卒中相关性肺炎(stroke associated pneumonia, SAP) 是指原无肺部感染的卒中患者羅患感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质) 炎症，为卒中发生后的7 d内所并发的下呼吸道感染，是卒中后急性期首要的死亡原因^[1-3]。国外报道卒中后肺炎的发病率为2.4%~47%^{[1, 4]}，国内报道发病率5.6%~53.6% ^[5]。患者一旦发生SAP，卒中后期的治疗将有可能延长，住院时间及住院费用将可能增加，严重者甚至威胁生命^[6]。早期诊断和及时治疗SAP将会明显提高患者的预后及生活质量。近年来，有研究报道可溶性清道夫受体分化抗原163(soluble cluster differentiation 163，sCD163) 在全身炎症反应时升高，被认为可能是非常有前景的炎症指标之一^[7-9]。因此，本研究分析血清sCD163能否有效诊断SAP以及诊断效能是否优于传统炎症指标(白细胞，C反应蛋白和降钙素原等)。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究在一家三级甲等中医医院进行，并通过医院伦理委员会审批(批号：20140301-001)。研究实施前所有患者或患者家属均获得充分告知，并签署知情同意书。

研究对象：2014年2月至2015年1月入住医院重症监护病房(ICU) 和急诊重症监护病房(EICU) 的所有疑诊SAP的患者。纳入标准：(1) 头颅CT或磁共振证实新发脑卒中患者；(2) 临床症状疑似SAP的患者。排除标准：(1) 在入院时脑死亡或心脏停搏；(2) 患者在24h内死亡；(3) 在入院时气管分泌物较多、痰涂片染色或培养呈阳性或X线胸片已确诊肺炎；(4) 存在肺外器官或组织感染的患者；(5) 不同意参加本次研究的患者。

SAP的诊断参照中华医学会2010年《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》诊断标准^[3]：卒中发生后胸部影像学检测发现新发或进展性肺部浸润性病变，和(或) 痰培养菌落技术≥10⁶ cfu/mL，同时合并2个以上临床感染症状：(1) 发热≥38℃；(2) 新出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，伴或不伴胸痛；(3) 肺实变体征，和(或) 湿口罗音；(4) 外周白细胞≥10×10⁹ L^-1或≤4×10⁹ L^-1，伴或不伴核左移，同时排除某些与肺炎临床表现相近的疾病，如肺结核，肺部肿瘤，非感染性间质性疾病等。由固定的两位ICU高年资医师根据以上标准每日判断患者是否为SAP。

临床疑似SAP患者的确定方法：新发的发热、咳嗽、咳痰和(或) 伴随胸闷气促的脑卒中患者^{[1, 6]}。非SAP患者主要为卒中患者合并上呼吸道感染及支气管炎，症状体征及检查达不到SAP诊断标准的患者。

轻症SAP与重症SAP的分组：依据临床肺部感染严重指数(pneumonia severity index，PSI) 进行评估分组：轻症SAP组(PSI评分Ⅰ~Ⅲ级)，重症SAP组(PSI评分Ⅳ~Ⅴ级)^[8]。

1.2 研究方法

为前瞻性诊断性研究。所有临床信息的收集均来自于医院电子住院信息系统。数据收集前制定纸质版病例信息收集报表，经过培训后由一位研究生专门收集。收集的临床信息包括性别、年龄、既往有无卒中病史、本次脑卒中类型、疑诊当天的美国卫生院卒中研究量表评分(National Institutes of Health Stroke Scale score，NIHSS)、格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)、急性生理与慢性健康评分(APACHE Ⅱ)、临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score, CPIS)、PSI评分、体温、X线胸片结果、氧合指数(PaO₂/FiO₂)、痰培养结果、疑诊7 d内炎症指标水平(白细胞，C-反应蛋白，降钙素原，sCD163)、ICU住院时间、总住院时间和28 d存活情况。CPIS是根据体温(12 h平均值)、白细胞计数、分泌物(24 h气道分泌物性状及量)、氧合指数(PaO₂/FiO₂)、X线胸片结果进行评分。

标本血sCD163的测定。抽取研究对象的静脉全血5 mL，置于含促凝剂和凝胶的生化管中，室温静置2 h后以3 000 r/min离心15 min，取上层血清转移至1.5 mL无菌离心管中并作好标记，置于-80 ℃冰箱中保存。检测sCD163的试剂盒为荷兰IQ公司的原装进口试剂盒(Macro 163TM soluble ELISA assay，IQP，Groningen，荷兰)，通过酶联免疫吸附试验方法检测血清sCD163的浓度，本试剂盒的检测范围是0.006~31.7 mg/L。本次研究所需试剂盒由北京美莱博医学科技有限公司代购。整个实验操作过程由本院检验科一名副主任技师完成。

1.3 统计学方法

计量资料进行正态性检验，正态分布者以均数±标准差(x±s) 表示，非正态分布者以中位数和四分位数(IQR) 表示；计数资料以比或率表示。两组正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料比较采用Mann-Whitney U检验；率的比较采用χ²检验。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线) 法计算各炎症指标和评分系统对SAP诊断的效能。所有的统计学处理和作图均采用SPSS 19.0软件(SPSS Inc., Chicago, IL)，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 研究对象一般资料

研究周期内共有78例患者纳入，年龄为32~96岁，(71±14) 岁。其中男性54例，女性24例。患者发生临床疑诊SAP的时间通常在卒中发生后的4(2~6) d。最终有44例患者诊断为SAP，34例患者卒中后一周时间内未发生肺炎(非SAP)。SAP组患者与非SAP组患者比较，疑诊第1天CPIS评分和NIHSS评分较高，血sCD163和CRP值也相对较高(均P < 0.05)，其余两组患者基本信息差异无统计学意义。其中，两组患者患者白细胞均升高，但差异也无统计学意义。非SAP患者白细胞升高的原因主要为病原菌导致患者出现上呼吸道感染及支气管炎所致。SAP组患者28 d病死率较高，(P < 0.05)，见表 1。

2.2 重症SAP与轻症SAP患者基本信息

44例SAP患者中，有28例重症SAP患者，16例轻症SAP患者。重症SAP患者与轻症SAP患者相比，第1天血sCD163值、CPIS评分和NIHSS评分较高(均P < 0.05)。其余两组基本信息差异无统计学意义(P>0.05)。此外，重症SAP患者较轻症SAP患者28 d病死率高(P < 0.05)，见表 2。

2.3 血sCD163对SAP诊断的ROC曲线分析

通过ROC曲线分析，疑诊第1天血sCD163值诊断SAP的曲线下面积(AUC) 最大，为0.814，灵敏度和特异度分别为79.55%和85.29%，诊断的临界点为0.545 mg/L。其次为血CRP，AUC为0.674，灵敏度和特异度分别为59.09%和76.47%，临界点为77.72 mg/L。第1天血PCT和血WBC值对诊断SAP无明显价值，P>0.05。AUC面积两两比较，sCD163与PCT/WBC曲线下面积差异具有统计学意义，均P < 0.01，其余两两比较差异无统计学意义，P>0.05。见表 3，4和图 1。

2.4 血sCD163对重症和轻症SAP的诊断

通过ROC曲线分析，第1天血sCD163水平、血CRP水平和CPIS评分能够鉴别重症与轻症SAP患者，灵敏度和特异度分别为：53.57%和100%、67.86%和68.75%、57.14%和93.75%，临界点分别为2.41 mg/L，64.1 mg/L和4.5分。第1天血WBC、PCT值和APACHE Ⅱ评分不能够预测重症与轻症SAP患者，AUC面积两两比较，sCD163与PCT/WBC/ APACHE Ⅱ曲线下面积差异具有统计学意义，均P < 0.05，CPIS评分与PCT/WBC/ APACHE Ⅱ曲线下面积差异具有统计学意义，均P < 0.05，其余两两比较差异无统计学意义，P>0.05。具体指标见表 5，6和图 2。

3 讨论

本研究显示，第1天血清sCD163比WBC、CRP和PCT对SAP的诊断效能更好，并且能够较好的评估SAP患者的严重程度。总体来说，sCD163在SAP患者的诊断及评估上具有较好的临床价值。

白细胞分化抗原163(CD163) 属于清道夫受体半胱氨酸富集结构域(scavenger receptor cysteine-rich, SRCR) 家族，是一种仅表达于单核细胞和巨噬细胞的跨膜糖蛋白^[11]。CD163存在两种形式，一种以膜形式(membranous CD163, mCD163) 存在于单核细胞和巨噬细胞表面。另一种以可溶性形式(soluble CD163, sCD163) 存在于血浆及组织液中。当存在炎症刺激时，活化的Toll样受体或炎症因子激活金属蛋白酶，CD163在金属蛋白酶/肿瘤坏死因子α转换酶等的影响下发生磷酸化，进而从单核巨噬细胞膜表面脱落形成sCD163^[10]。

本研究发现，第1天血sCD163值(临界点为0.545 mg/L) 能够较好的诊断SAP，而且灵敏度和特异度均明显高于其他炎症指标。这也为临床诊断SAP提供了一个更加可靠的工具。国内外有一定研究报道^[11-13]，sCD163对于各种感染性疾病不仅具有诊断价值，且具有较高的预后评估价值。sCD163在细菌感染患者体内显著升高，可作为诊断细菌感染的生物标志物，但其对于区分革兰阴性菌感染和革兰阳性菌感染无明显意义。Gaini等^[14]入选了110例重症细菌感染患者和健康人，分别检测血中sCD163、PCT、IL-6、CRP、白细胞(WBC)、中性粒细胞、脂多糖结合蛋白的指标发现，细菌感染组中7种标志物水平明显高于健康对照组(P < 0.05)。本研究发现血WBC和CRP在诊断SAP患者中价值相对较弱，也与当前的指南意见相符，认为白细胞计数或CRP在辨别SAP的诊断价值中证据不足^[2]。但是需要指出，单一的生物化学标记物不应该单独应用并指导临床，未来临床上可以联合血sCD163值和其他炎症指标以及其他相关评分系统来制定一套综合的生物评分，能够更好的早期诊断和预后评估。

本研究还发现第1天血sCD163值与SAP患者的严重程度密切相关，并且sCD163较WBC等炎症指标以及CPIS等评分效果相对更好。Ingels等^[15]报道，危重患者入院时sCD163浓度与入院后发生多脏器功能衰竭概率及病死率密切相关。Feng等^[16]也研究发现，sCD163诊断脓毒症及评估脓毒症严重程度的价值要远高于PCT和CRP。因此，早期检测血sCD163对后续病情的判断及治疗方案可能有一定的提示作用。

本研究也证实其他炎症指标在SAP诊断评估上也存在一定的价值^[17-19]。CRP是目前研究比较广泛的急性时相反应蛋白，其在炎症早期数小时内就会升高，48 h即可达到高峰。但应激以及其他状况下CRP也会升高。以往研究显示，CRP在脓毒症诊断中有敏感度高、特异度低的特点。本研究通过绘制ROC曲线，结果显示，CRP曲线下面积为0.674，低于sCD163(曲线下面积为0.814)，表明CRP对SAP可以早期诊断，但效能较sCD163弱。当前，PCT作为一个新的临床指标，已经逐渐被人们所接受，它已被广泛用于细菌感染性疾病的早期诊断和危重患者的感染监测。本研究显示，PCT用于诊断SAP的ROC曲线下面积为0.557，效能不及CRP和sCD163。可能的原因是其他因素会影响两组间PCT的水平，这还需要进一步的研究证实。

本次研究血清sCD163的检测比较方便，全部由检验科完成，与其他炎症指标相比，时效性也较好。作为感染的生物标记物，其标本收集方法创伤小、操作简便。用ELISA方法检测血清sCD163可以在基层医院就地检测，但目前快速检测还受试剂盒的成本限制，无法推广，因此需要床旁快速检测技术的进步。

本研究存在一些不足之处：第一，本研究在一家医院进行，患者的基本情况与其他医院的患者可能不全相同，研究结果的外推难免受到一定的限制。第二，本次研究的样本量偏少，可能存在一定的抽样误差造成偏倚。第三，本研究的研究对象排除了卒中合并其他部位感染的患者，因而研究结果可能不能够完全适用于所有卒中患者。第四，卒中相关性肺炎的诊断虽然尚无公认简单易行的金标准，但是，本研究有两位固定的高年资医师参照目前国内外专家共识共同判断，因而诊断的可靠性可以认为较高的。