1 脓毒症、氧化应激及常用的氧化应激指标

脓毒症(sepsis) 是感染情况下宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍^[1]。脓毒症在临床上十分多见，高病死率^[2]和高治疗费用^[3]使脓毒症成为了危重病医学研究的焦点。据报道，2011年美国用于治疗脓毒症的费用高达200亿美元，占总临床医疗费用的5.2%^[3]。近年来，脓毒症的发病率还在逐年增长^[4]，病死率也居高不下^[5]，并且研究发现存活的脓毒症患者往往会存在长期的生理、心理和认知障碍^[6]。早期判断脓毒症患者的病情严重程度，及时有效地采取治疗措施，有利于提高患者生存率、改善预后和节约医疗资源，因此很多研究致力于寻找可以判断脓毒症患者预后的生物学指标^[7-10]。

研究表明，脓毒症患者的病情严重程度与氧化应激有关^[11-15]。然而氧化应激导致病情恶化的病理生理机制尚不明确，可能与氧化应激引起的脂质、蛋白质、DNA氧化有关，目前也没有确切的针对氧化应激的特异性治疗方案。许多指标被提议用来评估氧化应激水平，但一直面临着许多问题，比如样品制备的质量，检测方法，确定参考值等等^[12]。本文主要就最常用的氧化指标丙二醛(malondialdehyde，MDA) 和抗氧化指标超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 做一综述。

2 丙二醛和超氧化物歧化酶

脓毒症患者中，氧化磷酸化解偶联和抗氧化剂的消耗导致活性氧(reactive oxygen species，ROS) 大量堆积，ROS会攻击多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化。MDA是脂质过氧化产生的众多醛类中的一种，性质较稳定，活性醛会破坏蛋白结构和功能^[16]。血浆和细胞膜上的脂质氧化损伤会改变细胞膜通透性、损伤膜结合受体和酶类，破坏细胞膜的完整性。当细胞膜损伤时醛类会释放入血^[17]，由于MDA性质稳定，检测方便，被认为是氧化应激的间接标志物，很多临床实验判断氧化应激损伤程度都是通过检测MDA水平。

SOD为生物体内特异性清除自由基的抗氧化酶，是唯一以超氧阴离子(superoxide anion，O₂^-) 为底物的酶，它能够专一性地歧化2个O₂^-，生成过氧化氢和氧气^[18]。根据金属辅助基的不同，可以分为Cu、Zn-SOD、Mn-SOD、Fe-SOD三种类型。SOD属酸性蛋白酶，对pH值、热和蛋白酶水解等比一般酶稳定，但是其活性和催化效率与其含量和所处环境的理化因素有关。

3 MDA在脓毒症患者预后评估中的价值

Lorente等^[19]在228例脓毒症患者中用TBARS法检测血清MDA含量，评估MDA对脓毒症患者的预后预测价值，并且与临床上常用的APACHE Ⅱ评分、脓毒症相关器官功能衰竭评分(SOFA) 等比较。结果表明，在脓毒症患者中，死亡组的MDA水平、APACHEⅡ评分和SOFA评分均高于存活组。ROC曲线显示，MDA预测30天病死率的曲线下面积是0.62 (95% CI: 0.56~0.69; P=0.002)，判断点为4.11 nmol/mL时，MDA预测预后的敏感度为57%，特异度为72%。此外，Kaplan-Meier生存曲线分析发现血清MDA水平高于4.11 nmol/mL的脓毒症患者30天病死率明显高于MDA水平在4.11 nmol/mL以下的患者。因此，Lorente等认为血清MDA水平与脓毒症患者的疾病严重程度有关，MDA可以用于预测脓毒症患者的预后评估。

为了进一步确认MDA与脓毒症严重程度的关系，Lorente等^[20]分别在诊断脓毒症后第1、4、8天检测328例脓毒症患者的血清MDA含量。结果表明, 诊断脓毒症后第1、4、8天，患者的MDA水平均高于健康对照组，死亡组血清MDA水平均高于存活组。存活组第1天的血清MDA水平高于第4天和第8天，但第4天和第8天的血清MDA水平差异无统计学意义。而死亡组第1、4、8天的血清MDA水平差异无统计学意义。在控制乳酸水平、APACHE Ⅱ评分、糖尿病、血行感染和慢性肾衰等影响因素后，血清MDA水平与30 d病死率明显有关。并且血清MDA水平每上升1 nmol/mL，30 d病死率和6个月病死率就会增加5%。Kaplan-Meier生存曲线分析也再一次证实了血清MDA水平高于4.11 nmol/mL的脓毒症患者30 d病死率升高。因此，作者认为第1周血清MDA水平持续升高与脓毒症患者的严重程度和病死率有关。Mishra等^[21]对60例危重病患者的研究以及Ogilvie等^[22]对12例脓毒症休克患者的研究均发现死亡组的MDA水平明显高于存活组，得出了与Lorente等^[21]一致的结论。

4 SOD在脓毒症患者预后评估中的价值

Guerreiro等人^[23]对96例脓毒症患者进行研究，发现死亡组确诊脓毒症第1天的SOD活性明显高于存活组，并且SOD活性与APACHE Ⅱ和MODS明显相关。SOD活性的ROC曲线下面积与APACHE Ⅱ相似，在APACHE Ⅱ评分低(≤15) 的患者中，APACHE Ⅱ评分的曲线下面积高于SOD活性，当APACHE Ⅱ评分较高时(15~30，≥30)，该评分的曲线下面积均低于SOD活性。因此, 作者认为SOD活性是一个比APACHE Ⅱ评分更好的预后指标。逻辑回归发现SOD活性、APACHE Ⅱ均与预后独立相关，SOD活性(判断点5.5 U/mg) 与28 d病死率独立相关，此时SOD预测预后的敏感度和特异度均高于APACHE Ⅱ评分。

Ritter等^[24]通过盲肠结扎穿孔术建立脓毒症小鼠模型来研究线粒体氧化产物、SOD与脓毒症预后的关系，他们认为SOD是比较理想的预后指标。与假手术组相比，实验组小鼠SOD明显升高，在引起脓毒症3 h后，死亡组的SOD活性明显高于存活组。在他们的实验模型中，脓毒症发生3 h后的SOD活性在判断预后上具有100%的灵敏度和特异度，因为SOD含量超过5 U/mg的小鼠全部死亡。Warner等^[25]在32例脓毒症患者中对SOD、CAT两个预后指标进行对比，也认为SOD是较好的潜在预后指标。