急性有机磷中毒是目前临床常见的急诊重症之一，其发病迅速，可以快速地导致心、脑、肺等组织的衰竭^[1-2]。中间综合征(intermediate syndrome，IMS)是由急性有机磷中毒引起的呼吸麻痹类型，严重时使患者死于呼吸功能衰竭。目前，IMS的发病机制尚不完全明确，但有研究表明，AchE的抑制，心肌电生理的改变，肌细胞损伤以及氧化应激反应是导致IMS发生的重要原因^[3]。近年来的统计结果显示，IMS在中重度急性有机磷中毒患者中的发生率约为20%~65.55%^[4-6]。本研究通过对选取的2011年3月至2015年1月来临沂市沂水中心医院救治的96例急性有机磷中毒合并IMS患者进行回顾分析，探究了影响急性有机磷中毒合并IMS预后的相关因素，为急性有机磷中毒合并IMS的临床急诊和预后评估提供合理的临床依据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2011年3月至2015年1月入临沂市沂水中心医院治疗的无其他疾病的急性有机磷中毒合并IMS患者96例。IMS的诊断标准为^[7]：(1)急性有机磷中毒患者经阿托品化治疗后,急性胆碱能危象(acute cholinergic crisis，ACC)消失,神志清醒；(2)患者在中毒后1~7d内出现发绀进行性加重,心率加快,逐渐出现意识障碍,呼吸衰竭的临床表现；(3)继续使用抗胆碱能药物,症状无缓解。根据患者的生存状况分为生存组59例，其中男性28例，女性31例，年龄(38.23±2.23)岁，死亡组37例，其中男性17例，女性20例，年龄(35.93±3.37)岁。生存组和死亡组的年龄性别以及各种有机磷农药摄入量差异无统计学意义(P＞0.05)。所有患者均为口服有机磷农药,其中乐果25例，氧化乐果22例，敌敌畏17例，甲拌磷20例，甲基对硫磷7例，复合有机磷制剂5例。患者的一般资料见表 1。

1.2 治疗方法

所有患者均进行彻底的洗胃,导泻,早期足量、反复予阿托品静脉点滴,直至出现阿托品化，后给予胆碱复能剂氯磷定，药物剂量以及给药时间间隔可以根据患者的病情酌情改变，同时注意纠正水、电解质紊乱。所有IMS患者均进行气管切开或气管插管的机械通气处理，进行机械通气、血气监测、防治感染、补液、对症治疗。机械通气分别采用控制通气模式或辅助通气模式，参数依据血氧饱和浓度等指标进行调节。当患者开始出现自主呼吸后改变呼吸机模式(由同步间歇指令通气模式逐渐向单用压力支持通气模式进行过渡)，直至患者完全恢复自主呼吸时撤离呼吸机。96例IMS患者中63例入住急诊监护病房(EICU),33例由于经济的原因入住普通病房，77例进行血液灌流治疗,19例由于多方面原因如生命体征不稳定等未行血液灌流治疗。

1.3 临床观察项目和指标

有机磷中毒种类、心率、年龄、入住ICU的情况、APACHEⅡ评分，机械通气方式、血液灌流情况、药物摄入到就医洗胃时间、从药物摄入到发生IMS时间等一般临床观测项目以及到医院就诊时血液白细胞计数(WBC)、血清AchE、CK、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)及血气分析等血液检测指标。

1.4 统计学方法

定量数据用均数±标准差(x±s)表示，组间定量数据的比较采用成组t检验,双变量定量数据的相关性分析采用Pearson积矩相关系数；计数资料比较采用χ²检验，以P＜0.0为差异具有统计学意义，全部数据应用SPSS19.0软件进行统计分析。

2 结果 2.1 急症措施对IMS患者预后的对比分析

结果表明，救治环境在两组IMS患者间不存在显著性差异，而存活组器官切开，血液灌流的比率显著高于死亡组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表 2。

2.2 两组IMS患者相关临床资料的对比分析

统计学分析结果表明，两组患者APACHEⅡ评分，开始洗胃的时间，血清CK，LDH以及HCO₃^-的浓度差异有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05)，生存组的APACHEⅡ评分较死亡组明显偏低，开始洗胃的时间较死亡组明显短，血清CK,LDH的水平较死亡组显著偏低，见表 3。

2.3 多因素logistic回归分析以及相关性分析

对上述与IMS患者的预后有影响的相关因素进一步进行logistic回归分析，结果表明，APACHEⅡ评分，血清CK水平和血清LDH水平与IMS患者的存活率均负相关，开始洗胃的时间与IMS患者的存活率呈正相关(表 4)，同时对APACHEⅡ评分和血清CK以及血清LDH水平进行相关性分析，结果表明APACHEⅡ评分和血清CK水平及血清LDH水平均呈正相关(r=0.715,r=0.654)，具有统计学差异(P＜0.05)，且APACHEⅡ评分和血清CK水平的相关性更加明显，见图 1、2。

3 讨论

全球每年有约26万死于有机磷农药中毒，其绝大部分为自杀性有机磷农药中毒，并且呈现出发展中国家有机磷农药中毒病死率远高于发达国家的趋势，如欧洲的病死率仅为4%，而太平洋西北部的病死率高达50%^[8]。有机磷进入人体后主要通过抑制AchE的活性而导致乙酰胆碱的过度积累，从而影响外周神经系统和中枢神经系统中神经突触的毒蕈碱样受体和烟碱样受体持续兴奋，使得机体的一系列器官，组织的功能严重受损^[9]。IMS是指介于早期急性胆碱能危象和随后发生的迟发性、多发性周围神经病变之间的肌无力，呼吸衰竭类型，最早由Senanayake等^[10]提出。IMS的发病机制到目前为止尚不完全明确。有研究认为，IMS的发生与乙酰胆碱酯酶的持续抑制有关^[11]，但是大量临床样本显示未发生IMS的重度有机磷中毒患者体内的AchE也被持续抑制^[5]，因此AchE活性的持续抑制并非是促发IMS的根本原因。目前也有一些临床病例和动物实验^[12]表明，IMS的发生与肌肉纤维的坏死引发的肌肉病变存在着一定的关系，肌肉病变和IMS的发生均是源于Ach的过度积累所致，因此推测肌肉病变可能是诱发IMS的原因，但是这一观点还有待于进一步的证明。现已有研究表明有机磷中毒合并IMS的影响因素非常复杂^[13]，本研究结果初步表明，机械通气、尽早洗胃、血液灌流等对提高急性有机磷合并IMS的生存率具有重要意义。Chien等^[14]对大量临床样本进行回顾性队列分析表明机械通气为影响急性有机磷中毒死亡的重要因素(HR=3.85,95% CI：2.73~ 5.42)，王芳等^[15]的研究表明尽可能早地彻底洗胃能显著提高急性重度有机磷中毒患者的生存率；同时Bo^[16]的研究表明血液灌流对提高急性有机磷中毒的生存率以及降低患者IMS的发生率也具有重要意义，并表明反复多次的血液灌流可以使患者的预后更加良好。但是当患者的生命体征不稳定时，应延迟血液灌流，以免对患者造成更大的伤害。此外本研究结果还显示，救治环境可以在一定程度上提高有机磷中毒患者的生存率，但是差异无统计学意义，这一点邓颖等^[13]的研究结果一致，因此笔者认为对于没有进入重症监护病房的患者，可以对其保持相对封闭、隔离的救治环境，从而改善患者的预后。

急性有机磷中毒所致肌损伤会使得血清中肌损伤相关酶的水平发生改变，有研究报道，肌损伤的程度决定着后来IMS 的发生及其严重性，在发生IMS 的患者中，血清内肌损伤相关酶如CK，CK同工酶，LDH，LDH5等的浓度远远高于未发生IMS者^[17]。Bhattacharyya等^[18]研究表明血清CK水平与急性有机磷中毒的程度具有较强的相关性(r=0.874)，患者血清CK的水平可以作为判断急性有机磷中毒程度的重要指标，对急性有机磷中毒的预后评估具有重要的意义。此外，Kumar等^[19]的研究也表明，在中毒后48 h，急性有机磷中毒合并IMS患者的CK水平与非IMS患者差异有统计学意义(P=0.0001)，因此认为有机磷中毒后血清CK的水平可以作为时候发生IMS的一个预测指标,这也暗示了血清CK水平与急性有机磷中毒合并IMS患者的预后具有一定的关系。本研究结果显示CK和LDH在IMS患者生存组和死亡组中差异有统计学意义(P＜0.01)，尤其CK的水平对IMS患者预后具有更重要的影响，死亡组CK表达水平较生存而言显著偏高。同时，研究还发现，两组患者HCO₃^-的浓度也存在一定的差异，生存组血清HCO₃^-的浓度要稍偏高，这可能与机体的自我保护机制有关。APACHEⅡ评分是一种评估危重患者病情严重程度及预测预后的最广泛、最具权威的评价系统，早前的研究^[20]结果显示APACHEⅡ评分与急性有机磷中毒患者的不良预后呈正相关(r=0.347)，Wu等^[21]对比了APACHEⅡ评分，血浆C反应蛋白(CRP)以及和肽素对急性有机磷中毒的诊断价值，发现APACHEⅡ评分具有更好的特异度和灵敏度(≥90%)。本研究发现，CK的表达水平和APACHEⅡ评分具有较为明显的正相关趋势(r=0.751)，即APACHEⅡ评分越低，CK的水平越低，患者的预后更加良好。

综上所述，本研究通过探究急性有机磷中毒合并IMS的预后相关因素，发现机械通气方式，开始洗胃的时间，血液灌流以及血清CK,LDH的水平对患者的预后有重要的影响，并且发现APACHEⅡ评分和CK水平两个指标与机磷中毒合并IMS患者的预后具有重要的关系，且两者呈较为明显的正相关(r=0.751)。但是本研究也存在着样本量小，样本来源不广泛等局限性，因此对多地区大样本进行系统性研究有助于对该研究的进一步补充，为IMS患者的临床救治和预后评估提供有价值的参考。