急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS) 由Ashbaugh等于1967年首次提出，主要发病机制是肺泡-毛细血管急性损伤，后者最终引起肺内分流导致严重的低氧血症。ARDS发病机制复杂，尚未证实能够改善ARDS的治疗药物，因此现阶段的治疗策略集中在机械通气以及支持治疗。2016年加拿大发布ARDS治疗指南^[1]，同年初，中华医学会呼吸病学分会危急重症医学学组亦发布《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南 (试行)》^[2]，这时距2006年我国《急性肺损伤-急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》^[3]已十年，但是，有关机械通气的推荐治疗意见并无重大变化。小潮气量通气、高呼气末正压 (positive end expiratory pressure，PEEP)、肺复张、俯卧位通气已被公认有助于降低病死率、改善ARDS预后的有创机械通气方式，但数据显示，2010-2015年ARDS病死率依然高达45%^[4]。

近年来，有研究将间充质干细胞及经鼻高流量氧气湿化治疗 (heated humidified high flow nasal cannula oxygen therapy，HFNC) 应用于ARDS患者，前者是目前热门的基于细胞的干细胞疗法，后者则是一种新型的备受关注的氧疗方式。生物电阻抗断层成像技术 (electrical impedance tomograhpy，EIT) 亦逐步被用于指导ARDS机械通气时参数的设置，通过实时监测肺复张情况而滴定最恰当的PEEP。

1 间充质干细胞治疗

肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞损伤是ARDS的发病基础，在控制原发致病因素的前提下，尽早修复损伤的细胞，恢复肺泡上皮细胞-毛细血管内皮细胞的正常生理功能，是目前ARDS的治疗热点及难点。呼吸道上皮多种细胞成分，如近端气管黏膜下腺体内的导管细胞、远端气管和支气管软骨间区域内的基底细胞 (basal cell，BC)、细支气管内的Clara细胞，为具有修复再生能力的内源性干/祖细胞^[5]。发生肺损伤后肺上皮细胞自我更新速度为生理状态的10倍^[6]。除此之外，尚可利用间充质干细胞行外源性修复。间充质干细胞 (mesenchymal stem cells，MSCs) 是干细胞的一种，可从骨髓和脐带中获取、免疫原性低、具有高度自我更新能力和多向分化潜能。间充质干细胞已用于多种疾病的治疗研究，主要用于脏器损伤细胞的修复，如梗死心肌细胞、脊髓损伤^[7]。动物研究显示，间充质干细胞可以增加ARDS动物氧合指数、减少肺水含量、减轻全身和肺部炎症、改善存活率^[8-9]。一项单中心、随机对照的临床研究结果认为MSCs应用于治疗ARDS安全、有效^[10]。2014年，有研究采用气道内注射的方法，将从脐带血获取的间充质干细胞应用于1例ARDS患者，用药后该患者的精神状态、肺顺应性、氧合指数、胸部影像学均有显著改善^[7]。2015年，Wilson等^[11]完成MSCs治疗中-重度ARDS患者的Ⅰ期临床试验结果，研究者认为该试验中的9例患者均能很好耐受MSCs输注，并计划施行Ⅱ期临床试验。

现有研究认为MSCs通过以下机制^[12-13]起修复损伤肺组织结构的作用：(1) MSCs进入体内归巢于肺损伤部位后，分化为气道上皮细胞、肺泡上皮Ⅰ型细胞及Ⅱ型细胞，直接修复肺组织。Albera等^[14]通过免疫荧光标记观察到肺上皮可通过骨髓来源的干细胞得到更新。(2) MSCs产生大量细胞分子，如转化生长因子、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等，促进肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞增殖和再生、抑制肺泡上皮细胞和肺微血管内皮细胞凋亡，发挥调控肺组织的修复；(3) MSCs减少细胞外基质成分层粘连蛋白和透明质酸的分泌，可能有抗纤维化作用；(4) MSCs尚能分泌具有抗氧化作用的因子，减少氧自由基生成，减轻氧化应激损伤；(5) 分泌具有抑菌作用的可溶性因子如白介素-10(IL-10)、前列腺素E2，抑制细菌生长，降低肺组织菌负荷^[15]；(6) 通过分泌角化生长因子水平，增强肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞钠-钾-ATP酶活性，上调肺泡上皮钠通道表达，促进肺泡内液体转运。

可是，MSCs的应用仍存在顾虑，因为其高度自我更新和多向分化潜能可能使其本身有向肿瘤细胞转化、促进肿瘤细胞生长的作用。另一方面，MSCs的注射途径、用量及疗程仍需花费漫长时间及大量研究证实。注射MSCs后如何使其顺利归巢、分化亦有待研究。

2 经鼻高流量氧气湿化治疗

ARDS以急性严重低氧性呼吸衰竭为主要临床表现，常规氧疗并不能有效改善缺氧症状，因此无创正压通气成为轻中度ARDS患者首选的辅助呼吸方式。早期无创正压通气可降低ARDS患者的插管率及病死率^[16]，然而至少10%的患者存在无创通气不耐受，呼吸窘迫感加重、呼吸困难以及通气压力过高或流速过大是患者不能耐受无创通气的前三位主要原因^[17]。对于这部分患者，已不再适合常规氧疗，最终只能采取气管插管有创通气方式以达到改善氧合目的。随着器官移植的成熟开展，免疫抑制宿主增多，对存在免疫抑制的ARDS个体进行有创机械通气依然是利弊相当^[18]。对于ARDS患者，医务人员期望存在既能有效改善氧合、缓解呼吸窘迫症状，又有较高耐受性的辅助通气方式。近年来，经鼻高流量氧气湿化治疗 (HFNC) 被认为可作为ARDS的一线氧疗方式，替代无创正压通气，避免部分患者插管^[19-20]。

HFNC通过空气氧气混合器提供精确的氧体积分数 (21%~100%)、高流速氧气 (2~70 L/min) 以及31~37 ℃相对湿度100%的气体。由于它能提供持续较高的吸入气体流量，因此可以冲洗呼气末仍残留于鼻腔、口腔及咽部解剖无效腔的气体，减少生理无效腔，增加肺泡通气量。高流速的气流可在鼻咽部产生一定的呼气末正压 (PEEP)，保证呼气过程中肺泡保持开放，减少肺泡塌陷，增加呼气末的肺容积。倘若患者无张口呼吸，PEEP则可随气体流速增加而增加，可高达6~7 cmH₂O (1 cmH₂O=0.098 kPa)。此外，温化湿化的高流速气体还具有降低上呼吸道阻力及呼吸功、降低代谢消耗的作用^[21]。Mauri等^[22]的研究发现，与面罩氧疗相比，HFNC显著改善氧合、降低呼吸频率、食管压波动，呼气末容积及动态肺顺应性增加。与常用的口鼻罩无创通气不同，HFNC通过储氧式鼻塞与患者相连，因此患者脸部皮肤无受压，亦不会令患者产生幽闭恐惧症，极大提高患者舒适度及使用依从性。

Frat等^[23]在以ARDS占多数的急性呼吸衰竭患者中序贯应用HFNC及无创通气，结果显示HFNC的耐受性显著高于无创通气。2015年一项发表在新英格杂志的多中心随机对照研究结果显示，与面罩氧疗、无创机械通气相比，应用HFNC的急性低氧性呼吸衰竭患者 (氧合指数＜200 mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa) 的28 d气管插管率最低，且90 d病死率下降^[24]。我国华西医院呼吸危重学科的医疗团队于今年发表在Chest上的一篇系统回顾和Meta分析的研究^[25]结论中则指出：对于多种原因引起的急性呼吸衰竭患者，与常规氧疗相比，HFNC能降低气管插管率，能作为替代无创正压通气的可靠方式。然而，目前的研究所纳入的病例氧合指数为150~300 mmHg，尚缺乏HFNC应用于氧合指数低于150 mmHg的中-重度ARDS的研究。对于重度ARDS患者，现有指南依然推荐早期气管插管。另一方面Meta分析研究结果认为，虽然HFNC可以取代无创正压通气，但在降低病死率和缩短ICU住院时间方面并无明显优势^[25]。因此，对于ARDS患者，需要关注HFNC应用的时机、对象及观察时限。譬如，若患者呈张口呼吸，则高速气流难以产生预期的PEEP，不能达到肺复张的作用。Demoule等^[26]认为，对于氧合指数在150~300 mmHg的中度ARDS患者，如暂无明确的气管插管指征，可先试用HFNC，但1 h后需评估是否改善或具备气管插管指征，对于无改善但暂无明确气管插管指征者，可考虑改为无创通气。

3 生物电阻抗断层成像技术

肺泡水肿和肺泡萎陷导致非重力区域肺泡含气量减少、通气血流比例失调是ARDS严重低氧血症的基本发病机制。机械通气过程中应用适当的PEEP已被证实有助于复张萎陷的肺泡、维持肺泡开放，能有效改善动脉氧合。过低的PEEP不能起到良好的改善通气效果，过高的PEEP有引起肺泡过度扩张及血流动力学恶化的风险。Gattinoni等^[27]指出，肺泡可复张性高的ARDS患者可选择较高的PEEP，即PEEP的选择应考虑肺泡的可复张性。

目前临床上常采用测定跨肺压、监测氧合或死腔变化、压力-容量环、影像学作为设定PEEP值的方法^[27]。其中，肺部的CT影像学是最直接及最佳的方法。因为ARDS肺部病变的分布存在一定的重力依赖性，即下肺区和背侧肺区病变重，上肺区和前侧肺区病变轻微；从肺前部到背部可分为正常、陷闭和实变三部分，这些变化均可通过肺部CT表现出来。可是，受限于仪器本身、场地及放射等原因，床旁CT实时检查并不能在临床中实施。随着科技的发展，人们发现生物电阻抗断层成像技术 (EIT) 可应用于机械通气的床旁通气监测，实时观测在机械通气治疗中患者局部肺部通气的改善状况。

EIT基本原理是借助置于体表的激励电极向被测对象施加微小的交变电流 (或电压) 信号，在体外测量响应电信号来重建人体内部电阻抗分布或变化的图像。由于细胞种类、排列的疏密、细胞间质及细胞膜通透性的不同，不同组织、甚至同种组织的不同方向及状态所表现出的阻抗特性均不同；因此该方法可提取与人体生理、病理状态相关的组织或器官的电特性信息。该方法成像速度快，具有功能成像，且对人体无害，可重复多次测量。研究发现，EIT可用于识别PEEP对通气分布的影响，可观察到应用PEEP后未复张肺泡和过度复张肺泡的动态改变^[28]。有动物研究发现，与ARDSnet提出的PEEP设定流程比较，由EIT指导的PEEP值设置更高，肺顺应性、氧合均有更明显的改善^[29]。有临床研究将EIT与氧合指数结合，发现能有效评估ARDS肺复张的效能^[30]。然而，有关EIT应用于ARDS的大型临床研究仍较少。

ARDS居高不下的病死率敦促人们积极寻求有效的治疗方法。间充质干细胞移植以其对损伤组织的修复能力，早已应用于治疗肝衰竭等疾病，但应用在ARDS尚处于起步阶段，存在众多问题亟待发掘和解决。对于轻中度ARDS患者，早期应用舒适的、具有一定肺复张作用的HFNC，可提高患者治疗的依从性，减少呼吸做功，有望减少气管插管率及与有创机械通气的相关并发症。对于合并Ⅱ型呼吸衰竭的ARDS，可能不适合应用HFNC。对于有明确有创机械通气指征者或重度ARDS患者，仍应按指南建议立即有创机械通气。有创机械通气过程中应用EIT，不仅实现床旁呼吸功能监测，更使得滴定PEEP具有更客观的依据。但仍需大型临床研究进一步证实EIT对ARDS治疗的获益。科技日新月异，抓住科技的尾巴，使之成为有效治疗ARDS的精准医疗工具是所有医务人员的期盼及努力方向。