000.00 0.38 0.54 1.00 0.99~1.00
尿管0.010.01 0.07 0.79 0.99 0.99~1.01
鼻饲管0.001 0.01 0.04 0.83 1.00 0.99~1.02
气管切开 0.010.02 0.42 0.52 1.01 0.98~1.04
血液净化 0.000.00 0.07 0.79 1.00 0.99~1.00
抑酸剂0.650.15 20.05 0.00 1.92 1.44~2.55
糖皮质激素 0.850.31 7.78 0.01 2.35 1.29~4.27
皮肤软组织感染 -0.000.01 0.09 0.76 0.99 0.98~1.01
导管相关性感染0.680.30 4.98 0.03 1.97 1.09~3.57
ICU住院天数 0.07 0.01 28.90 0.00 1.08 1.05~1.11
APACHEⅢ1.041.17 0.86 0.38 2.82 0.31~28.01
抗生素应用时间 2.14 0.5316.23 0.00 8.543.01~24.22
表选项
表 4 ICU获得性MRSA的危险因素的多因素Logistic回归分析 Table 4 Risk factors for ICU acquired MRSA infection as determined by multivariate Logistic analysis
指标βSEWald P值OR值95%CI
年龄0.05 0.026.02 0.02 1.051.01~1.09
MRSA感染或或定植史1.06 0.1453.070.041.331.82~3.27
ICU住院天数 0.05 0.026.67 0.011.05 1.01~1.08
糖尿病0.00 0.001.33 0.251.00 0.99~1.01
免疫受损疾病 0.01 0.030.07 0.791.01 0.95~1.06
糖皮质激素1.05 0.455.39 0.022.85 1.18~6.91
机械通气 0.58 0.770.57 0.451.78 0.39~8.03
肺炎0.23 0.260.81 0.371.26 0.76~2.10
近期或频繁应用抗生素史1.180.58 4.21 0.043.26 1.06~10.09
抑酸剂1.590.73 4.76 0.034.92 1.18~20.58
导管相关性感染 0.800.37 4.65 0.032.22 1.08~4.59
抗生素应用时间 0.110.48 0.05 0.821.19 0.43~2.88
表选项
3 讨论

美国医疗保健流行病学会(Society for Health care Epidemiology of America, SHEA)指出：主动监测对于鉴别MRSA感染和传播的源头非常重要，使CDC提出的可持续接触预防的建议得以执行[9]。主动监测中的“Search and destroy”策略的应用已经成功使如芬兰、丹麦等诸多国家MRSA保持低水平[10]。多个研究表明临床MRSA检出标本多来自于患者的体液、鼻前庭拭子等，此外医务人员的手、工作服等也可成为MRSA感染传播的媒介，并直接影响患者医院获得性MRSA感染的发生率[11]。本研究中，参研人员根据WHO手卫生指南的建议进行“五时刻手卫生”培训[12]，并由各研究中心的临床调查人员及感控人员进行监督培训，在研究中实施的感控措施包括：工作人员管理、患者管理、访客管理、医疗操作流程管理、物品管理、环境管理、在临床药师的指导下进行合理用药等。通过多中心监测所得结果显示，在不同类型的ICU，2013年度的MRSA感染率、低于2012年度，MRSA定植率大都低于2012年度(P＜0.05) ；2013年度的手卫生执行率及细菌清除率均高于2012年度(P＜0.05) 。说明通过加强病室环境管理、有效的消毒隔离来控制MRSA感染传播途径，重视隔离制度和程序化的终末处理，并加强规范洗手，加强手卫生，实行重点监测等措施，提高医护人员的感控意识，大大减少了MRSA在不同类型ICU的定值及感染率，进而减少了ICU患者的住院时间和病死率。

关于MRSA的ICU获得性感染危险因素的发掘与分析，国外诸多研究已经提供了一定的线索。研究表明，MRSA的出现主要是因为感染控制策略欠佳以及抗生素使用不当造成的克隆菌株的播散[13]。由于涉及到多方面因素，以及研究的患者群和机构不同，关于MRSA感染危险因素的研究结果报道不一。本研究结果显示，MRSA感染患者中位年龄高达72.5岁，非MRSA感染患者中位年龄仅61岁，感染MRSA患者的年龄明显大于非MRSA感染患者(P=0.043) ，而住院天数、抗菌药物使用天数(中位数)、近期频繁应用抗生素史、近5年手术史、MRSA感染或定植史、机械通气、中心静脉置管、导管相关感染明显高于非MRSA 患者(P＜0.05) 。生存分析表明MRSA感染组患者30 d病死率高于非MRSA感染组(χ2=9.23，P=0.004) 。通过单因素分析筛选的危险因素进行非条件Logistic回归分析，患者年龄、ICU住院天数、近期或频繁应用抗生素史、应用糖皮质激素、抑酸剂、住院期间应用抗生素(尤其是应用过氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类等)、导管相关性感染等是独立的危险因素。其中患者年龄，ICU住院天数、近期或频繁应用抗生素史、应用糖皮质激素，与国内外一些研究结果一致[4, 14]。此外，本研究还发现导管相关感染，以及抑酸剂的使用是ICU获得性MRSA感染的危险因素。这是由于侵入性操作如中心静脉导管的置入、尿管等直接破坏了人体防御屏障[15]；而预防应激性溃疡的药物抑酸剂的应用使胃内酸度下降，大量胃液含菌量增加，鼻饲胃管的留置又极易导致危重患者误吸，再加上气道开放，机械通气等因素增加了MRSA感染的几率[15]。

本研究是一项多中心、前瞻性临床研究，天津市专科医院多于其他省市，其ICU病种单一，如GICU、CCU、NsICU等，研究条件可控性强，使该研究结果可为不同病种MRSA感染防控提供可靠的证据，对于研究天津地区MRSA的流行病学趋势具有代表性。但也存在一些不足之处：作为一个观察性研究，即便包括了目前已知的所有危险因素，一些未知因素仍可导致MRSA的感染，此外，本研究没有对MRSA 感染的最初来源做分子类型的鉴定，在今后的MRSA的基因分型的研究将有助于更好地理解MRSA在ICU患者中的传播机制。

本研究通过多中心调查分析明确天津地区ICU中MRSA感染的流行病学特征，危险因素，对天津市ICU获得性MRSA感染提供防控证据；并通过该研究形式提高ICU医生对MRSA感染严重性的认识，以及加强手卫生的检测与实施，降低ICU获得性MRSA感染发生率，缩短患者住院时间、改善预后；为国内外深入探索如何控制医院获得性MRSA感染提供参考。

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