脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。细胞因子的瀑布样反应，导致促炎/抗炎介质之间的失衡，是脓毒症发生发展的主要病理机制之一。脓毒症可进一步发展为严重脓毒症/脓毒性休克，甚至多器官功能衰竭，近年来，尽管临床医生尝试多种治疗手段^[1-2]，严重脓毒症病死率仍达30%~50%^[3]。

高容量血液滤过(High volume hemofiltration, HVHF)，也称高通量血液滤过，或称强化肾脏替代治疗，是在“常规”容量血液滤过基础上，衍生出一种新的血液净化疗法^[4]。HVHF具有清除炎症介质，维持促炎/抗炎介质间平衡、重建免疫稳态、改善氧合、血流动力学及器官功能状态、稳定内环境和降低病死率等作用，已广泛应用于脓毒症及多器官衰竭患者的救治^[5]。同时，HVHF治疗中亦存在诸多问题^[6]。本文对HVHF在脓毒症患者的临床应用及进展做一综述。

1 HVHF概况

1977年，Kramer等^[7]首先将血液滤过应用于临床。1992年，Grootendorst等^[8]提出HVHF概念。2000年，Ronco等^[9]首次描述HVHF可降低危重症患者病死率。

HVHF在持续静-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration, CVVH) 的基础上发展起来。CVVH置换剂量达25~30 mL/(kg·h) 时，可清除中、小分子物质，稳定内环境，该剂量称为标准(常规) 剂量或肾脏替代剂量，适用于急、慢性肾功能衰竭的治疗。对于危重病患者，尤其是脓毒症，如要降低病死率，需提高置换剂量^[9]。此为HVHF的理论基础。然而，置换剂量达到多少可视为HVHF，国际上尚无统一的标准^[5]。近期学者就HVHF的标准达成共识(Pardubice共识)：即CVVH时置换剂量达50~70 mL/(kg·h)；或首先以100~120 mL/(kg·h) 的置换剂量进行CVVH 4~8 h，然后改为肾脏替代剂量^[10]。

HVHF明显增加了治疗成本和护士医护人员的工作量。近年来，出现了脉冲式(间歇式) 高容量血液滤过(pulse high volume hemofiltration, PHVHF) 的概念：即每日首先以较大的置换剂量[通常超过85 mL/(kg·h)]进行CVVH，然后改为较小的替代剂量[如35 mL/(kg·h)]继续治疗。PHVHF与HVHF相比，在保留HVHF治疗益处的同时，降低治疗成本及医护人员工作量，在临床上更具有可行性^[11-12]。

2 HVHF治疗脓毒症的优势 2.1 清除炎症介质

炎症细胞因子是引起失控性炎症反应和组织损害的关键介质^[13]。HVHF治疗脓毒症最主要的病理生理机制，可能是非特异的清除血液中炎症细胞因子，缓解患者急性状态，为临床有效治疗创造条件及赢得时间^[14-15]。

但是，有学者对脓毒症患者进行HVHF治疗后发现，患者血流动力学及存活率明显改善，而血中细胞因子水平并没有明显降低，提示有其他治疗机制^[16]。Li等^[17]发现，HVHF组心输出量、每搏输出量及平均动脉压明显改善，两组间血中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 水平差异无统计学意义，但HVHF组心肌细胞内TNF-α明显下降。推测血流动力学的改善，可能是HVHF降低了心肌细胞内，而非血中的TNF-α水平所致。Honoré等^[10]Di Carlo JV等^[18]提出“介质传递假说”，即HVHF时输入大量(48~72 L/d) 置换液，显著增加淋巴回流(正常状态20~80倍)，提高组织间质和血液介质/细胞因子交换，改善淋巴细胞功能，间接清除血中炎症介质。

血液灌流(hemoperfusion, HP) 通过活性炭或树脂，吸附血液中大分子及蛋白结合率高的炎症介质，其安全性和有效性得到验证，已应用于急、危重病患者的治疗^[19-21]。HP序贯HVHF治疗脓毒症，能更有效清除细胞因子，改善患者临床症状^[22]。Liu等^[23]将患者随机分为两组，治疗组采取HP 2h+ HVHF 10 h[置换剂量40~65 mL/(kg·h)]，对照组采取HVHF 12 h[(置换剂量与对照组相同)]，连续治疗3 d。结果发现治疗组患者第5天时血TNF-α、白细胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β) 和IL-6等水平均低于对照组。

2.2 改善血流动力学及氧合

HVHF不仅清除炎症介质，尚能清除心肌抑制因子，改善血流动力学状态^[24-25]。Grootendorst等^[8]发现，HVHF (6 L/h) 可提高右室射血分数、心输出量及平均动脉压。Boussekey等^[26]指出，相对于35 mL/(kg·h) 的置换剂量，65 mL/(kg·h) 组患者在维持平均动脉压＞65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa) 的情况下，明显减少使用血管收缩药物。有学者提出，HVHF明显降低肺毛细血管通透性，减少血管外肺水，改善脓毒症患者肺功能，提高氧合指数^[27]。

然而，也有学者认为HVHF未有效改善脓毒症患者的血流动力学状态，甚至在治疗早期，降低心输出量，增加全身血管阻力^{[14, 22, 28]}。

2.3 改善预后

多数学者认为，HVHF可改善脓毒症患者预后^{[16, 27, 29]}。遗憾的是，Joannes-Boyau等^[22]学者在欧洲3个国家18个ICU，进行了迄今为止规模最大的多中心、随机对照的IVOIRE研究后指出，与35 mL/(kg·h) 相比，70 mL/(kg·h) 的置换剂量在降低患者28 d病死率、改善血流动力学及器官功能和减少住院时间等指标上并无优势。此与Clark等^[30]及Zhang等^[31]研究结果相似。

究其原因，首先，脓毒症是以炎症介质的大量生成为基本特征，使用传统滤器的HVHF不能有效、持续地清除炎症介质^[32]；其次，及时和足量的抗菌素是治疗脓毒症的关键，HVHF清除了大量的抗菌素，使其不能达到有效的血药浓度，导致治疗失败和增加不良预后的风险^[22]；再者，HVHF时清除多种微量元素，致电解质紊乱，营养物质丢失，抵消了其正性治疗作用^[33]。

3 HVHF治疗脓毒症存在的问题 3.1 HVHF的剂量选择

置换剂量超过35 mL/(kg·h)，可被认为HVHF。早期试验表明，置换剂量越高，血流动力学改善程度越高^[34]。提示以35 mL/(kg·h) 作为截点，似乎太低，临床上一般需达到50~70 mL/(kg·h)；如进行PHVHF，可选择100~120 mL/(kg·h)^[10]。但是，无限制的增加置换剂量，非但不能改善患者预后^{[31, 35]}，反而增加护士工作量和患者经济负担^[36]。

3.2 HVHF治疗时机及滤器选择

关于何时对脓毒症患者进行HVHF治疗，目前尚无统一的标准^[37]。Vidal等^[34]对心外科术后伴有急性肾衰竭及心源性休克的患者研究后发现，与死亡组相比，术后实施HVHF越早[(16±15) h vs. (34±27) h]，术后72 h内实施HVHF越长[(58±13) h vs. (34±18) h]，患者存活率越高。Honore等^[29]认为，脓毒症患者开始HVHF治疗时间越早，存活率越高。提示应尽早开始HVHF治疗。

滤器是决定HVHF治疗效果的重要因素之一。某些特殊材质的滤[(如聚丙烯腈(polyacrylonitrile) 和聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate) 膜]能更有效清除炎症介质，改善血流动力学状态，降低病死率^[38-39]。相对于高通量(high-flux, HF，滤器孔径＜0.01 μm)，高截留分子量(high-molecular-weight cutoff, HCO，滤器孔径＜0.02 μm) 的滤器，似乎更有效清除细胞因子^[5]。Haase等^[40]对脓毒症患者治疗后发现，与HF组相比，HCO组患者IL-6、IL-8和IL-10的水平出现具有统计学意义的下降。Naka等^[41]认为，HCO能高效清除晚期炎症介质-高迁移率蛋白-1。

吸附是HVHF清除炎症介质的重要机制之一，理论上滤器具饱和吸附的时限。超出此时限，滤器吸附能力明显降低。HVHF有效治疗的时间，多在开始6 h以内^[26]。IVOIRE研究出现阴性结果，可能与较低的滤器更换频率(48 h) 有关^[22]。至于HVHF更换滤器的最佳间隔，尚无此方面的研究。

3.3 HVHF时的用药

抗生素在治疗脓毒症中发挥重要作用。HVHF对不同抗生素清除差异很大：如显著清除美罗培南和万古霉素，明显影响其血药浓度；部分清除莫西沙星，但不影响其有效的治疗浓度^[42-44]。如抗生素不能达到有效血药浓度或维持有效时间，非但不能产生预期的效果，反而易诱导产生耐药菌株。抗菌素的调整包括给药剂量及频率的调整。

临床医生须了解HVHF时各种药物的药代动力学和药效学变化。必要时监测血药浓度甚至组织浓度，并据此调整用药剂量，实现个体化治疗^[45]。

3.4 HVHF的并发症

低磷血症是HVHF较常见并发症。与25 mL/(kg·h) 置换剂量相比，HVHF[40 mL/(kg·h)]更容易发生低磷血(54% vs. 65%)^[35]。其他的并发症包括心律失常、低钾血症、低体温、急性血栓性卒中、心肌梗死、大手术后出血、直肠出血、失衡综合征及脑水肿等^{[4, 22, 35]}。

4 展望

HVHF治疗脓毒症的机制尚未阐明，尚无足够证据支持HVHF能显著改善脓毒症患者预后。事实上，HVHF治疗脓毒症的研究，多来自于单中心、回顾性或小样本的动物实验或临床观察，不具备较强说服力。期待多中心、前瞻性及大样本临床研究^[46]。PHVHF在保留HVHF治疗益处的同时，降低治疗成本及医护人员工作量，可能是以后研究的方向^{[11, 12, 16]}。