2017, Vol. 26
脓毒症是重症医学科最常见的疾病，临床上大约一半的脓毒症患者发展成严重脓毒症或感染性休克[1]，有1/4严重脓毒症患者死于住院期间，感染性休克病死率更是接近50%[2]，严重脓毒症和感染性休克已经成为威胁生命的重要疾患。
感染性休克的本质是组织细胞缺氧，主要原因有两点：一是组织供氧不足，二是线粒体功能降低导致的组织氧利用障碍[3]。对于后者，目前尚无针对细胞及分子水平的有效干预措施；改善组织氧供不足的主要方法是提高氧输送(DO2)，DO2为心输出量(CO)和动脉血氧含量(CaO2)的乘积。CaO2取决于血红蛋白浓度和动脉血氧饱和度(SaO2)，可以通过维持适当的血红蛋白浓度及提高动脉血氧分压来完成。CO则取决于心脏功能、前负荷及适当的静脉回流，心脏功能主要取决于机体自身心脏条件。前负荷是感染性休克患者观察治疗的重点，且与心脏功能互相影响，在既定的心脏功能条件下如何找到最佳容量负荷是感染性休克液体复苏的重点；静脉回心流量更与机体容量密切相关。此外，液体复苏的时机、复苏液体的种类、理化特性及复苏终点的判断也会对机体预后产生重要影响。本文就感染性休克的液体复苏进展做一综述。
1 感染性休克与液体相关的病理生理“有效循环血量”是指单位时间内在心血管系统中循环的血量，感染性休克的核心病理生理机制就是有效循环血量不足。
机体在遭受各种炎性因子刺激下发生强烈的全身性炎症反应，如果无法及时阻断病情进展，大量释放的炎性细胞因子作用于内皮细胞引起血管扩张，导致相对性血容量不足[4]；同时炎性因子直接或间接损害血管内皮细胞，引起血管通透性明显增加，大量液体渗透到血管外，致有效循环容量明显减少。休克早期组织灌注不足尚不明显，此时如能及时予以扩容、抗感染等治疗，可阻断病情发展；否则有效循环容量将进一步减少，氧输送持续降低无法满足机体代谢需要，组织器官缺氧加重，严重者造成患者死亡。
从病理生理学方面说，感染性休克虽有毛细血管通透性增加导致的血管内液体外渗，但根本原因依然是血管麻痹导致的血流分布异常。机体的正常循环取决于正常的血管张力、心脏泵血功能及静脉回流。动脉张力降低的直接后果是血压下降；感染性休克早期就可能出现心肌受损，左心室射血分数下降，但由于心室容积增大及外周血管阻力下降，心输出量可能正常或增高[5]；正常的静脉回流是维持CO的基本前提，早在1957年Guyton等[6]第一次描述了静脉回流曲线，提出静脉回流量=(体循环平均充盈压-右房压)/静脉阻力。体循环平均充盈压是静脉回流的主要决定因素[7]，其产生的基础是张力容量，张力容量特指产生正的跨壁压的容量，充盈血管床并不产生血管壁张力的容量被称为非张力容量[8]。感染性休克时静脉扩张，张力容量转化非张力容量，由于人体静脉系统容纳总血量的大约70%，且顺应性为动脉的30倍[9]，因此静脉系统具有强大的血容量储备作用，静脉扩张致大量血液滞留在无张力的血管腔室内，体循环平均充盈压降低，驱动血液回流的动力下降，静脉回流减少致CO降低。因此，脓毒症最初并不完全是一个机体容量绝对不足状态[10]，而是血管内有效循环血量减少。感染性休克临床表现主要为血管麻痹扩张伴随不同程度的低血压[11]，但与低血容量休克有所不同，感染性休克时即使给予足量的液体复苏可能仍然无法纠正持续的低血压状态和组织低灌注[12]。
2 感染性休克液体复苏的目的意义有效循环容量不足引起的组织灌注不良是感染性休克最突出的病理生理改变，因此，液体复苏是感染性休克首要的治疗措施[13]。液体复苏的主要目的是增加有效循环血容量，进而增加静脉回流，提高CO，改善组织灌注[14-15]。
动物实验证实了液体复苏可通过改善毛细血管功能提高组织灌注。Villela等[16]通过静脉注射大肠杆菌脂多糖诱导叙利亚金色仓鼠脓毒症模型，3 h后观察液体复苏组和无复苏组仓鼠的小血管变化及存活时间，发现复苏组动物功能性毛细血管密度明显增加(19% vs.1%，P<0.05) ，同时小动脉平均内径明显增宽(100% vs. 50%)，动物存活时间也明显延长(5.5 d vs.2 d，P<0.05) ，从组织学水平观察证实了脓毒症早期液体复苏的效果。
Rivers等[17]对263例患者进行了一项前瞻性随机对照研究，130例接受早期目标指导治疗(early goal-directed therapy，EGDT)，即6 h内液体复苏达到一定目标，133例接受常规治疗，研究发现EGDT组28 d病死率较对照组显著降低(33.3% vs. 49.2%，P=0.01) ，从临床上证明了感染性休克患者6 h内目标性液体复苏的重要性，并从此奠定了感染性休克治疗的基础，此后严重脓毒症及感染性休克的病死率开始逐年下降[18]。
但最近也出现对EGDT方案的质疑，2014年的ProCESS[19]和ARISE[20]分别在美国及澳洲进行了多中心大样本随机对照研究，发现“常规治疗组”与EGDT组60 d住院病死率(21% vs. 18.9%)与90 d病死率(18.6% vs. 18.8%)差异无统计学意义，从而有人对EGDT方案的有效性提出质疑。但也有学者认为，ProCESS和ARISE的“常规治疗组”早期液体复苏至少达到了20 mL/kg，这两项研究与EGDT的治疗理念并不矛盾，液体复苏策略也是积极的[21]。
3 感染性休克液体复苏的时机合适的液体复苏时机对感染性休克患者的预后非常重要。感染性休克不同时期的病理生理特征不同，液体的管理策略也不同。感染性休克强调早期及时有效液体复苏，后期则采用限制性液体复苏策略。
早期充分液体复苏可抑制炎症反应，及时恢复氧输送，逆转组织缺氧并最大限度地减少低氧引起的细胞及线粒体功能障碍[22]；及时补液可减少机体对血管活性药物的依赖，使机体紊乱的循环功能恢复稳定状态，降低病死率[23]。虽然自2001年以来不断有学者对EGDT提出质疑，但目前的研究结果均支持感染性休克患者早期液体复苏才能降低病死率。
国内学者曾做过一项感染性休克液体治疗预后影响因素的Meta分析，纳入文献11篇，研究对象2 066例患者，试验组按完成最佳血流动力学复苏终点为目标，对照组予以常规治疗；合并结果显示，试验组病死率明显低于常规治疗组(39.38% vs. 49.95%，P=0.002) 。亚组分析显示：6~24 h内完成目标性液体治疗的患者的病死率(OR=0.53，95%CI：0.42~0.66，P<0.01) 和MODS发生率(OR=0.61，95%CI：0.43~0.85，P=0.004) 较对照组显著降低[24]。因此，感染性休克诊断一经确立，最高优先级的处理是建立血管通路并开始液体复苏，液体复苏一旦延迟将加剧组织低灌注，导致MODS[25]。
Ospina-Tascón等[26]通过旁流暗场成像技术观察了液体复苏对严重脓毒症及感染性休克患者微循环血流的影响，发现在休克早期液体冲击治疗能提升充盈小血管的百分比，并增加功能性毛细血管密度，降低血流的不均一性，晚期治疗则无此效果。微循环的基础容量状态与扩容反应密切相关，类似于宏观血流动力学中的液体反应性[27]。
尽管感染性休克患者早期需要大量的液体复苏，但持续的液体复苏反而增加病死率[28-29]。脓毒症后期液体治疗对组织灌注的影响有限，且机体一直处于毛细血管扩张和渗漏状态，持续补液很易引起组织器官水肿，研究发现感染性休克第1周内至少2 d液体负平衡可明显改善预后[30]。脓毒症后期限制性液体管理策略可降低患者的病死率[31]，这如同休克早期需及时液体复苏一样重要。
4 复苏液体种类的选择复苏液体包括晶体液和胶体液。常用晶体液有生理盐水、平衡盐溶液等；胶体液有白蛋白、血浆、明胶类、羟乙基淀粉类和右旋糖苷等。晶体液可自由进出血管，但易引起组织水肿；胶体液保留在血管内时间较长，容量储备效果好，但不良反应大。感染性休克究竟采用哪种液体复苏几十年来一直争议不断[32]。
4.1 晶体液复苏评价生理盐水是临床上最常用的晶体液，但其氯浓度为生理浓度的1.5倍，输注过多会降低碳酸氢盐的浓度，引起高氯性酸中毒[33]，因此更适用于碱中毒患者的液体复苏。平衡盐溶液一般指具有与细胞外液成分类似的晶体溶液。Shaw等[34]分析了开腹部手术患者应用平衡盐溶液与生理盐水的结果，发现生理盐水组患者的病死率明显升高(5.6% vs. 2.9%，P<0.01) ，且术后感染、需透析的AKI、输血、电解质紊乱及酸中毒的发病率均显著高于平衡盐组；另一项研究也证实高氯盐溶液较限氯液体易引起AKI[35]。但用生理盐水复苏对感染性休克预后的影响目前尚无定论。鉴于生理盐水的“非生理性离子”配比，平衡盐溶液可能更适合休克的初始复苏，但须注意大量输注平衡盐溶液可出现高乳酸血症、代谢性碱中毒、低渗及醋酸溶液引起的心脏毒性[32]。
4.2 胶体液复苏评价羟乙基淀粉(HES)是来源于小麦淀粉水解的产物。最近几项研究和Meta分析证实在感染性休克液体复苏中HES与晶体液比较增加了患者出血、急性肾衰及肾脏替代治疗的风险[36-39]。其中一项研究纳入7 000例ICU患者，对比生理盐水与6%HES(130/0.4) 的效果，发现两组90 d病死率差异无统计学意义(17.0% vs.18.0%，P=0.26) ，但HES组需肾脏替代治疗的患者明显多于生理盐水组(7.0% vs. 5.8%，P=0.04) ，HES比生理盐水有更多的不良反应(5.3% vs. 2.8%,P<0.01) [37]。另一项6S研究显示，使用6%HES(130/0.4) 较林格液90 d病死率明显升高(51% vs.43%，P=0.03) ，肾脏替代治疗率也明显增加(22% vs.16%，P=0.04) [38]。基于以上几项大型多中心研究结果，HES的安全性越来越受到质疑。2012年SSC严重脓毒症和感染性休克指南[18]更是明确不推荐羟乙基淀粉用于严重脓毒症和感染性休克液体复苏(1B)。明胶是牛胶原经琥珀化而成的分散型胶体溶液。有关明胶研究的文献相对较少。一项对比晶胶体扩容的研究共纳入6 478例心肺转流术后患者，发现明胶组的肾脏替代治疗风险也明显高于晶体组[40]。低分子右旋糖苷现已很少用于扩容治疗，不良反应仍主要是肾功能损害和过敏反应。
白蛋白是自人体血浆中提取的天然胶体。早在1998年发表的一篇荟萃分析[41]显示重症患者使用白蛋白死亡风险增加6%；但2001年另一篇荟萃分析认为白蛋白并不增加病死率[42]；直到2004年的一项大型研究发表，该研究共纳入6 997例患者，对比重症患者使用4%白蛋白和生理盐水的结果，发现两组患者28 d病死率、ICU住院时间、肾脏替代治疗时间、机械通气时间均差异无统计学意义[43]，白蛋白的安全性得到肯定。2012年SCC指南[18]推荐当需要大量晶体液复苏时，可使用白蛋白(等级2C)。最近的一篇Meta分析也支持脓毒症患者应用白蛋白是安全的，但并不能降低病死率[44]。
4.3 如何选择复苏液体究竟选用哪种液体复苏更有利于改善严重脓毒症患者的预后呢？目前没有一种液体被认为是最理想的[32]。在感染性休克初期复苏液体容量的重要性远大于复苏液的性质。就目前已有的证据，晶体液可能更适用于液体复苏，但大量输注引起的代谢紊乱及组织水肿同样不容小觑。
5 感染性休克液体复苏终点的判断感染性休克液体复苏终点的准确判断并不容易。理论上液体复苏的终点应该是此时患者从液体复苏中获益最大，继续补液患者不但不再获益，反而可能有害。脓毒症患者液体复苏的目的就是通过改善血流动力学使患者的氧供需达到平衡状态[45]。因此，要将组织灌注指标与血流动力学参数结合起来判断液体复苏的终点。
5.1 组织灌注指标指导液体复苏目前临床上尚无直接准确评价组织灌注的方法。间接反应组织灌注的指标很多，临床上研究和应用最多的是混合静脉血氧饱和度(SvO2)和血乳酸浓度。
SvO2可反映全身氧供需平衡状态，其正常参考值是0.70~0.75[46]。在感染性休克早期SvO2就可出现降低，而此时血压、心率、尿量和CVP等可能仍处于正常范围，因此可预测休克早期全身组织灌注情况。感染性休克患者复苏后SvO2仍小于70%则病死率明显增加，复苏后SvO2>70%可认为氧供需达到平衡状态，可作为液体复苏终点[17]。
SvO2的检测需要置入肺动脉漂浮导管，临床应用不便。中心静脉血氧饱和度(ScvO2)可自中心静脉导管取血测定。研究显示ScvO2与SvO2有很好的相关性[47-48]，是评估液体复苏较好的指标，同时也为指南所推荐[18]。ScvO2的数值与动脉氧饱和度、CO、氧消耗、血红蛋白水平及动静脉分流有关[49]。指南推荐感染性休克最初6 h复苏应达到ScvO2≥70%。ScvO2低于70%被认为是组织氧供不足的标志，是感染性休克早期治疗的依据[17]，复苏前后ScvO2均低于70%的患者28 d病死率明显增加[50]。但ScvO2＞70%并不一定就组织灌注良好，Textoris等[51]回顾性分析了入住ICU 72 h内的感染性休克患者的ScvO2，发现ScvO2过高的患者病死率反而增加(85% vs.79%，P=0.009) ，作者考虑与组织氧摄取能力下降及微血管动静脉分流有关。因此，单独应用ScvO2评估感染性休克患者液体复苏的效果仍有一定的局限性。
组织缺氧是血乳酸升高的重要原因，血乳酸浓度升高可作为组织灌注不良的早期敏感指标[52]。感染性休克患者血乳酸浓度升高很常见，并与病情严重程度及病死率密切相关[53]。研究发现随着脓毒症患者病情加重，乳酸浓度呈阶梯式升高，死亡组患者入院时血乳酸浓度明显高于存活组，血乳酸浓度可较好地预测脓毒症患者的预后[54]。Jansen等[55]设计一项多中心随机对照研究，发现在校正可能的危险因素后，以血乳酸水平为指导进行治疗，患者的病死率明显降低，且可更早脱机和出院。
与静态血乳酸浓度比较，动态监测乳酸水平的变化更能实时反应疾病的转归。Arnold等[56]研究发现早期乳酸清除率(LCR)＜10%是严重脓毒症患者住院死亡的独立危险因素。对于严重脓毒症及感染性休克患者，早期动态监测血乳酸浓度变化并计算LCR可实时评估液体复苏的效果[57]。但需注意乳酸清除易受肝脏功能的影响，一些药物如扑热息痛、阿司匹林等也会影响乳酸监测的结果[58]。
ScvO2和乳酸都可用于评估感染性休克液体复苏，但每一项指标单独使用都有其局限性，两者联合应用于指导感染性休克的早期液体复苏更加准确可靠[57-59]。
5.2 血流动力学参数指导液体复苏组织灌注指标受影响因素较多，且组织灌注改善与复苏容量并无时间上的瞬时对等关系，单从组织灌注指标也无法判断机体的容量状态及液体的承载贮备能力，因此，评估液体复苏的终点尚需血流动力学方面的指标做参考。
血流动力学指导液体复苏首要是判断容量反应性。容量反应性判断是基于Frank-Starling定律。目前临床上常用评估容量反应性的指标及方法有静态前负荷指标、心肺相互作用动态前负荷指标及广义动态指标与方法。静态指标包括压力参数与容积参数，受影响因素较多，准确性差，如CVP预测容量反应性远不如动态前负荷指标准确[60]，液体复苏过程中动态观测CVP更有意义[61]。
心肺相互作用动态前负荷指标主要包括动脉收缩压变异度(SPV)、每搏量变异度(SVV)、脉压变异度(PPV)等。一项纳入40例机械通气脓毒症相关的急性循环衰竭患者的研究，采用PPV与SPV进行容量反应性评估，发现PPV较基线值变化13%以上可作为评估容量反应性的指标，其敏感度94%，特异度96%，PPV在预测容量反应性上优于SPV[62]。不少研究发现以SVV≥10%也是判断补液有无反应性的良好指标[63-64]，但PPV和SVV在预测容量反应性优劣尚有争议[65-66]。心肺相互作用动态前负荷指标的缺陷是只适用于控制性机械通气且无心律失常的患者。
广义动态指标包括容量负荷试验、被动抬腿试验(PLR)、呼气末阻断法等。前者临床上常用，主要是观察补液后CO的变化来评估机体容量状态；PLR通过抬高下肢快速增加回心血量约150~300 mL，类似容量负荷试验，优点是简单、可重复操作，不额外增加容量，可用于自主呼吸患者预测容量反应性[67]，但在下肢外伤、血栓及腹高压患者[68]，PLR无法精确预测容量反应性。
5.3 综合评估液体复苏的终点目前还没有任何一个指标或参数能说明感染性休克患者需多少液体复苏最合适。
组织灌注指标只能提示休克患者全身组织氧利用情况，不能说明患者此时是否需要液体复苏及补多少液体最合适，因为即使液体复苏已足够，线粒体功能障碍一样可引起组织氧利用障碍；血流动力学参数能告诉我们机体的液体承载贮备，即容量反应性，但同样不能告诉我们此时患者是否需要补液，因为无论动态或静态的宏观血流动力学参数看起来多么正常，都无法保证患者此时组织灌注是正常的[4]。如果患者无组织灌注不良，即使血流动力学参数显示“不正常”或容量反应性很好可能也不需要液体复苏；休克患者容量反应性阴性未必就不需要补液，此时有可能需要的是改善心功能后再补液治疗。因此，无论是单纯的组织灌注指标还是血流动力学参数用来评估液体复苏均有其局限性，正如感染性休克指南[18]所建议的，应将二者结合起来指导液体复苏。
6 结语感染性休克早期是有效容量循环不足引起的组织灌注不良。液体复苏的关键在于早期，临床医师如能在隐匿性休克阶段就及时发现并迅速给予充分液体复苏，就能最大限度地减少组织缺血缺氧的时间，第一时间保护脏器功能，改善患者的预后。复苏液体首选晶体液，大量输注晶体液复苏的患者可适当补充白蛋白。何时终止液体复苏需将组织灌注指标与血流动力学参数结合起来判断，液体复苏后二者均恢复正常可停止补液；如液体复苏后组织灌注指标未恢复正常，而患者容量反应性为阴性，此时宜停止补液，改用其他方法如改善心肌收缩力、输注红细胞等方法继续治疗。
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