2016, Vol. 25
脓毒血症是严重的全身炎症感染反应，根据其病情危重程度可分为脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克[1]，易造成多器官功能障碍且病死率较高[2]。Linder等[3]研究表明，严重脓毒血症及脓毒性休克患者28 d病死率为39%，10年病死率为67%，且呈上升趋势。脓毒血症相关心功能障碍时造成脓毒症患者死亡的主要原因之一[4]。国内外关于脓毒血症造成的心肌损害的诊断标准主要依靠心脏超声和心肌标志物、血流动力学监测评估心功能，通常发现较晚。脓毒症造成的心肌损害诊断标准不一，BNP、 cTn-T、CK、CK-MB等心肌标记物来提示心肌损害程度[5-8]。H-FABP是否可作为心肌标记物且能独立预测脓毒症的预后，提高救治率。本文就H-FABP在脓毒症患者临床预后的预测价值做一研究，现报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料入选2014年10月至2015年10月就诊于新疆医科大学第一附属医院急诊科脓毒症患者81例，因符合排除标准24例，失访7例，最终纳入50例。根据2012年欧洲脓毒血症指南分为脓毒症组(14例)、严重脓毒症组(16例)、脓毒性休克组(20例)。根据患者是否存活分为存活组22例，死亡组28例。完善患者年龄、性别、民族、APACHE Ⅱ、心电图、意识状态、是否给予强心药物、是否使用机械通气等基线资料，于6 h内完善BNP、CK、CK-MB、cTn-I等检测及心脏B超检查，随访28 d病死率。
此研究已通过新疆医科大学第一附属医院伦理委员会审查，伦理审批号:20151023-07。
1.2 纳入标准及排除标准纳入标准：严格根据2012年欧洲脓毒血症指南分为脓毒症组、严重脓毒症组、脓毒性休克组[1]。
排除标准：(1) 本人或家属不愿参加此实验者；(2)年龄＜18岁或年龄＞80岁；(3)既往有左心室功能减退、扩张性心肌病、急性冠状动脉综合征、急性或慢性心脏瓣膜病变、急性或慢性肾功能不全、除颤、直流电复律、胸外伤、胸外按压、胸廓切开术、心肌损害，心源性休克、出血性休克、急性或慢性心力衰竭、肌肉损伤的患者。
1.3 实验方法记录患者年龄、性别、民族、APACHE Ⅱ评分等基线资料。血样的采集、分析于6 h内抽取患者肘静脉血，用离心机以4 500 r/min离心3 min，后将血清及血细胞分离，运用瑞莱生物工程(深圳)有限公司提供的 ReLIA 多功能免疫检测仪器进行H-FABP检测，H-FABP线性范围：2~26 ng/mL；正常参考值：0~10 ng/mL。新疆医科大学第一附属医院检验中心BeckmanCoulterDC- 800 全自动生化检测仪对心肌标志物进行检测。采用化学荧光法测定血浆BNP水平(德国西门子SIEMENS ADVIA Centaur CP全自动化学发光免疫分析仪)完善患者BNP、CK、CK-MB、cTn-T。
1.4 质量控制纳入患者均由两位以上副主任医师判断评估决定是否纳入，同时根据纳入及排除标准归入相应分组。为避免试验误差，控制心肌脂肪酸结合蛋白准确性，每个血清标本测量两次取平均数。cTn-T、CK、CK-MB、BNP等相关指标均在我院实验室进行检测。
1.5 统计学方法采用SPSS21.0统计学软件进行分析。计量资料用均数±标准差(x±s)，两组间比较采用成组t检验；计数资料采用χ2检验；非正态分布资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用Wilcoxon秩合检验；患者28 d死亡相关因素使用受试者工作曲线ROC和区域曲线下面积，用H-FABP、BNP指标对生存状况的评价。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料对比两组患者基线资料比较见表 1。
| 指标 | 存活组(n=22) | 死亡组(n=28) | χ2或t | P值 |
| 性别(例) | 2.226 | 0.214 | ||
| 男 | 22 | 13 | ||
| 女 | 6 | 9 | ||
| 民族(例) | 3.303 | 0.347 | ||
| 汉族 | 25 | 16 | ||
| 维吾尔族 | 2 | 2 | ||
| 哈萨克族 | 1 | 3 | ||
| 回族 | 0 | 1 | ||
| 入院心电图是否有异常(例) | 0.064 | 1.000 | ||
| 是 | 2 | 2 | ||
| 否 | 22 | 26 | ||
| 入院6 h内是否使用呼吸机(例) | 15.909 | ＜0.01 | ||
| 是 | 4 | 21 | ||
| 否 | 18 | 7 | ||
| 入院6 h内是否使用血管活性药物(例) | 8.566 | 0.005 | ||
| 是 | 5 | 16 | ||
| 否 | 17 | 12 | ||
| 入院后发生意识改变(例) | 8.566 | 0.005 | ||
| 是 | 5 | 16 | ||
| 否 | 17 | 10 | ||
| 年龄(岁) | 47.32±22.35 | 61.96±17.89 | 2.575 | 0.016 |
| APACHEⅡ | 15.32±6.18 | 26.00±8.06 | 5.137 | ＜0.01 |
| 白细胞(109/L) | 15.17±8.14 | 18.58±7.70 | 1.510 | 0.138 |
| 胆红素(μmol/L) | 25.71±22.53 | 33.03±39.44 | 0.777 | 0.441 |
| 体温(℃) | 38.44±1.09 | 38.78±1.16 | 1.063 | 0.293 |
| 心率(次/min) | 118.32±18.35 | 124.86±17.84 | 1.271 | 0.210 |
| 呼吸频率(次/min) | 25.32±4.97 | 30.79±8.90 | 2.749 | 0.009 |
| 血钾(mmol/L) | 3.87±0.76 | 3.88±1.07 | 0.019 | 0.985 |
| 血钠(mmo/L) | 131.86±5.05 | 139.51±9.16 | 3.755 | 0.001 |
| 左室末射血分数(%) | 62.14±5.10 | 61.82±7.21 | -0.173 | 0.863 |
脓毒血症组、严重脓毒血症组、脓毒性休克三组的28 d病死率为7.1%、71.4%、80%,进行χ2检验，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表 2。
| 指标 | 脓毒 血症 (n=16) | 严重脓毒 血症 (n=14) | 脓毒性 休克 (n=20) | χ2 | P值 |
| 死亡 | |||||
| 人数(例) | 2 | 10 | 16 | ||
| 占本组比例(%) | 12.5 | 71.4 | 80.0 | ||
| 占死亡比例(%) | 7.1 | 35.7 | 57.1 | ||
| 存活 | 18.315 | 0.000105 | |||
| 人数(例) | 14 | 4 | 4 | ||
| 占本组比例(%) | 87.5 | 28.6 | 20.0 | ||
| 占存活比例(%) | 63.6 | 18.2 | 18.2 |
针对脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患者进行比较，从表 2可见H-FABP在脓毒症组为5.76(3.13,14.75)ng/mL，严重脓毒症组为29.68(8.39,73.35)ng/mL，脓毒性休克组为61.69(22.42,120.00)ng/mL，对三组之间H-FABP进行统计学比较，三组间的差异具有统计学意义(P=0.003)。
2.4 存活组与死亡组H-FABP、BNP、cTn-T、CK、CK-MB的比较比较存活组与死亡组之间H-FABP、BNP、cTn-T、CK、CK-MB等相关指标(表 3)，发现H-FABP差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明死亡组H-FABP明显高于生存组;cTn-I、CK、CKMB、BNP组差异无统计学意义(P＞0.05)。
| 指标 | 生存组 (n=22) | 死亡组 (n=28) | F值 | P |
| H-FABP (ng/mL) | 8.95 (3.64,33.07) | 59.37 (11.13,112.92) | 3.476 | 0.039 |
| BNP (pg/mL) | 576.95 (117.25,1 964.75) | 1743.00 (517.97,8 734.50) | 2.791 | 0.072 |
| cTn-T (ng/mL) | 0.014 5 (0.005 7,0.118 2) | 0.084 (0.029 8,0.376) | 0.635 | 0.534 |
| CK (U/L) | 123.69 (38.28,324.62) | 752.33 (90.79,2 366.28) | 1.184 | 0.315 |
| CK-MB (U/L) | 10.86 (6.07,30.33) | 32.28 (13.63,79.72) | 0.349 | 0.269 |
对于脓毒症患者生存率的预测价值，从表ROC曲线可见，H-FABP(AUC=0.748,P=0.003,95%CI:0.605~0.890),BNP:(AUC=0.714,P=0.010,95%CI:0.573~0.856)，可见H-FABP的预测价值高于BNP，差异具有统计学意义(P=0.003)，其次BNP的预测价值较高，故临床可联合H-FABP与BNP来预测28 d病死率。当H-FABP为9.902 ng/mL为临界值时，敏感度为82.1%，特异度为63.6%，特异性及敏感性较高。
3 讨论脓毒血症是一个全身炎症反应疾病，脓毒症的发病率及病死率较高，脓毒血症造成的心肌损害是造成死亡的主要原因之一，故敏感性高、特异性高的心肌标记物对早期提示心肌损害，尽早给予治疗避免心脏功能进一步恶化，挽救生命起到了重要的意义。
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| 图 1 H-FABP、BNP的ROC曲线 Figure 1 The ROC of H-FABP and BNP |
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本研究结果提示死亡组年龄高于存活组(P＜0.05)，与Jo等[9]报道相符,考虑年龄越大， 机体的防御功能相对较差,而脓毒症易造成多器官功能衰竭[10]；其次死亡组的APACHE Ⅱ评分高于存活组(P＜0.01)，APACHE Ⅱ评分在一定程度上可反映疾病危重程度[11-14]，对于脓毒症患者而言，评分越高死亡风险越高，可指导临床医师进行预后评估。结果显示死亡组呼吸频率明显高于存活组(P＜0.01)，提示呼吸频率可作为脓毒症预后判断的重要评估指标，与刘晓伟[15]研究相符。结果显示患者血钠值死亡组高于存活组(P＜0.01)，尚处于正常范围，是否是引起脓毒症患者死亡原因尚需进一步证实。在民族、性别、心率、体温之间差异无统计学意义，暂不提示脓毒血症病死率在民族之间的差异，与Nasir等[16]的研究表明在脓毒症患者中男性的病死率达70%且高于女性不符。
死亡组在入院6 h内使用呼吸机、给予强心药物、同时伴有意识改变居多(P＜0.01)。从病情上看，病情越重，累积呼吸功能可能性越大，早期使用呼吸机是治疗的重要手段，需维持呼吸，往往早期出现呼吸衰竭者预后较差；在6 h内给予血管活性药物存活组和死亡组差异有统计学意义(P＜0.01)，主要针对患者出现心率增快、血压下降、循环障碍，早期给予药物维持血压及心率，死亡组使用血管活性药物例数较多，可能因为死亡组病情较重，较多需要血管活性药物的支持，预后较差；早期即出现意识改变，病死率高于未出现意识改变患者。
严重脓毒症组与脓毒性休克组病死率相近，分别为71.4%和80%，明显高于脓毒症组。提示随着病情程度越重，28 d病死率增高，差异具有统计学意义(P＜0.01)，表明病情越危重，病死率越高，早期识别脓毒症并给予早期干预治疗是提高脓毒症患者的救治率关键。
脓毒血症造成心肌损害的机制目前尚未明确，与许多因素有关，H-FABP最初主要运用于冠心病和急性心肌梗死等，近几年H-FABP也运用于脓毒症造成的心肌损害的判断[17-18]。当脓毒症导致心肌细胞受损时，H-FABP就会快速地从心肌层释放进入循环系统，可以在血清中监测到H-FABP[17]。H-FABP在三组之间的比较差异具有统计学意义，严重脓毒症组和脓毒性休克组明显高于脓毒血症组，故可见随着患者病情的危重程度，患者H-FABP的值也随之上升，在一定程度上可提示H-FABP越高，病情越重。
死亡组和存活组心肌标记物进行对比可见CK、CK-MB、cTnT差异无统计学意义，BNP和H-FABP在两组差异有统计学意义(P＜0.01)。cTnT、CK、CK-MB为心肌损害标记物，在一定程度上可反映脓毒血症造成的心肌损害，对于脓毒血症预后评估及病情判断价值不大。BNP具有统计学意义(P＜0.05)，故可认为死亡组BNP值高于生存组，在一定程度上可提示病情危重程度，与Papanikolaou等[19]的研究相符。H-FABP在死亡组明显高于存活组，标准差过大考虑为样本数较少引起随着H-FABP的增高，病情危险程度越高，死亡风险越高，与Chen等[20]的研究相符。
本研究应用受试者工作特征曲线评价标记物对生存状况的预测价值，从ROC曲线可见，H-FABP的预测价值高于BNP，差异具有统计学意义(P=0.03)；其次为BNP，与Zhang等 [21]的结果相符。李振华等[22]的研究表明BNP可作为脓毒症心肌损害患者的预后预测指标。
Jo等[9]的研究表明，H-FABP可单独作为脓毒症患者生存情况的预测价值，其预测价值低于APACHE Ⅱ评分，Chen等[20]的研究表明H-FABP联合APACHE Ⅱ评分的预测价值高于H-FABP。本研究表明，H-FABP的预测价值高于BNP。
本研究的局限性：目前为小样本单中心研究，下一步可进一步扩大样本量。试图探讨脓毒血症发病率在不同民族之间有无差异，脓毒症病死率有无差异，不同民族之间造成的心肌损害有无差异，进一步指导临床，同时为脓毒血症在不同民族之间的差异提供一定的研究资料。
综上所述，H-FABP在脓毒症患者中具有一定的预测价值，可预测病情的危重程度，同时可预测28 d病死率，且优于BNP，在一定程度上指导临床医师早期发现，早期诊断，早期治疗，提高危重患者的救治率和生存率。
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